CN114315525B - 一种维生素a中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种维生素A中间体的合成方法，按以下步骤进行：(1)将丁酮醇溶于有机溶剂；(2)温度为‑25～50℃，在氮气气氛和搅拌条件下，滴加乙炔溴化镁‑四氢呋喃溶液，搅拌至反应终点；(3)减压蒸馏；(4)蒸馏余液与硫酸溶液混合；(5)加入二氯甲烷进行萃取；(6)萃取液减压蒸馏；(7)将3‑甲基‑3,5‑二羟基‑1‑戊炔溶于溶媒；(8)加入脱水酸，进行蒸馏脱水；(9)脱水物料加碱液中和，油水分离剩余油相；(10)采用蒸馏器将油相进行蒸馏，蒸馏分离出去的部分为中间体3‑甲基‑2‑戊烯‑4‑炔‑1‑醇。本发明的方法比现有生产工艺安全性提高，工业化难度降低，容易实现规模化生产，炔化时聚合物明显减少，收率提高。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种维生素A中间体的合成方法。
背景技术
3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇是合成维生素A及虾青素的关键中间体，对于它的合成研究一直受到该领域内技术人员的高度关注，随着研究的不断深入，也取得了一定的进展。
目前工业化生产方法的反应流程为：
在上述路线中，制备3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇的过程存在两个很大的安全隐患，即需要液氨作为反应溶剂，和使用易燃的金属锂或者钠进行乙炔化反应；为了克服上述安全隐患，技术人员用乙炔基格氏试剂进行乙炔化反应，具体如下：
但是结果不理想(刘军.“3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇的合成”，化学研究与应用，第26卷第9期，2014年9月)，报道的气相收率只有50％，实际得到产品约30％，反应过程中产生大量的聚合物。
发明内容
针对现有合成3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的工艺存在的上述问题，本发明提供一种维生素A中间体的合成方法，通过将丁酮醇与乙炔格氏试剂先反应生成3-甲基-3，5-二羟基-1-戊炔，再加酸进行脱水反应，以降低工艺中的安全风险。
本发明的方法按以下步骤进行：
(1)将丁酮醇溶于有机溶剂中，制成丁酮醇溶液；
(2)控制丁酮醇溶液温度为-25～50℃，在氮气气氛和搅拌条件下，向丁酮醇溶液中滴加乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液；滴加完成后继续搅拌反应，至反应终点，获得反应溶液；
(3)对反应溶液进行减压蒸馏，将有机溶剂和四氢呋喃蒸馏分离出去，剩余蒸馏余液；
(4)将蒸馏余液与硫酸溶液混合，获得混合溶液；
(5)向混合溶液中加入二氯甲烷进行萃取，获得萃取液和萃余液；
(6)对萃取液进行减压蒸馏，将二氯甲烷蒸馏分离出去，剩余物料为3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔；
(7)将3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔溶于溶媒中，制成二次溶液；
(8)向二次溶液中加入脱水酸，然后采用回流分水装置进行蒸馏脱水；当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏20～40min，完成脱水反应，蒸馏装置内剩余物料为脱水物料；
(9)向脱水物料中加入碱液进行中和，然后进行油水分离，分出水相，剩余油相；
(10)采用蒸馏器将油相进行蒸馏，蒸馏分离出去的部分为中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇，剩余部分为蒸馏残液；当蒸馏残液中中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量百分比〈0.3％时，蒸馏结束。
上述的步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、正己烷或环己烷。
上述的步骤(1)中，有机溶剂的用量按每克丁酮醇加入1～3ml。
上述的步骤(2)中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为0.2～1M。
上述的步骤(2)中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕(2～5)。
上述的步骤(2)中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕(2.2～2.4)。
上述的步骤(2)中，滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在2～4h滴加完毕。
上述的步骤(2)中，对反应物料取样检测，当反应物料中丁酮醇的质量含量≤0.3％时，作为反应终点。
上述的步骤(4)中，硫酸溶液的质量浓度为5～15％。
上述的步骤(4)中，硫酸溶液的用量按蒸馏余液与硫酸溶液的体积比为1﹕(2～8)。
上述的步骤(5)中，二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕(5～10)。
上述的步骤(7)中，溶媒为甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。
上述的步骤(7)中，溶媒的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入4～8ml。
上述的步骤(8)中，脱水酸为对甲苯磺酸、质量浓度98％以上的硫酸、三氟乙酸或草酸。
上述的步骤(8)中，脱水酸的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入0.05～0.10克脱水酸。
上述的步骤(9)中，碱液为质量浓度0.5～5％的碳酸氢氨溶液，用量按碱液与溶媒的体积比为1﹕(2～5)。
上述的步骤(9)中，进行油水分离采用油水分离器。
上述的步骤(9)中，油相的主要成分为Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇；其中Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量86～89％，E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量8～11％。
上述的步骤(10)中，中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的纯度≥97％。
上述的步骤(10)中，中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的收率≥95％。
上述的步骤(10)中，蒸馏温度为低于100℃。
上述的步骤(2)中，发生的反应的反应式为：
上述的步骤(8)中，脱水反应的反应式为：
