CN114344255A - 一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法。本申请提供的制备方法包括以下步骤：称取注射用水，冷却至30℃以下，抽真空充氮气，向注射用水中加入盐酸乌拉地尔、潜溶剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌溶解过程中，保证第一混合溶液的温度低于30℃；向第一混合溶液中加入低于30℃的注射用水定容，搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中，保证第二混合溶液的温度低于30℃；将第二混合溶液经滤芯过滤，得到滤液；将滤液充氮、灌封，之后灭菌、冷却，灯检、检漏，即得盐酸乌拉地尔注射液。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸乌拉地尔注射液的主要成分为乌拉地尔，化学名称为6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}氨基-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，用于治疗高血压危象(如血压急聚升高)、重度和极重度高血压，以及难治性高血压；控制围手术期高血压。在制备盐酸乌拉地尔注射液的过程中，pH条件和温度均会影响产品质量，进而影响产品的药效，且温度产生的影响较大。因此，提供一种制备方法以获得性能稳定、杂质含量少的盐酸乌拉地尔注射液十分重要。
发明内容
本申请实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，本申请制得的盐酸乌拉地尔注射液性能稳定，杂质含量少。本申请中杂质1和杂质2为盐酸乌拉地尔的降解杂质，其中杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪。
第一方面，本申请提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤S101，称取注射用水，冷却至30℃以下，抽真空充氮气，向注射用水中加入盐酸乌拉地尔、潜溶剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌溶解过程中，保证第一混合溶液的温度低于30℃；
步骤S102，向第一混合溶液中加入低于30℃的注射用水定容，搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中，保证第二混合溶液的温度低于30℃；
步骤S103，将第二混合溶液经滤芯过滤，得到滤液；
步骤S104，将滤液充氮、灌封，之后灭菌、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
一些实施例中，潜溶剂为乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种。优选的，潜溶剂的质量浓度为0％～10％，潜溶剂为1,2-丙二醇。
一些实施例中，缓冲剂为磷酸二氢钾/氯化钾/氯化钠的混合物、磷酸氢二钠/氯化钾/氯化钠的混合物、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物中的一种或几种的组合。优选的，缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物。
一些实施例中，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物中，磷酸氢二钠用量为0.01mg/ml-1.5mg/ml，磷酸二氢钠用量为0.01mg/ml-5mg/ml。
一些实施例中，步骤S103中，将第二混合溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液。
一些实施例中，步骤S103中，过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa。
一些实施例中，步骤S104中，灭菌的条件为121℃高压蒸汽灭菌8min～15min。
一些实施例中，盐酸乌拉地尔注射液中，盐酸乌拉地尔的浓度为0.5mg/mL～5.5mg/mL。
一些实施例中，盐酸乌拉地尔注射液的pH值为5.9～6.5。
第二方面，本申请还提供了一种利用上述制备方法制得的盐酸乌拉地尔注射液。
本申请提供的技术方案带来的有益效果包括：
1、本申请提供的方法在配液过程中，通过将注射用水降至30℃以下，并控制制备过程的温度，从而使控制灭菌前药液的有关物质水平维持在较低的水平，使产品耐受终端灭菌条件，提升无菌保障水平；
2、本申请提供的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法在配液过程中，通过对配料系统进行抽真空充氮气，在灌装过程中对药液充入氮气等处理，可有效减少杂质的产生；
3、本申请的盐酸乌拉地尔注射液含有磷酸盐缓冲体系作为缓冲剂，该缓冲体系可有效保持产品的pH值范围为5.9-6.5之间，制备过程中不需要反复调节pH，避免了调节过程中主药析出影响含量的问题，能够有效保证产品质量的稳定性；相比其他的缓冲体系，例如枸橼酸和枸橼酸钠缓冲体系，酒石酸和酒石酸钠缓冲体系，磷酸盐缓冲体系在维持药液的pH值稳定性方面更优，更有利于药液的质量，包括对有关物质、pH值、渗透压等质量指标。
4、现有技术通过加入活性炭来控制盐酸乌拉地尔注射液的细菌内毒素水平，本申请的盐酸乌拉地尔注射液不需要加入活性炭即可达到相同的技术效果，避免了由于过滤不完全导致活性炭对产品的污染。
5、本申请提供的盐酸乌拉地尔注射液使用的灭菌工艺为121℃×8min-15min，可更有效的保障产品的无菌水平。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请实施例提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，本申请制得的盐酸乌拉地尔注射液性能稳定，杂质含量少。
图1是本申请实施例提供的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法的流程示意图，参考图1，本申请提供的制备方法包括以下步骤：
步骤S101，称取注射用水，抽真空充氮气并将注射用水冷却至30℃以下，向注射用水中加入盐酸乌拉地尔、潜溶剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌溶解过程中，配液过程中在夹套中通入冷却水保证第一混合溶液的温度低于30℃；潜溶剂为乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种；缓冲剂为磷酸二氢钾/氯化钾/氯化钠的混合物、磷酸氢二钠/氯化钾/氯化钠的混合物、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物中的一种或几种的组合；
步骤S102，向第一混合溶液中加入低于30℃的注射用水定容，搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中，配液过程中在夹套中通入冷却水保证第二混合溶液的温度低于30℃；
