CN114306232B - 含大麻二酚的自微乳药物制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含大麻二酚的自微乳药物制剂、制备方法和应用，所述含大麻二酚的自微乳药物中包含大麻二酚或工业大麻全谱系油和辅料，所述辅料中包含PPG‑13‑癸基十四醇聚醚‑24和PEG/PPG/聚丁二醇‑8/5/3甘油。该制剂在水相大量稀释作用下，可以自微乳化形成8～24nm左右的纳米粒径液滴，显著改善大麻二酚溶解能力，提高其生物利用度，并且微乳液颜色澄清透亮，热力学稳定性好，贮存稳定性好，久置不分层。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是涉及一种纯大麻二酚或工业大麻全谱系油自微乳药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
大麻二酚(Cannabidiol)为白色至淡黄色树脂或结晶，几乎不溶于水，它是从大麻植物中提取的纯天然有效成分，属于大麻素中极具价值的一种有效成分，化学式为C21H30O2，分子式如下所示：
药理实验表明大麻二酚或者富含大麻二酚的提取物具有阻断四氢大麻酚等多酚对人体神经系统的不利影响，并且具有阻断乳腺癌转移、抑制神经胶质瘤生长的作用，它可通过抑制肿瘤细胞的增殖、转移或诱导其自噬或凋亡达到杀死癌细胞、抗肿瘤的效果。此外，大麻二酚具有治疗癫痫、抗类风湿关节炎、抗菌、抗失眠等一系列生理活性功能，对治疗多发性硬化症具有良好的效果。而且，大麻二酚还具有抗氧化作用，能够抵御谷氨酸盐神经毒素，效果优于抗坏血酸盐或维生素E，是一个潜在的抗氧化剂。
正是因为大麻二酚的上述效果，大麻二酚在生物医药领域具有极其广阔的应用前景。同时，富含(>70％)大麻二酚的全谱系油在一定浓度下也能达到类似的抗肿瘤、抗菌、抗炎等效果。相较于大麻二酚纯品，大麻二酚的全谱系油价格更实惠。然而，无论是纯大麻二酚还是工业大麻全谱系油，受限于大麻二酚几乎不溶于水的性质，需要通过制剂配方的设计与工艺改进来增加它们的水溶性，进而提高大麻二酚的生物利用度。
目前，国内外对大麻二酚的研究主要专注于其提取工艺、含量测定与药理活性，除了水溶性大麻二酚粉末，对大麻二酚或工业大麻全谱系油的制剂研究较少，市面上尚未出现大麻二酚或工业大麻全谱系油相关乳剂的研究和应用。
微乳是由水相、油相和两性分子组成的热力学稳定、光学上均一且液滴粒径分布在8-100nm范围内的液态体系，作为药物载体，微乳能够增加脂溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。而且，微乳的制备工艺简单，只需要搅拌使各个组分混合均匀即可形成，形成的液态体系稳定性好，久置、离心均不分层。而自微乳化体系是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的微乳浓缩液，在水相或者胃肠液中可自发形成微乳。与微乳相比，自微乳体系体积小、浓度高、便于携带，且能够进一步提高药物的稳定性。鉴于自微乳体系的优点和大麻二酚几乎不溶于水的缺陷，开发一种含大麻二酚的自微乳体系具有重大意义，可扩展大麻二酚的应用，提高大麻二酚的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供一种含大麻二酚的自微乳药物制剂以及其制备方法和应用，所述含大麻二酚的自微乳药物制剂为含纯大麻二酚或工业大麻全谱系油的自微乳，该自微乳形成的乳液颜色澄清透亮，热力学稳定性好，贮存稳定性好，久置不分层，在水相大量稀释作用下，可以自微乳化形成8～24nm左右的纳米粒径液滴，显著改善大麻二酚溶解能力，提高其生物利用度。
为达到本发明的目的，本发明含大麻二酚的自微乳药物制剂中包含大麻二酚或工业大麻全谱系油和辅料，所述辅料中包含PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油。
本发明所述的自微乳药物制剂中大麻二酚可以来源自大麻二酚固体粉末，也可以来自工业大麻全谱系油。
进一步的，本发明所述纯大麻二酚或大麻二酚固体粉末均是指纯度大于90％的大麻二酚，优选的，纯度大于95％的大麻二酚，更优选的，纯度大于98％的大麻二酚。
本发明所指的纯大麻二酚或大麻二酚固体粉末可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。
进一步地，本发明所述工业大麻全谱系油中按质量百分比包含0.1-60％的大麻二酚，优选的，包含10-60％的大麻二酚，更优选的，包含45-55％的大麻二酚。
本发明所述的工业大麻全谱系油可以通过现有技术常规的方法从工业大麻中提取得到，例如工业大麻全谱系油的制备方法如下：
(1)取工业大麻花叶药材进行粉碎，过筛，90～110℃烘烤150～250min，按料液比1:6～12加入65～75％的乙醇，搅拌提取，离心过滤，滤液减压浓缩至无醇味，补加水至溶液重量为药材重量的6～10倍，搅拌均匀，即得上样液；
(2)量取上样液，以2～4BV/h的流速经大孔树脂柱纯化，上样毕静置55～65min，再以7～10BV/h的流速依次用纯化水、45～55％乙醇、75～85％乙醇洗脱，确定水洗脱终点后，45～55％乙醇洗脱2.5～3BV，75～85％乙醇洗脱4.5～5.5BV，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至水分低于5％，即得全谱系油粗品；
(3)取全谱系油粗品，加入65～75％乙醇搅拌溶解，过滤，所得滤液以1.5～2.5BV/h的流速经色谱填料柱纯化，上样毕，再以1.5～2.5的流速用65～75％乙醇洗脱4.5～5.5BV，65～75％乙醇洗脱液减压浓缩至水分低于5％，即得大麻全谱系油。
在上述技术方案的基础上，进一步地，本发明所述辅料中还包含甘油。
