CN114288307B - 一种含唾液酸盐的产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含唾液酸盐的产品及其应用，所述产品满足以下特征：a.以唾液酸盐为主要活性成分；b.产品中唾液酸盐的浓度为0.1至50mg/mL。本发明将含有N‑乙酰神经氨酸盐作为其活性成分来用于制备呼吸道保护液，通过N‑乙酰神经氨酸钠盐对呼吸道病毒的阻断和/或抑制作用，能够保护呼吸道上皮细胞，具有安全性好、适用性广的特点，且应用前景良好。
Description
技术领域
本发明是一种含唾液酸盐的产品及其应用，具体涉及一种对病毒具有阻断和/或抑制作用的含唾液盐酸盐的产品及其应用，属于药物、医疗器械及消杀技术领域。
背景技术
呼吸道传染性疾病一般由病毒、细菌、支原体等病原体引起，其中以流感病毒、冠状病毒、腺病毒等引起的感冒和肺炎最为常见。目前新型冠状病毒肺炎的大流行已迅速成为全球的社会经济危机。截止目前，SAR-CoV-2 病毒在全球已感染了超过2亿人，并导致400多万人死亡。呼吸道病毒感染细胞时，首先吸附到细胞表面，然后经特定路径侵入细胞。如流感病毒、副流感病毒、冠状病毒等会首先通过病毒表面的血凝素与呼吸道或肠上皮细胞上的唾液酸相结合吸附在细胞表面。唾液酸是这类病毒与宿主细胞结合的主要靶向分子。
唾液酸在自然界中是天然存在，并广泛分布的。它是一类神经氨酸衍生物的总称，分布在燕窝、酪蛋白、鸡蛋、牛奶、血浆等天然原料中。其中N-乙酰神经氨酸或N-羟乙酰神经氨酸是最常见的两种，尤其N-乙酰神经氨酸普遍存在。有文献报道，N-乙酰神经氨酸能通过调节免疫系统的多种应答活动使免疫细胞保持正常的活力，还能保护细胞表面，因此在人体的免疫力上能起到多种作用。目前，中国、美国、欧盟评估了N-乙酰神经氨酸的安全性，均认为其可以作为新食品原料投放市场，市场上也出现了各种N-乙酰神经氨酸为主要添加剂的食品，包括婴幼儿奶粉、压片糖果、液体或固体功能饮料等。婴幼儿期补充N-乙酰神经氨酸可以提高记忆力和智力；老年阶段补充N-乙酰神经氨酸可以对老年人的阿兹海默症有预防作用；对于一般人群可以提高肠道的健康度，提升机体的免疫能力。美国美赞臣、日本雪印、荷兰美素等配方奶粉中均添加了N-乙酰神经氨酸，使得婴儿配方奶粉更加接近母乳的黄金标准。
由于唾液酸是很多类呼吸道病毒结合宿主细胞的靶点，因此额外添加的、游离的唾液酸被认为能够首先与病毒结合，具有掩盖抗原位点的作用，因而具有抗病毒的功能。唾液酸一般通过从天然原料中提取、化学合成、微生物发酵、酶催化法来生产获得，现有含唾液酸的产品在制备用于预防和治疗呼吸道病毒感染时，通常采用唾液酸的水溶液，如公开号为CN111787925A的发明专利记载的N-乙酰神经氨酸组合物和使用方法，该专利采用N-乙酰神经氨酸（NANA）的水溶液可用于抑制或治疗上呼吸道疾患、病毒感染等，但其溶液显示强酸性，pH为2.0-4.0，保存并不稳定，同时对患者使用也并不友好。
发明内容
为解决现有含唾液酸的产品在制备用于预防和/或治疗呼吸道病毒感染时存在的缺陷，本发明提供了一种含唾液酸盐的产品，将唾液酸盐用于制备阻断和/或抑制呼吸道病毒的产品中，具有阻断病毒和保护呼吸道的作用。
本发明通过下述技术方案实现：一种含唾液酸盐的产品，所述产品满足以下特征：
a.以唾液酸盐为主要活性成分；
b.产品中唾液酸盐的浓度为0.1至50mg/mL。
所述唾液酸盐为N-乙酰神经氨酸盐。
所述唾液酸盐包括但不限于唾液酸钠盐、唾液酸钾盐、唾液酸锂盐、唾液酸镁盐、唾液酸钙盐、唾液酸铝盐、唾液酸铁盐、唾液酸锌盐、唾液酸铜盐、唾液酸铵盐。
所述产品包括但不限于空气净化剂、呼吸道喷雾、呼吸道滴剂、呼吸道洗剂中的一种或多种。
所述产品还包括防腐剂、抗氧剂、表面活性剂、润滑剂、增稠剂、植物精油中的一种或多种。
本发明还提出了一种唾液酸盐在制备阻断和/或抑制病毒的产品中的应用，所述产品如上述内容所述。