步骤S103，将第二混合溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；通过控制过滤时的流速和压力，能够维持过滤时药液的温度低于30℃，避免药液在过滤过程中，由于过滤时的压力过高、流速过快导致药液剧烈通过滤芯而使药液升温；
步骤S104，将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌8min～15min、冷却，灯检、检漏，即得到pH值为5.9～6.5的盐酸乌拉地尔注射液。
本申请实施例制得的盐酸乌拉地尔注射液中，盐酸乌拉地尔的浓度为0.5mg/mL～5.5mg/mL，缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物时，磷酸氢二钠用量为0.01mg/ml-1.5mg/ml，磷酸二氢钠用量为0.01mg/ml-5mg/ml，潜溶剂的质量浓度为0％～10％。
下面结合实施例对本申请提供的盐酸乌拉地尔注射液及其制备方法进行详细说明。
实施例1：
本申请实施例1提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例2：
本申请实施例2提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于30℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g 1,2-丙二醇、0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为低于30℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例3：
本申请实施例3提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于20℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于20℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入200g 1,2-丙二醇、0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于20℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度低于20℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于20℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
将实施例1-实施例3制得的盐酸乌拉地尔注射液分别置于40℃和光照条件下进行药液性能考察，30天后取样检测，其中光照条件的照度为4500lx±500lx，光源总照度为1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m2，结果如表1所示。
表1：不同1,2-丙二醇用量及配液温度考察结果
表1中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪。
对比在影响因素考察条件下有关物质含量变化情况。当1,2-丙二醇用量大于10％，为20％时，相比实施例1，有关物质含量增长明显，不符合产品质量要求。当1，2-丙二醇用量分别为0％和10％时，有关物质含量无明显差异，增长趋势一致，且在产品质量要求控制范围内。说明在1，2-丙二醇用量小于10％时，样品有关物质变化较小，能很好的保证产品质量要求。
实施例4：
本申请实施例4提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于30℃；
(2)、向注射用水中加入50g甘油，搅拌至完全溶解，得到甘油溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(3)、向甘油溶液中依次加入5.47g盐酸乌拉地尔、0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度低于30℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例5：
本申请实施例5提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于25℃；
(2)、向注射用水中加入100g聚乙二醇，搅拌至完全溶解，得到聚乙二醇溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于25℃；
(3)、向聚乙二醇溶液中依次加入1.8g磷酸二氢钠、0.28g磷酸氢二钠、5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于25℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为低于25℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于25℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
对实施例4-实施例5制得的盐酸乌拉地尔注射液进行性能检测，结果见表2。
表2：实施例4-5制得的盐酸乌拉地尔注射液的性能检测结果
表2中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，结合表1中实施例2的性能检测结果与表2可以看出，利用本申请的制备方法获得的盐酸乌拉地尔注射液性能稳定，不受投料顺序的影响。
实施例6：
本申请实施例6提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，并将注射用水冷却至50℃±5℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为50℃±5℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g 1,2-丙二醇、0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为50℃±5℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为50℃±5℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为50℃±5℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例7