本发明的方法比现有生产工艺安全性提高，工业化难度降低，容易实现规模化生产，炔化时聚合物明显减少，收率提高。
具体实施方式
本发明实施例中采用的乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液为市购产品配制。
本发明实施例1中产品的核磁共振结果为：
1H NMR(300MHz,CDCl3):3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔；
δ3.45(m,2H,CH2O)，2.58(s,ethynyl)，2.45(s.br,1H,OH)，1.81(m,2H,CH2)，1.65(s,3H),1.52(s,br,1H,OH)；
3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的核磁共振结果为：
1H NMR(300MHz，CDCl3):Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇：
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在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
以下为本发明优选实施例。
实施例1
(1)将丁酮醇溶于有机溶剂中，制成丁酮醇溶液；有机溶剂为甲苯，用量按每克丁酮醇加入1ml；
(2)控制丁酮醇溶液温度为15℃，在氮气气氛和搅拌条件下，向丁酮醇溶液中滴加乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液；滴加完成后继续搅拌反应，至反应终点，获得反应溶液；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为0.2M；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕2.2；滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在2h滴加完毕；对反应物料取样检测，当反应物料中丁酮醇的质量含量≤0.3％时，作为反应终点；
(3)对反应溶液进行减压蒸馏，将甲苯和四氢呋喃蒸馏分离出去，剩余蒸馏余液；
(4)将蒸馏余液与硫酸溶液混合，获得混合溶液；硫酸溶液的质量浓度为5％；硫酸溶液的用量按蒸馏余液与硫酸溶液的体积比为1﹕8；
(5)向混合溶液中加入二氯甲烷进行萃取，获得萃取液和萃余液；二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕5；
(6)对萃取液进行减压蒸馏，将二氯甲烷蒸馏分离出去，剩余物料为3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔；
(7)将3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔溶于溶媒中，制成二次溶液；溶媒为甲苯；溶媒的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入4ml；
(8)向二次溶液中加入脱水酸，然后采用回流分水装置进行蒸馏脱水；当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏20min，完成脱水反应，蒸馏装置内剩余物料为脱水物料；脱水酸为对甲苯磺酸；脱水酸的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入0.05克脱水酸；
(9)向脱水物料中加入碱液进行中和，然后采用油水分离器进行油水分离，分出水相，剩余油相；碱液为质量浓度0.5～5％的碳酸氢氨溶液，用量按碱液与溶媒的体积比为1﹕2；油相的主要成分为Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇；其中Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量86％，E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量11％；
(10)采用蒸馏器将油相进行蒸馏，蒸馏温度为低于100℃，蒸馏分离出去的部分为中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇，剩余部分为蒸馏残液；当蒸馏残液中中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量百分比〈0.3％时，蒸馏结束；中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的纯度97.8％，收率95％。
实施例2
方法同实施例1，不同点在于：
(1)有机溶剂为四氢呋喃，用量按每克丁酮醇加入2ml；
(2)控制丁酮醇溶液温度为20℃；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为0.5M；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕2.3；滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在3h滴加完毕；
(3)硫酸溶液的质量浓度为10％；硫酸溶液的用量按蒸馏余液与硫酸溶液的体积比为1﹕6；
(4)二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕6；
(5)溶媒为正己烷；溶媒的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入5ml；
(6)当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏30min；脱水酸为质量浓度98％以上的硫酸；脱水酸的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入0.06克脱水酸；
(7)碱液为质量浓度0.5～5％的碳酸氢氨溶液，用量按碱液与溶媒的体积比为1﹕3；油相中Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量87％，E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量10％；
(8)中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的纯度97.3％，收率95.1％。
实施例3
方法同实施例1，不同点在于：
(1)有机溶剂为正己烷，用量按每克丁酮醇加入2ml；
(2)控制丁酮醇溶液温度为25℃；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为0.8M；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕2.4；滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在3h滴加完毕；