进一步地，本发明含大麻二酚的自微乳药物制剂大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油制备得到，所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.05-0.5：0.25-1.5：3-6：3-6，优选的，所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.4-0.5：0.5-0.8：4-5：4-5。优选的，所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为：0.5:0.64:5:5，或者0.4:0.8:4.5:4.5，或者0.4:0.5:4:4。
进一步地，本发明含大麻二酚的自微乳药物制剂由工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油制备得到，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为2-4.6：3-6：3-6，优选的，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为2.5-4.6：4-5：4-5。优选的，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为：2.5:5:5，或者3.3:5:5，或者4.6:4:5。
另一方面，本发明还提供了一种含大麻二酚的微乳浓缩液药物，所述的微乳浓缩液药物为采用本发明的含大麻二酚的自微乳药物制剂滴加水后搅拌制备得到。
进一步地，本发明所述的含大麻二酚的微乳浓缩液药物为采用本发明的含大麻二酚的自微乳制剂滴加水后在温度60-70℃，转速700～900rpm条件下搅拌，降至室温后，在转速400～500rpm条件下再次搅拌。
进一步的，本发明所述的含大麻二酚的微乳浓缩液药物为采用本发明的含大麻二酚的自微乳药物制剂滴加水后在温度65℃，转速700～900rpm条件下搅拌，自然降至室温后，在转速400～500rpm条件下再次搅拌。
进一步地，本发明所述的含大麻二酚的微乳药物浓缩液可以一步稀释成药物微乳液，所述稀释方法可以是将含大麻二酚的微乳药物浓缩液滴加入水中，边滴加边搅拌。
本发明还提供了一种前述含纯大麻二酚的自微乳药物制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)取纯大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将纯大麻二酚固体粉末溶解于乙醇中，制成大麻二酚乙醇溶液；
(3)向步骤(2)所得大麻二酚乙醇溶液中加入甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，于温度60-70℃条件下，搅拌均匀，得到。
进一步的，所述的步骤(2)中大麻二酚乙醇溶液按照质量体积比的浓度为30-50％，优选为40-50％。
进一步的，所述的步骤(3)中搅拌的转速为700～900rpm。
本发明还提供了一种前述含工业大麻全谱系油的自微乳药物制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)取工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将工业大麻全谱系油用乙醇助溶，制成工业大麻全谱系油的乙醇溶液；
(3)向步骤(2)所得工业大麻全谱系油的乙醇溶液中加入PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于55-65℃条件下，搅拌均匀，得到。
进一步的，所述的步骤(2)中工业大麻全谱系油的乙醇溶液按照质量体积比的浓度为25-95％，优选为66-92％。
进一步的，所述的步骤(3)中搅拌的转速为700～900rpm。
本发明还提供了一种含大麻二酚的微乳浓缩液药物的制备方法，所述方法包括：按照前述方法制备得到含工业大麻全谱系油的自微乳药物制剂，向自微乳药物制剂滴加水，搅拌制备得到，优选的，所述方法包括：按照前述方法制备得到含工业大麻全谱系油的自微乳药物制剂，向自微乳药物制剂滴加水，在温度60-70℃，转速700-900rpm条件下搅拌，降至室温后，在转速400-500rpm条件下再次搅拌。
进一步的，本发明所述的含大麻二酚的微乳浓缩液药物的制备方法包括将含工业大麻全谱系油的自微乳药物制剂，保温，滴加水，在转速700-900rpm条件下搅拌至均匀，自然降至室温条件下搅拌至澄清透亮，得到含大麻二酚的微乳浓缩液药物。
本发明还提供了前述的大麻二酚的自微乳药物制剂或者所述含大麻二酚的微乳浓缩液药物在制备药物中的应用。
进一步的，所述药物为外用药物。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
(1)大麻二酚为极微溶性药物，室温下在水中的溶解度<0.1mg/mL，药物的溶解度直接影响药物在体内的吸收和生物利用度，而本发明选择的PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油可提高大麻二酚的溶解度，制剂在水相中自微乳化形成O/W型微乳液后，大麻二酚在水中的溶解度可以提高到10～25mg/mL，相较于已有的水溶性大麻二酚粉末制剂，本发明使大麻二酚的溶解度进一步提高，生物利用度提高2～10倍；
