CN114252516B - 头孢呋辛钠中聚合物的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种测定头孢呋辛钠中聚合物的检测方法，其特征在于：色谱柱：Shimpack GISS C18，2.1mmx100mm，1.9μm；流动相A：乙腈‑水的体积比为5:95，其中水中加入5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸；流动相B：乙腈‑水的体积比为50:50，其中水中加入5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸；柱温为25℃，检测波长为274nm，流速为每分钟0.4ml，进样体积50μ1；该方法的专属性明显优于现有方法，能够更准确地检测出头孢呋辛钠中聚合物，有利于药品的质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及将头孢呋辛钠中聚合物进行分析测定的色谱分析方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠属于第二代半合成的头孢菌素类抗生素，具有抗菌作用，用于敏感菌引起的各种感染，其结构式如下：
本品为第二代半合成头孢类抗菌素，高分子聚合物是引起不良反应的主要成分之一，因此严格控制高分子聚合物的含量有着重要的意义。
根据头孢呋辛钠结构特性可知本品在高温、光照条件下可降解产生聚合物，为有效控制产品质量，需严格控制其聚合物含量。目前，本品聚合物检查仅中国药典2015年版注射用头孢呋辛钠标准中有收载，另有文献报道了本品聚合物检查法，参考相关文献如下所述：
文献1：头孢呋辛钠2015版中国药典质量标准
色谱条件：色谱柱：葡聚糖凝胶G10(40～120μm)为填充剂的玻璃柱，内径1.0～1.4cm，柱长30～40cm；
检测器：紫外检测器(UV)；
柱温：30℃；
流动相：
流动相A：pH7.0的0.025mol/L磷酸盐缓冲液[0.025mol/L磷酸氢二钠溶液-0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(61：39)]；
流动相B：水；
流速：1.5ml/min；
检测波长：254nm；
进样体积：100μL
文献2：注射用头孢呋辛钠质量分析
色谱条件：
色谱柱：TSK-GEL G2000SWXL(300mm×7.8mm，5μm)；
检测器：紫外检测器(UV)；
柱温：25℃；
流动相：pH7.0的0.005mol/L磷酸盐缓冲液[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]-乙腈(92:8)；
流速：0.6ml/min；
检测波长：274nm；
进样体积：20μl。
文献1(中国药典2015年版头孢呋辛钠聚合物项下)与文献2(Chinese Journal ofNew Drugs 2014,23(5))方法均为分子排阻色谱法，采用1D色谱、2D色谱与质谱串联的方式，对文献2聚合物峰进行分离，得到相应的杂质分子量，可知聚合物峰中存在不属于聚合物的杂质(即单体)。
目前聚合物的检测方法一般采用Sephadex G10凝胶排阻色谱柱法和TSKG2000SWXL凝胶色谱柱法，以上文献收载的聚合物检测原理均为分子排阻色谱法，SephadexG10凝胶排阻色谱柱法分离较差，时间较长，定量不准确；TSK G2000SWXL凝胶色谱柱法分离较好，但专属性较差，色谱柱批间差异大，耐用性差，两种方法均无法判断单个聚合物的含量。
为提高头孢呋辛钠的聚合物检测的专属性问题，我们摸索出一套适合头孢呋辛钠中聚合物检测的分析方法。该方法采用反相色谱的方法，专属性良好，可有效检测头孢呋辛钠中的聚合物含量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢呋辛钠中聚合物含量的检测方法，且方法稳定性好、重现性好、专属性高，可用于头孢呋辛钠中聚合物含量检测。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：采用反相色谱的方式分析检测聚合物，具体如下：
1)色谱条件：
色谱柱：Shimpack GISS C18，2.1mmx100mm，1.9μm；
流动相A：乙腈-水(5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸)(体积比5:95)
流动相B：乙腈-水(5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸)(体积比50:50)(水相测定PH)；
稀释剂：流A：流B(75:25)
流动相的流速：0.4mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：274nm；
进样量：50μL；
洗脱梯度：
2)溶液制备
空白溶剂：稀释剂
供试品溶液：取注射用头孢呋辛钠(20190828-1批加速6月样品，浙江巨泰药业有限公司)约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤后进样。
3)分析检测：取步骤2)的供试品溶液、对照溶液及空白溶剂各50μL注入液相色谱仪，完成头孢呋辛钠中聚合物的检测。
有益效果
现有技术中聚合物检测方法的专属性均较差。
本发明利用方便快捷的的高效液相色谱法，将头孢呋辛钠中聚合物有效检出，方法专属性均十分良好，有利于药品的质量控制。