所述病毒包括但不限于流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、2019新型冠状病毒及其变种。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明将N-乙酰神经氨酸盐作为活性成分以用于制备呼吸道保护液，具体通过N-乙酰神经氨酸的碱金属盐对呼吸道病毒起到阻断和/或抑制的作用，较N-乙酰神经氨酸作为其活性成分而言，能够更好的保护呼吸道上皮细胞，并具有安全性好、适用性广的特点，应用前景良好。
（2）本发明首次采用N-乙酰神经氨酸盐作为活性成分用于制备阻断和/或抑制呼吸道病毒的相关产品，特别是N-乙酰神经氨酸的碱金属盐，使得产品溶液具有优异的溶解性，便于储存和使用。
（3）本发明涉及的N-乙酰神经氨酸盐通过其碱金属盐的方式溶解于呼吸道保护液中，通过控制其有效浓度在0.1至50mg/mL，且溶液偏中性，较现有N-乙酰神经氨酸的水溶液而言，患者使用更为舒适，并对粘膜无酸性刺激。
附图说明
图1为副流感病毒3型感染48小时的细胞图。
图2为N-乙酰神经氨酸钠盐对副流感病毒3型感染48小时的细胞融合抑制作用。
图3为副流感病毒3型感染72小时的细胞图。
图4为N-乙酰神经氨酸钠盐对副流感病毒3型感染72小时的细胞融合抑制作用。
具体实施方式
下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
现有研究表明，唾液酸及其衍生物在抑制唾液酸酶与抗病毒方面具有重要的作用，如公开号为CN111787925A的发明专利将含有有效浓度的唾液酸的组合物用于对抗引起感冒的病毒，可减轻感冒症状和预防感冒发作，特别是含有NANA的水溶液，可用于配置成鼻内给药的泵式喷雾剂、气溶胶喷雾剂、洗剂等，对预防、抑制、治疗、减轻或改善上呼吸道疾患和病毒感染均具有一定的效果。但由于NANA的溶解度不大，常温下约为100mg/ml，因此，其水溶液或组合物中的有效浓度仅为1nM至10mM，同时，溶液显示出强酸性，保存不稳定，溶液极易变色为茶褐色。基于唾液酸水溶液存在的上述问题，为提高唾液酸在阻断和/或抑制呼吸道病毒中的应用效果，势必需要找到一种新的唾液酸组合物形式，不仅能解决NANA水溶液存在的上述问题，还能进一步的提高其在阻断和/或抑制病毒方面的使用效果，这也正是本发明所亟待解决的主要问题。
下面以几个典型实施例来进一步列举说明本发明的具体实施方式，当然，本发明的保护范围并不局限于以下的具体实施方式。
实施例1：N-乙酰神经氨酸盐溶液的制备
本实施例将N-乙酰神经氨酸盐，特别是N-乙酰神经氨酸的碱金属盐的组合形式作为有效活性成分用于制备阻断和/或抑制呼吸道病毒的产品溶液，因此，其溶液的有效浓度可以通过准确称重的方式来进行控制，例如：
N-乙酰神经氨酸钠盐：取0.1至50gN-乙酰神经氨酸钠盐，加入1L灭菌水，搅拌至充分溶解，即可制得浓度为0.1至50mg/mL的N-乙酰神经氨酸钠盐的溶液。
N-乙酰神经氨酸钾盐：取0.1至50g N-乙酰神经氨酸钾盐，加入1L灭菌水，搅拌至充分溶解，即可制得浓度为0.1至50mg/mL的N-乙酰神经氨酸钾盐的溶液。
除此之外，还可以使用的N-乙酰神经氨酸的碱金属盐包括但不限于唾液酸锂盐、唾液酸镁盐、唾液酸钙盐、唾液酸铝盐、唾液酸铁盐、唾液酸锌盐、唾液酸铜盐、唾液酸铵盐，其制备方式同上。
在实际制备过程中，采用上述方式制得的N-乙酰神经氨酸盐溶液的pH由溶液中添加的N-乙酰神经氨酸的碱金属盐而决定，经检测通常在5.5至7.5，使用较为舒适，无酸性刺激，因此，在制备过程中无需再额外添加氯化钠或其他调节pH的相关试剂。
实施例2：空气净化剂
将有效浓度为5mg/mL的N-乙酰神经氨酸钠盐与其他辅料如山梨酸钾等防腐剂、EDTA等润滑剂、吐温80等表面活性剂和薄荷精油等植物精油混合制得空气净化剂。
使用方法与用量：充分摇匀之后朝着空气上方按压，密闭罐内的清新剂可在压力作用下喷出，并在空气中形成喷雾，每次按压2-5次，每天可根据个人需要喷数次。