(2)本发明将纯大麻二酚或工业大麻全谱系油溶于乳剂基质中制备成其自微乳药物，实际应用时，可根据需要，稀释成不同浓度的纯大麻二酚或工业大麻全谱系油纳米微乳液外用，刚开始稀释时体系劲稠，继续滴加超纯水并不断的搅拌，会出现透明凝胶状液体，在低温放置几分钟后，体系变得均一透亮，即是水包油型纳米微乳液；纯大麻二酚或工业大麻全谱系油纳米微乳液呈澄清透亮、淡黄色，纳米微乳滴粒径约8～24nm；大麻二酚有抑菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎等多种药理学用途，不同用途所需剂量不同，而本发明的纳米微乳液可根据用药目的来确定最终稀释浓度，使用方便；
(3)本发明自微乳药物制剂的制备方法简单，便于操作，制备的自微乳热力学稳定性好，贮存稳定性良好，久置不分层，离心加速试验中，12000rpm离心20min不分层。
附图说明
图1为本发明实施例3纯大麻二酚微乳液(药物制剂)的粒径分布图；
图2为本发明实施例3纯大麻二酚微乳液(药物制剂)的透射电镜图；
图3为本发明实施例8工业大麻全谱系油微乳液(药物制剂)的粒径分布图；
图4为本发明实施例8工业大麻全谱系油微乳液(药物制剂)的透射电镜图；
图5为本发明实施例11对比实施例的微乳液(药物制剂)外观图和透射电镜图；
图6为本发明实施例11对比实施例的微乳液(药物制剂)外观图和透射电镜图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
本发明所描述的术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例。而且，本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
一种纯大麻二酚自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.5g大麻二酚固体粉末、0.64g甘油、5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、5gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于1mL乙醇中，制成50％大麻二酚乙醇溶液；
(3)向大麻二酚乙醇溶液中加入0.64g甘油、5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与5gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度65℃，转速700rpm条件下，搅拌均匀至溶液出现少量气泡，得到澄清透明的大麻二酚油状自微乳药物制剂；
(4)向大麻二酚油状自微乳药物制剂中缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度65℃，转速900rpm条件下，搅拌均匀；
(5)在自然降温条件下降至室温，以转速400rpm搅拌至澄清透亮，得到纯大麻二酚的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的无色油状液体。
实施例2
一种纯大麻二酚自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.4g大麻二酚固体粉末、4.5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、4.5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于1mL乙醇中，制成40％大麻二酚乙醇溶液；
(3)向大麻二酚乙醇溶液中加入0.8g甘油、4.5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与4.5gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度65℃，转速900rpm条件下，搅拌均匀至溶液出现少量气泡，得到澄清透明的大麻二酚油状自微乳药物制剂；
(4)向大麻二酚油状自微乳中缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于65℃，转速700rpm条件下，搅拌均匀；
(5)在自然降温条件下降至室温，以转速500rpm搅拌至澄清透亮，得到纯大麻二酚的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的无色油状液体。
实施例3
一种纯大麻二酚自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.4g大麻二酚固体粉末、0.5g甘油、4.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、4.0gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于1mL乙醇中，制成40％大麻二酚乙醇溶液；
(3)向大麻二酚乙醇溶液中加入0.5g甘油、4.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与4.0gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀至溶液出现少量气泡，得到澄清透明的大麻二酚油状自微乳药物制剂；
(4)向大麻二酚油状自微乳药物制剂中缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀；
(5)在自然降温条件下降至室温，以转速500rpm搅拌至澄清透亮，得到纯大麻二酚的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的无色油状液体。
实施例4