本申请实施例7提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气并将注射用水冷却至70℃±5℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度70℃±5℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g 1,2-丙二醇、0.28g磷酸氢二钠、1.8g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为70℃±5℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为70℃±5℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为70℃±5℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
表3：不同配液温度考察
表3中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，对比实施例2、实施例6和实施例7发现使用大于30℃的配液温度在灭菌前有关物质无明显差异，但灭菌后杂质存在明显差异。其中实施例6对比实施例2灭菌后杂质1大0.07％，杂质2大0.27％，总杂大0.50％。实施例7对比实施例2灭菌后杂质1大0.18％，杂质2大0.45％，总杂大0.77％，说明在配液时控制温度在30℃以下可以有效降低灭菌后杂质的增长幅度。
实施例8：缓冲剂对pH值的影响
样品1的制备：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g乙醇，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到样品1。
样品2的制备：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g1,2-丙二醇，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到样品2。
样品3的制备：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g1,2-丙二醇、枸橼酸0.3g和枸橼酸钠2.8g，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到样品3。
样品4的制备：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g1,2-丙二醇、枸橼酸0.3g和磷酸氢二钠0.8g，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到样品4。
样品5的制备：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于10℃；
(2)、向注射用水中加入5.47g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100g1,2-丙二醇、磷酸二氢钠1.8g和磷酸氢二钠0.34g，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为10℃以下的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于10℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到样品5。
分别对不使用缓冲剂和使用不同的缓冲剂进行考察，分别测定第一混合溶液一和第二混合溶液的pH值，样品1和样品2的pH值均为酸性，样品3和样品4的pH值波动较大，不能快速平衡，且超出pH值5.9～6.5范围，均需要使用pH调节剂对药液另外进行pH调节，样品5的pH值为6.1，较稳定，无需另外进行调节，说明使用磷酸盐缓冲对进行pH调节在整个制备过程中，能够使pH值处于平稳状态，从而使药物溶液在整个配置过程中的稳定性较好。
实施例9：
本申请实施例9提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于30℃；
(2)、向注射用水中加入处方量盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为低于30℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入处方量的1,2-丙二醇、称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为低于30℃的注射用水定容至1000mL,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液样品6-样品9。
上述制备过程中，盐酸乌拉地尔注射液产品的处方见表4。
表4：盐酸乌拉地尔注射液产品的处方
对样品6-样品9进行检测，具体检测结果见表5。
表5：实施例9制得的盐酸乌拉地尔注射液的性能检测结果
表5中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，从表5可以看出，本申请的制备方法通过加入缓冲剂磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，样品6、样品7、样品8使用的磷酸氢二钠范围为0.01mg/ml-1.5mg/ml，磷酸二氢钠范围为0.01mg/ml-5mg/ml时可保证产品的pH范围为5.9-6.5，制备过程不需要额外加入pH调节剂对样品进行调节，产品性状、pH、有关物质符合规定，仅渗透压存在微小差异；样品9的磷酸氢二钠使用量为1.6mg/ml，磷酸二氢钠使用量为6mg/ml，虽然仍可保障产品pH值为5.9-6.5范围内，符合要求，但渗透压超出1700mOsmol/kg，增加了患者血管损伤及疼痛风险。
实施例10：
本申请实施例10提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于5℃；
(2)、向注射用水中加入54.7g盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为低于5℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入1000g 1,2-丙二醇、2.8g磷酸氢二钠、18g磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于5℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度为低于5℃的注射用水定容至10L,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于5℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后115℃高压蒸汽灭菌35min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例11：
实施例11提供的制备方法与实施例10的区别仅在于：灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌8min；其余则与实施例10基本相同。
实施例12：