实施例3：呼吸道喷雾
将有效浓度为5mg/mL 的N-乙酰神经氨酸钠盐与其他辅料如山梨酸钾等防腐剂、EDTA等润滑剂、吐温80等表面活性剂和薄荷精油等植物精油混合制得呼吸道喷雾溶液。
使用方法与用量： 充分摇匀之后将喷头伸进鼻腔，朝鼻腔按压，瓶内的喷雾可在压力作用下喷出，每次按压1-3次，每天可根据个人需要喷2-5次。
实施例4：呼吸道滴剂
将有效浓度为5mg/mL 的N-乙酰神经氨酸钠盐与其他辅料如山梨酸钾等防腐剂、EDTA等润滑剂、吐温80等表面活性剂和薄荷精油等植物精油混合制得呼吸道滴剂。
使用方法与用量：每次朝鼻腔滴入1-2滴，每天可根据个人需要滴2-5次。
实施例5：呼吸道洗剂
将有效浓度为5mg/mL 的N-乙酰神经氨酸钠盐与其他辅料如山梨酸钾等防腐剂、EDTA等润滑剂、吐温80等表面活性剂和薄荷精油等植物精油混合制得呼吸道洗剂。
使用方法与用量：将洗剂装入吸鼻器中，每次洗鼻1-2分钟，每天可根据个人需要洗1-2次。
实施例6：N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐的细胞毒性研究
用人副流感3型病毒（HPIV3）感染猴肾细胞（MA104细胞）建立体外感染模型；采用细胞活力测定法，通过CCK-8染色法测定OD450值，检测样品对HPIV3感染的预防和治疗作用。试验样品为样品N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐溶于超纯水中。
实验步骤如下：
1、分别取对数生长期的MA104细胞消化成细胞悬液，加入96孔细胞培养板，常规培养24h。
2、将N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐先用细胞维持液配制起始浓度为5mg/ml的含药维持液，再按二倍比稀释的方法依次稀释共设置7个浓度梯度的含药维持液，使超纯水在含药维持液中的浓度均为5%，确保无菌，备用。
3、清洗细胞两遍。
4、向各细胞孔中分别加入的不同浓度的含样维持液，每个浓度设置3个复孔，置培养箱常规培养72h。另设置3孔只加细胞维持液的正常细胞对照以及分别只含有5%超纯水和0.5%DMSO的细胞维持液溶剂对照。
5、细胞活力测定时，使用CCK-8溶液进行染色。
6、用酶标仪测量各孔的吸光度值（OD450）。
7、数据计量资料采用表示，两组比较用t检验，差异有统计学意义，P＜0.05。
细胞存活率（%）=（药物组平均OD450值/正常对照组平均OD450值)×100%；
细胞抑制率（%）=100%-细胞存活率；
病毒抑制率（%）=（药物组平均OD450值-病毒对照组平均OD450值）/（正常对照组平均OD450值-病毒对照组平均OD450值）×100%。
经统计学分析，结果见下表1。
表1 N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐对MA104细胞毒性作用的OD450值测定(，n=3)
结论：5mg/ml N-乙酰神经氨酸、5mg/ml N-乙酰神经氨酸钠盐对MA104细胞的毒性均在10%以下。
实施例7：N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐体外抗人副流感病毒3型 观察细胞病变试验
用人副流感3型病毒（HPIV3）感染猴肾细胞，考察N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒吸附细胞的抑制作用及病毒感染后对病毒复制的抑制作用。试验样品分别为N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐样品溶于超纯水中。