一种纯大麻二酚自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.05g大麻二酚固体粉末、1.5g甘油、6.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、4.0gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于1mL乙醇中，制成5％大麻二酚乙醇溶液；
(3)向大麻二酚乙醇溶液中加入1.5g甘油、6.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与4.0gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀至溶液出现少量气泡，得到澄清透明的大麻二酚油状自微乳药物制剂；
(4)向大麻二酚油状自微乳药物制剂中缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀；
(5)在自然降温条件下降至室温，以转速400rpm搅拌至澄清透亮，得到纯大麻二酚的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的无色油状液体。
实施例5
一种纯大麻二酚自微乳药物制剂以及微乳药物浓缩液，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.25g大麻二酚固体粉末、0.25g甘油、3.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、6.0g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于1mL乙醇中，制成25％大麻二酚乙醇溶液；
(3)向大麻二酚乙醇溶液中加入0.25g甘油、3.0g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与6.0g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀至溶液出现少量气泡，得到澄清透明的大麻二酚油状自微乳药物制剂；
(4)向大麻二酚油状自微乳药物制剂中缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度65℃，转速800rpm条件下，搅拌均匀；
(5)在自然降温条件下降至室温，以转速900rpm搅拌至澄清透亮，得到纯大麻二酚的微乳药物浓缩液，外观为澄清透亮的无色油状液体。
上述实施例1-5中所得纯大麻二酚自微乳药物制剂中实施例3载药量最高，所得自微乳无论高倍或者低倍稀释，微乳液外观均呈无色透明，久置稳定。见图1及图2，实施例3所得纯大麻二酚自微乳药物制剂稀释之后所得纳米乳的粒径较小(其他实施例所得自微乳稀释后也与实施例3粒径相当)，可以看出纳米微乳平均粒径在24nm左右，制备的自微乳外观无明显变化，久置均很稳定。
实施例6
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳药物浓缩液，制备方法包括以下步骤：
(1)取2.5g工业大麻全谱系油(50％CBD)、5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、5gPEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
其中，工业大麻全谱系油的制备方法为：取工业大麻花叶药材进行粉碎，过1号筛，100℃烘烤200min，按料液比1:8(w/v)加入70％乙醇，室温搅拌提取两次，每次1小时，过滤，合并提取液，离心过滤，离心过滤液减压浓缩(65℃，-0.08～-0.09Mpa)至无醇味，密度为1.070(60℃)，补加纯化水至溶液重量为药材重量的8倍，搅拌均匀即得上样液；
量取上样液，以4BV/h的流速经已处理好的大孔树脂柱(径高比为1：5)纯化，上样毕，静置60min，再以9BV/h的流速依次用纯化水、50％乙醇、80％乙醇洗脱，用molish反应确定水洗脱终点，50％乙醇洗脱3BV，80％乙醇洗脱5BV，收集80％乙醇洗脱液，减压浓缩(65℃，-0.08～-0.09Mpa)至水分至5％以下，即得全谱系油粗品；
取全谱系油粗品，加入70％乙醇搅拌溶解，过滤，所得滤液以2BV/h的流速经已处理好的聚合色谱填料柱(径高比为1：6)纯化，上样毕，再以2BV/h的流速用70％乙醇洗脱5BV，70％乙醇洗脱液减压浓缩(65℃，-0.08～-0.09Mpa)至水分至5％以下，即得；
(2)将工业大麻全谱系油(50％CBD)用乙醇助溶，制成25％的工业大麻全谱系油(12.5％CBD)；
(3)向25％的工业大麻全谱系油(12.5％CBD)中加入5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度60℃，转速700rpm搅拌均匀至溶剂冒出微量气泡，缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度60℃，转速900rpm条件下，搅拌至均匀；
(4)在自然降温条件下降至室温，以转速400rpm搅拌至澄清透亮，得到工业大麻全谱系油的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的淡黄色油状液体。
实施例7
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取3.3g工业大麻全谱系油(50％CBD，制备方法同实施例4)、5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将工业大麻全谱系油(50％CBD)用乙醇助溶，制成66％的工业大麻全谱系油(33％CBD)；