(3)硫酸溶液的质量浓度为12％；硫酸溶液的用量按蒸馏余液与硫酸溶液的体积比为1﹕4；
(4)二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕8；
(5)溶媒为环己烷；溶媒的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入6ml；
(6)当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏35min；脱水酸为三氟乙酸；脱水酸的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入0.08克脱水酸；
(7)碱液为质量浓度0.5～5％的碳酸氢氨溶液，用量按碱液与溶媒的体积比为1﹕4；油相中Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量88％，E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量9％；
(8)中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的纯度97.2％，收率95.2％。
实施例4
方法同实施例1，不同点在于：
(1)有机溶剂为环己烷，用量按每克丁酮醇加入3ml；
(2)控制丁酮醇溶液温度为30℃；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为1M；乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕2.4；滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在4h滴加完毕；
(3)硫酸溶液的质量浓度为15％；硫酸溶液的用量按蒸馏余液与硫酸溶液的体积比为1﹕2；
(4)二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕10；
(5)溶媒为石油醚；溶媒的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入8ml；
(6)当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏40min；脱水酸为草酸；脱水酸的用量按每克3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔加入0.10克脱水酸；
(7)碱液为质量浓度0.5～5％的碳酸氢氨溶液，用量按碱液与溶媒的体积比为1﹕5；油相中Z-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量89％，E-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量含量8％；
(8)中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的纯度97.7％，收率95.6％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于按以下步骤进行：
（1）将丁酮醇溶于有机溶剂中，制成丁酮醇溶液；
（2）控制丁酮醇溶液温度为-25～50℃，在氮气气氛和搅拌条件下，向丁酮醇溶液中滴加乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液；滴加完成后继续搅拌反应，至反应终点，获得反应溶液；
（3）对反应溶液进行减压蒸馏，将有机溶剂和四氢呋喃蒸馏分离出去，剩余蒸馏余液；
（4）将蒸馏余液与硫酸溶液混合，获得混合溶液；
（5）向混合溶液中加入二氯甲烷进行萃取，获得萃取液和萃余液；
（6）对萃取液进行减压蒸馏，将二氯甲烷蒸馏分离出去，剩余物料为3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔；
（7）将3-甲基-3,5-二羟基-1-戊炔溶于溶媒中，制成二次溶液；
（8）向二次溶液中加入脱水酸，然后采用回流分水装置进行蒸馏脱水；当水停止从分水装置排出后，继续蒸馏20～40min，完成脱水反应，蒸馏装置内剩余物料为脱水物料；
（9）向脱水物料中加入碱液进行中和，然后进行油水分离，分出水相，剩余油相；
（10）采用蒸馏器将油相进行蒸馏，蒸馏分离出去的部分为中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇，剩余部分为蒸馏残液；当蒸馏残液中中间体3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的质量百分比〈0.3%时，蒸馏结束；
所述的步骤（2）中，发生的反应的反应式为：
；
所述的步骤（8）中，脱水反应的反应式为：
；
所述的步骤（8）中，脱水酸为对甲苯磺酸、质量浓度98%以上的硫酸、三氟乙酸或草酸。
2.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（1）中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、正己烷或环己烷。
3.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（1）中，有机溶剂的用量按每克丁酮醇加入1～3ml。
4.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（2）中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的浓度为0.2～1M。
5.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（2）中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕（2～5）。
6.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（2）中，乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液的用量按全部物料中丁酮醇与乙炔溴化镁的摩尔比为1﹕（2.2～2.4）。
7.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（2）中，滴加速度控制在乙炔溴化镁-四氢呋喃溶液在2～4h滴加完毕。
8.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（5）中，二氯甲烷的用量按混合溶液与二氯甲烷的体积比为1﹕（5～10）。
9.根据权利要求1所述的一种维生素A中间体的合成方法，其特征在于步骤（7）中，溶媒为甲苯、正己烷、环己烷或石油醚。
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