实验主要步骤如下：将终浓度为5mg/ml的N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐分别与等量20TCID50、15TCID50的病毒液同时接种于处于对数生长期的猴肾细胞，4℃孵育1h，弃去孵育液，分别加入含有终浓度5mg/ml的N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐的细胞维持液常规培养。设置0.5%DMSO与等量20TCID50、15TCID50的病毒液同时加入的溶剂对照、终浓度为20μg/ml与等量20TCID50、15TCID50的病毒液同时加入的利巴韦林阳性药物对照、只有20TCID50、15TCID50病毒液的病毒对照及空白对照。在光学显微镜下观察细胞病变情况并拍照。
试验结果如下：
1、48h各细胞孔细胞状态观察。
接毒量分别为20TCID50、15TCID50时，48h各细胞孔细胞状态如图1至图2所示。通过观察细胞病变情况，从20TCID50、15TCID50接毒量组可初步判断受试物N-乙酰神经氨酸对病毒的抑制作用不明显，而N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒有一定的抑制作用。
2、72h各细胞孔细胞状态观察。
接毒量分别为20TCID50、15TCID50时，72h各细胞孔细胞状态如图3至图4所示。通过观察细胞病变情况，从20TCID50、15TCID50接毒量组可初步判断受试物N-乙酰神经氨酸对病毒的抑制作用不明显，而N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒有一定的抑制作用。
实施例10：N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐体外抗人副流感病毒3型 核酸检测试验
用人副流感3型病毒（HPIV3）感染猴肾细胞，考察N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒吸附细胞的抑制作用及病毒感染后对病毒复制的抑制作用。试验样品分别为N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐样品溶于超纯水中。
实验主要步骤：
将终浓度为5mg/ml的N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐分别与等量15TCID50的病毒液同时接种于处于对数生长期的猴肾细胞，4℃孵育1h，弃去孵育液，分别加入含有终浓度5mg/ml的N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钠盐的细胞维持液常规培养。设置0.5%DMSO与等量15TCID50的病毒液同时加入的溶剂对照、终浓度为20μg/ml与等量15TCID50的病毒液同时加入的利巴韦林阳性药物对照、15TCID50病毒液的病毒对照及空白对照。培养48h后，提取样品RNA，用副流感病毒RT-qPCR试剂盒检测副流感病毒的RNA含量。
试验结果：
接毒量15TCID50时，48h各细胞孔副流感病毒RNA含量如表2所示。从RNA含量可初步判断受试物N-乙酰神经氨酸对病毒核酸复制的抑制作用不明显，而N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒核酸复制有一定的抑制作用。
表2 N-乙酰神经氨酸、N-乙酰神经氨酸钠盐对病毒核酸复制的抑制作用(，n=3)
结论：5mg/ml N-乙酰神经氨酸钠盐对等量15TCID50病毒的抑制率较5mg/ml N-乙酰神经氨酸明显偏高。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种唾液酸钠盐在制备阻断和/或抑制副流感病毒的产品中的应用，其特征在于：所述产品中唾液酸钠盐的浓度为5mg/mL，所述产品选自空气净化剂、呼吸道喷雾、呼吸道滴剂、呼吸道洗剂中的一种或多种。
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