(3)向66％的工业大麻全谱系油(33％CBD)中加入5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度60℃，转速900rpm搅拌均匀至溶剂冒出微量气泡，缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度60℃，转速700rpm条件下，搅拌至均匀；
(4)在自然降温条件下降至室温，以转速500rpm搅拌至澄清透亮，得到工业大麻全谱系油的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的淡黄色油状液体。
实施例8
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳药物浓缩液，制备方法包括以下步骤：
(1)取4.6g工业大麻全谱系油(50％CBD，制备方法同实施例4)、4g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将工业大麻全谱系油(50％CBD)用乙醇助溶，制成92％的工业大麻全谱系油(46％CBD)；
(3)向92％的工业大麻全谱系油(46％CBD)中加入4g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与5g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度60℃，转速800rpm搅拌均匀至溶剂冒出微量气泡，缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度60℃，转速800rpm条件下，搅拌至均匀；
(4)在自然降温条件下降至室温，以转速500rpm搅拌至澄清透亮，得到工业大麻全谱系油的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的淡黄色油状液体。
实施例9
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取2g工业大麻全谱系油(50％CBD，制备方法同实施例4)、6g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、3g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将工业大麻全谱系油(50％CBD)用乙醇助溶，制成40％的工业大麻全谱系油(20％CBD)；
(3)向40％的工业大麻全谱系油(20％CBD)中加入6g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与3g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度60℃，转速900rpm搅拌均匀至溶剂冒出微量气泡，缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度60℃，转速700rpm条件下，搅拌至均匀；
(4)在自然降温条件下降至室温，以转速400rpm搅拌至澄清透亮，得到工业大麻全谱系油的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的淡黄色油状液体。
实施例10
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物，制备方法包括以下步骤：
(1)取2.2g工业大麻全谱系油(50％CBD，制备方法同实施例4)、4.5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、6g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
(2)将工业大麻全谱系油(50％CBD)用乙醇助溶，制成44％的工业大麻全谱系油(22％CBD)；
(3)向44％的工业大麻全谱系油(22％CBD)中加入4.5g PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与6g PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油于温度60℃，转速800rpm搅拌均匀至溶剂冒出微量气泡，缓慢滴加微量体积(<100μL)的超纯水于温度60℃，转速700rpm条件下，搅拌至均匀；
(4)在自然降温条件下降至室温，以转速500rpm搅拌至澄清透亮，得到工业大麻全谱系油的微乳浓缩液药物，外观为澄清透亮的淡黄色油状液体。
上述实施例6-10所得工业大麻全谱系油自微乳中实施例8载药量最高，所得自微乳无论高倍或者低倍稀释，微乳液外观均呈淡黄色透明状，久置稳定，参见图3及图4，实施例8所得纯大麻二酚自微乳稀释之后所得纳米乳的粒径较小(其他实施例所得自微乳稀释后也与实施例8粒径相当)，可以看出纳米微乳平均粒径在8nm左右，制备的自微乳药物制剂外观无明显变化，久置均很稳定。
实施例11对比实验例
一种工业大麻全谱系油自微乳药物制剂以及微乳浓缩液药物的制备方法，制备方法包括以下步骤：
(1)取0.5g大麻二酚固体粉末、2.5g甘油、3g PEG 600、3g PEG-40氢化蓖麻油和4gPEG-60氢化蓖麻油备用；
(2)将大麻二酚固体粉末溶解于乙醇中，制成50％大麻二酚的乙醇溶液；
(3)向步骤(2)所得乙醇溶液中加入2.5g甘油、3g PEG 600、3g PEG-40氢化蓖麻油和4g PEG-60氢化蓖麻油，于温度65℃条件下，搅拌，得到自微乳药物制剂；
(4)向自微乳药物制剂缓慢滴加超纯水，在温度65℃，转速800rpm条件下搅拌，在自然降温条件下降至室温，在500rpm继续搅拌。