附图说明
图1.实施例1中头孢呋辛钠供试品溶液色谱图，其中“Peak1”为头孢呋辛钠的聚合物峰，“Peak2”为头孢呋辛色谱峰，聚合物峰与主峰间分离度以“峰谷比”表示；
图2.实施例2中头孢呋辛钠供试品色谱图及实施例3中头孢呋辛钠供试品1D色谱图，其中“Peak1、Peak2、Peak3”为头孢呋辛钠的聚合物峰，“头孢呋辛钠”为头孢呋辛色谱峰，主峰前面的色谱峰为聚合物峰；
图3.实施例3中Peak2正模式离子流图，“1、2、3、4、5”为Peak2通过质谱图找到的杂质峰，其中“3、4、5”为二聚物(即聚合物峰)；
图4.实施例3中Peak2空白正模式离子流图；
图5.实施例3中Peak2负模式离子流图，其中“3、4、5”为二聚物(即聚合物峰)；
图6.实施例3中Peak2空白负模式离子流图；
图7.实施例3中Peak3正模式离子流图，其中“1”峰检测到两个分子量，分子量1为二聚-Fe络合物，分子量2为单体；“2”峰为单体，“3、4”峰为二聚物；
图8.实施例3中Peak3空白正模式离子流图；
图9.实施例3中Peak3负模式离子流图；
图10.实施例3中Peak3空白负模式离子流图。
具体实施方式
为使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均为市场上可购得的色谱纯级别试剂。
实施例1(文献1：头孢呋辛钠2015版中国药典质量标准)：
色谱条件：
色谱柱：葡聚糖凝胶G10(40～120μm)为填充剂的玻璃柱，内径1.0～1.4cm，柱长30～40cm；
检测器：紫外检测器(UV)；
柱温：30℃；
流动相：
流动相A：pH7.0的0.025mol/L磷酸盐缓冲液[0.025mol/L磷酸氢二钠溶液-0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(61：39)]；
流动相B：水；
流速：1.5ml/min；
检测波长：254nm；
进样体积：100μL
溶液配制：
供试品溶液：取本品(20181220-6批，规格：0.75g，浙江巨泰药业有限公司)200mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：取头孢呋辛对照品(130493-201706，中国食品药品检定研究院)适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml约含40μg的溶液。
系统适用性溶液(1)：取蓝色葡聚糖2000适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。
系统适用性溶液(2)：取头孢呋辛钠200mg，精密称定，置10ml量瓶中，加系统适用性溶液(1)溶解并稀释至刻度，摇匀。
以流动相A为流动相，精密量取系统适用性溶液(1)、系统适用性溶液(2)及供试品溶液各100μl，注入色谱仪，记录色谱图；以流动相B为流动相，精密量取系统适用性溶液(1)、对照品溶液各100μl，注入色谱仪，记录色谱图。
系统适用性要求：理论塔板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于400，拖尾因子均小于2.0。在两种流动相体系中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100μL，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％。
实施例2(文献2：注射用头孢呋辛钠质量分析)：
色谱条件：
色谱柱：TSK-GEL G2000SWXL(300mm×7.8mm，5μm)；
检测器：紫外检测器(UV)；
柱温：25℃；
流动相：pH7.0的0.005mol/L磷酸盐缓冲液[0.005mol/L磷酸氢二钠溶液-0.005mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]-乙腈(92:8)；
流速：0.6ml/min；
检测波长：274nm；
进样体积：20μl；
溶液的配制：
对照品溶液：取头孢呋辛对照品(130493-201706，中国食品药品检定研究院)约20mg，精密称定，置于200ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；
系统适用性溶液：精密量取对照品溶液3ml，置于10ml量瓶中，加水稀释并定容至刻度，摇匀。
供试品溶液：取本品(20181220-6批，规格：0.75g，浙江巨泰药业有限公司)约25mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，头孢呋辛峰面积应在对照品溶液中头孢呋辛峰面积的20％-40％之间；供试品溶液色谱图中，主峰理论塔板数不得小于5000。
精密量取对照品溶液、系统适用性溶液及供试品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图。
实施例3：
色谱条件：
1D色谱：
仪器：岛津20AD，PDA检测器；
色谱柱：Shim-pack Diol 150，4.6μm，7.9mmx250mm；
流动相：(5mmol/L磷酸氢二钠：5mmol/L磷酸二氢钠＝61:39)：乙腈＝92：8；
流速：0.6mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：274nm；
检测时间：25min；