实施例12提供的制备方法与实施例10的区别仅在于：灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌12min；其余则与实施例10基本相同。
实施例13：
实施例13提供的制备方法与实施例10的区别仅在于：灭菌条件为121℃高压蒸汽灭菌15min；其余则与实施例10基本相同。
对实施例10-实施例13制得的盐酸乌拉地尔注射液进行性能检测，结果如表6所示。
表6：实施例10-13制得的盐酸乌拉地尔注射液的性能检测结果
表6中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，通过表6可以看出，按本申请的组合物及工艺制备的样品能耐受121℃×8min、121℃×12min、121℃×15min的终端灭菌工艺，灭菌条件为121℃×8min时，有关物质的检测结果最佳，但为了提高无菌保障水平本发明选择灭菌温度为121℃，灭菌时间选择大于8min为宜
实施例14：
本申请实施例14提供了一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)、称取处方全量50％-80％的注射用水，抽真空充氮气，冷却注射用水使温度低于30℃；
(2)、向注射用水中加入5.47kg盐酸乌拉地尔，搅拌至完全溶解，得到盐酸乌拉地尔溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度为低于30℃；
(3)、向盐酸乌拉地尔溶液中加入100kg 1,2-丙二醇、0.28kg磷酸氢二钠、1.8kg磷酸二氢钠，搅拌至完全溶解，加入活性炭(0.05％-0.1％W/V)脱色10-30min，得到第一混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(4)、向第一混合溶液中加入温度低于30℃的注射用水定容至1000L,搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中在盛液容器的夹套中通入冷却水保证药液的温度低于30℃；
(5)、将第二混合溶液依次通过串联的孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液；过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa；
(6)、将滤液充氮、灌封，之后121℃高压蒸汽灭菌15min、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
实施例15：
本申请实施例15提供的制备方法与实施例14的区别仅在于：不加入活性炭；其余则与实施例14基本相同。
对实施例14-实施例15制得的盐酸乌拉地尔注射液进行性能检测，结果如表7所示。
表7：实施例14-15制得的盐酸乌拉地尔注射液的性能检测结果
表7中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，从表7可以看出，本申请提供的组合物和制备方法采用不加入活性炭的制备工艺，获得的产品细菌内毒素控制水平与加入活性炭工艺的控制水平效果一样，便于工业化生产。
按实施例15的方法进行工业化批次的样品制备，并对样品进行稳定性考察，其中长期稳定性考察条件为25±2℃/60％RH±5％RH，加速稳定性考察条件为40℃±2℃/75％RH±5％RH，结果如表8所示。
表8：实施例15制得的盐酸乌拉地尔注射液的样品稳定性结果
表8中，杂质1为1,3-二甲基巴比妥酸，杂质2为N-(3氨基丙基)-N’-(2-甲氧基苯基)哌嗪，从表8可以看出，在40℃加速条件下，加速6月考察实施例15制得的产品的含量、有关物质均发生明显变化，说明本申请制得的注射液的贮存条件需要低于40℃；长期稳定性研究数据显示，24个月的实施例15制得的产品的性状、含量、有关物质、pH、细菌内毒素均符合要求。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。
需要说明的是，在本申请中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。在本申请中，“多个”的含义是至少两个，例如两个、三个等，除非另有明确具体的规定。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取注射用水，冷却至30℃以下，抽真空充氮气，向注射用水中加入盐酸乌拉地尔、潜溶剂和缓冲剂，搅拌至完全溶解，得到第一混合溶液，搅拌溶解过程中，保证第一混合溶液的温度低于30℃；
向第一混合溶液中加入低于30℃的注射用水定容，搅拌至混合均匀，得到第二混合溶液，搅拌过程中，保证第二混合溶液的温度低于30℃；
将第二混合溶液过滤，即得到盐酸乌拉地尔注射液。
2.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，盐酸乌拉地尔注射液中，盐酸乌拉地尔的浓度为0.5mg/mL～5.5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，盐酸乌拉地尔注射液的pH值为5.9～6.5。
4.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，缓冲剂为磷酸二氢钾/氯化钾/氯化钠的混合物、磷酸氢二钠/氯化钾/氯化钠的混合物中的一种或两种的混合。
5.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的混合物中，磷酸氢二钠用量为0.01mg/ml-1.50mg/ml，磷酸二氢钠用量为0.01mg/ml-5.00mg/ml。
6.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，潜溶剂为乙醇、1,2-丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种，潜溶剂的质量浓度为0％～10％。
7.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，将第二混合溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤芯过滤，得到滤液。
8.根据权利要求1所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，过滤时的流速小于300L/h，过滤时的压力小于1.5MPa。
9.根据权利要求7所述的盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，其特征在于，对过滤后得到的滤液进行充氮、灌封，之后灭菌、冷却，灯检、检漏，即得到盐酸乌拉地尔注射液；灭菌的条件为121℃蒸汽灭菌8min～15min。
10.一种盐酸乌拉地尔注射液，其特征在于，利用权利要求1-9任一项所述的制备方法制得。
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| 董占军，: "《PIVAS成品输液的安全配置与合理使用》", 31 May 2018 * |
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