将对比实施例制备得到的自微乳药物制剂稀释后微乳液浑浊不透明，从图5可以看出，当微乳液中大麻二酚的含量稀释为1％时，平均粒径高达1500nm左右，而从图6可以看出，当微乳液中大麻二酚的含量稀释为0.5％时，平均粒径为750nm左右，无论如何稀释该处方自微乳药物制剂的微乳液均无法形成透明稳定乳液。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含大麻二酚的自微乳药物制剂，其特征在于，所述自微乳药物制剂由大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油制备得到，所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.05-0.5：0.25-1.5：3-6：3-6。
2.根据权利要求1所述的含大麻二酚的自微乳药物制剂，其特征在于，所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.4-0.5：0.5-0.8：4-5：4-5。
3.一种含大麻二酚的自微乳药物制剂，其特征在于，所述自微乳药物制剂由工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油制备而成，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为2-4.6：3-6：3-6。
4.根据权利要求3所述的含大麻二酚的自微乳药物制剂，其特征在于，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油制备按质量比为2.5-4.6：4-5：4-5。
5.一种含大麻二酚的微乳浓缩液药物，其特征在于，所述的微乳浓缩液药物为权利要求1-4中任一项所述含大麻二酚的自微乳药物制剂滴加水后搅拌制备得到。
6.根据权利要求5所述的含大麻二酚的微乳浓缩液药物，其特征在于，所述搅拌步骤为将权利要求1-4中任一项所述含大麻二酚的自微乳药物制剂在温度60-70℃，转速700-900rpm条件下搅拌，降至室温后，在转速400-500rpm条件下再次搅拌。
7.一种大麻二酚的自微乳药物制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）取大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
（2）将大麻二酚固体粉末溶解于乙醇中，制成大麻二酚的乙醇溶液；
（3）向步骤（2）所得乙醇溶液中加入甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，于60-70℃条件下，搅拌，得到；或者，
（1）取工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
（2）将工业大麻全谱系油用乙醇助溶，制成工业大麻全谱系油的乙醇溶液；
（3）向步骤（2）所得乙醇溶液中加入PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，于60-70℃条件下，搅拌，得到；
所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.05-0.5：0.25-1.5：3-6：3-6；
或者，
所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为2-4.6：3-6：3-6。
8.一种含大麻二酚的微乳浓缩液药物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）取大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
（2）将大麻二酚固体粉末溶解于乙醇中，制成大麻二酚的乙醇溶液；
（3）向步骤（2）所得乙醇溶液中加入甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，于60-70℃条件下，搅拌，得到自微乳药物制剂；
（4）向自微乳药物制剂滴加水，搅拌制备得到，或者，
（1）取工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油备用；
（2）将工业大麻全谱系油用乙醇助溶，制成工业大麻全谱系油的乙醇溶液；
（3）向步骤（2）所得乙醇溶液中加入PPG-13-癸基十四醇聚醚-24与PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油，于60-70℃条件下，搅拌，得到自微乳药物制剂；
（4）向自微乳药物制剂滴加水，搅拌制备得到；
所述的大麻二酚固体粉末、甘油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为0.05-0.5：0.25-1.5：3-6：3-6；
或者，所述的工业大麻全谱系油、PPG-13-癸基十四醇聚醚-24和PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油按质量比为2-4.6：3-6：3-6。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，向自微乳药物制剂滴加水，在温度60-70℃，转速700-900rpm条件下搅拌，降至室温后，在转速400-500rpm条件下再次搅拌。
10.权利要求1-4任一项所述含大麻二酚的自微乳药物制剂或者权利要求5-7任一项所述含大麻二酚的微乳浓缩液药物，其特征在于，所述药物为外用药物。
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