2D色谱、质谱：
仪器：LC-30AD*2，检测器：SPD-M20A，QTOF(LCMS-9030)
色谱柱：Shimpack GISS C18，2.1mmx100mm，1.9μm；
流动相A：乙腈-水(5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸)(5:95)；
流动相B：乙腈-水(5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸)(50:50)(水相测定PH)；
稀释剂：流A：流B(75:25)
流动相的流速：0.4mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：274nm；
进样量：50μL；
洗脱梯度：
质谱条件：
加热块温度：400℃；
接口温度：300℃；
DL温度：250℃；
接口电压(+/-)：4.5kV/-3.0kV；
模式：MS Scan&MS/MS(DDA)
空白溶剂：稀释剂
供试品溶液：取头孢呋辛钠约100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤后进样。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀。
精密量取供试品溶液、对照溶液及空白溶剂各50μL注入液相色谱仪，完成头孢呋辛钠中聚合物的检测。
首先，通过1D色谱分离出三个聚合物的色谱峰(Peak1、Peak2、Peak3)，再依次将三个色谱峰通过2D色谱与质谱，分析出头孢呋辛钠中聚合物的分子量及其出峰位置。最终通过解析，除Peak1含量较低无法鉴定外，得到以下可能杂质的分子量。
表1 20181120-6批用实施例1及实施例2检测结果
| 批号 | 实施例1检出量(％) | 实施例2检出量(％) |
| 20181220-6批 | 0.03 | 0.12 |
表2 Peak2及Peak3杂质峰列表
表3头孢呋辛钠中可能杂质列表
同一批次样品采用实施例1及实施例2分别进行检测，实施例2聚合物检出量约为实施例1聚合物检出量的2-3倍，通过实施例3方法进行检测，根据质谱数据可知，实施例2检测的三个聚合物峰中存在不属于聚合物的物质(单体)，即证明实施例2的专属性较差。根据表2及表3质谱数据可知，实施例3(反相色谱法)克服了实施例1及实施例2分离度及专属性较差、色谱柱批间差异大等诸多难点，更适用于头孢呋辛钠中的聚合物测定，具有操作简单、专属性强、灵敏度高等优点。
Claims (3)
1.一种测定头孢呋辛钠中聚合物的检测方法，其特征在于：
(1)1D色谱：
仪器：岛津20AD，PDA检测器；
色谱柱：Shim-pack Diol 150，4.6μm，7.9mmx250mm；
流动相：(5mmol/L磷酸氢二钠：5mmol/L磷酸二氢钠＝61:39)：乙腈＝92：8；
流速：0.6mL/min；
柱温：25℃；
检测波长：274nm；
检测时间：25min；
(2)2D色谱：
色谱柱：Shimpack GISS C18，2.1mmx100mm，1.9μm；流动相A：乙腈-水的体积比为5:95，其中水中加入5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸；流动相B：乙腈-水的体积比为50:50，其中水中加入5mmol/L乙酸铵+1.5％乙酸；柱温为25℃，检测波长为274nm，流速为每分钟0.4ml，进样体积50μl；
采用梯度洗脱，特定的洗脱梯度如下：
(3)质谱条件：
加热块温度：400℃；
接口温度：300℃；
DL温度：250℃；
接口电压+/-：4.5kV/-3.0kV；
模式：MS Scan&MS/MS，DDA。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠中聚合物的检测方法，其特征在于：供试品溶液：取头孢呋辛钠约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤后进样；对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释并定容至刻度，摇匀；空白溶剂：稀释剂，作为空白溶剂。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠中聚合物的检测方法，其特征在于：头孢呋辛钠样品为头孢呋辛钠原料或注射用头孢呋辛钠。
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| CN108872407A (zh) * | 2017-05-10 | 2018-11-23 | 江苏省食品药品监督检验研究院 | 头孢噻肟钠及其注射剂中聚合物的检测方法 |
-
2020
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| 在线二维凝胶色谱反相液相色谱-飞行时间质谱技术对盐酸头孢替安中聚合物杂质的分析研究;秦峰;丁颖;裘亚;刘浩;杨美成;陈桂良;张祥民;;中国药学杂志(第09期);全文 * |
| 头孢拉定原料及制剂的聚合物杂质分析;李进;张培培;姚尚辰;胡昌勤;;中国抗生素杂志(第03期);全文 * |
| 注射用头孢美唑钠高分子杂质鉴定方法研究;韩彬;庞文哲;高燕霞;;中国药业(第24期);全文 * |
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