CN112798705A - 一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法。该方法取头孢曲松钠原料药配制供试品溶液，进行HPLC检测，检测条件如下：固定相采用球状蛋白亲水改性硅胶为填充剂的色谱柱；流动相采用体积比为93～97:7～3的流动相A和流动相B构成的混合溶液，所述流动相A为0.1～0.2％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至5.5～6.5，所述流动相B为乙腈。利用本发明提供的方法测定头孢曲松钠中的聚合物杂质，专属性强，可操作性好且具有良好的准确度及精密度。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法。
背景技术
头孢曲松钠是一种长效、广谱的半合成头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司(Roche)于1978年合成，1982年在瑞士首次上市，并于1984年获得美国FDA批准而开始大批使用。目前头孢曲松钠的剂型为注射用无菌粉末，英国、瑞士和日本均有上市品种。
头孢曲松钠的致敏性与其聚合物杂质含量有一定关系，头孢曲松钠聚合物包括7-ACA二聚物、7-ACA三聚物、脱乙酰基头孢噻肟内酯二聚物、7-ACT二聚物和7-ACT三聚物等。头孢曲松钠分子于高温条件下易降解产生聚合物，聚合物含量的控制对于本品质量情况的体现至关重要。目前仅有中国药典对本品聚合物进行了方法描述。中国药典用于测定聚合物的方法采用葡聚糖凝胶G-10为填充剂，该方法专属性较差，且理论板数较低，峰型差。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷和不足，本发明提供了一种稳定性好、重复性好、操作简单、理论塔板数高、准确快速的头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，该方法专属性高，且可操作性强，具有较高的准确度及精密度。
具体来说，本发明提供了如下技术方案。
一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，包括以下步骤：取头孢曲松钠原料药配制供试品溶液，进行HPLC检测，检测条件如下：
固定相采用球状蛋白亲水改性硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相采用体积比为93～97:7～3的流动相A和流动相B构成的混合溶液，所述流动相A为0.1～0.2％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至5.5～6.5，所述流动相B为乙腈。
优选的，上述的检测方法中，所述HPLC检测的检测波长为249nm～259nm。
优选的，上述的检测方法中，所述HPLC检测的柱温为25℃～35℃。
优选的，上述的检测方法中，所述HPLC检测的流速为0.6mL～1.0mL/min。
优选的，上述的检测方法中，所述供试品溶液的浓度为0.3～0.7mg/mL。
优选的，上述的检测方法中，所述供试品溶液的浓度为0.5mg/mL。
优选的，上述的检测方法中，所述供试品溶液由头孢曲松钠原料药与稀释剂组成。
优选的，上述的检测方法中，所述稀释剂为水。
优选的，上述的检测方法中，所述球状蛋白亲水改性硅胶的分子量范围为1000～10000。
优选的，上述的检测方法中，所述HPLC检测采用以下条件：
色谱柱：用球状蛋白亲水改性硅胶为填充剂；
流动相A：0.14％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至6.0；
流动相B：乙腈；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
流速：0.8mL/min；
进样体积：20μL。
优选的，上述的检测方法中，所述聚合物杂质包括7-ACA二聚物、7-ACA三聚物、脱乙酰基头孢噻肟内酯二聚物、7-ACT二聚物和7-ACT三聚物中的一种或两种以上。
本发明所取得的有益效果：
利用本发明的检测方法，可实现快速定量测定头孢曲松钠中聚合物的含量，操作性强且具有良好的准确度及精密度。对本发明方法进行考察，经研究，该含量测定方法具有良好专属性、线性、精密度和耐用性。
附图说明
图1为本发明试验例1所提供的空白溶剂色谱图；
图2为本发明试验例1所提供的系统适用性溶液色谱图；
图3为本发明试验例1所提供的对照品溶液色谱图；
图4为本发明试验例1所提供的供试品溶液色谱图；
图5为本发明试验例2所提供的线性回归图。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各原料除特别说明外，均为市售常规原料。
本发明中用语“本品”如无特殊说明均指头孢曲松钠原料药，本发明使用的液相色谱仪主要配备紫外检测器，色谱柱选择球状亲水硅胶为填充剂。
实施例1
1.溶液配置
供试品溶液：取头孢曲松钠原料药，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢曲松0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液：取头孢曲松钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含5μg的溶液作为对照品溶液。
2.色谱条件
色谱柱：TSKgel G2000SWXL 7.8×300mm，5μm；
流动相A：0.14％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至6.0；
流动相B：乙腈；
流动相A：B＝95：5；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
流速：0.8mL/min。
3.样品测定
分别取20μl供试品溶液和对照品溶液按照上述色谱条件进行HPLC检测，然后按照下述公式计算聚合物杂质的含量：
式中：A样：供试品溶液中聚合物峰面积之和；
C对：对照品浓度(mg/ml)；
P：对照品含量；
A对：对照品溶液主峰面积；
C样：样品浓度(mg/ml)。
试验例1专属性研究
空白溶剂：纯化水。
供试品溶液：取头孢曲松钠原料药，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢曲松0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
系统适用性溶液：取供试品溶液10mL，加0.1mol/L氢氧化钠溶液1mL，室温放置10分钟，再加0.1mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，即得。
对照品溶液：取头孢曲松钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含5μg的溶液作为对照品溶液。
量取上述溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，色谱条件同实施例1，记录色谱图，图1为空白溶剂的色谱图；图2为系统适用性溶液的色谱图；图3为对照品溶液的色谱图；图4为供试品溶液的色谱图；系统适应性结果见表1。
表1头孢曲松钠聚合物测定方法学验证-专属性系统适用性结果
| 名称 | 理论板数 | 拖尾因子 | 分离度 |
| 聚合物峰 | 16202 | 0.77 | / |
| 主峰 | 23581 | 1.44 | 3.67 |
由表1中数据可知，本发明提供的测定方法有良好专属性，能有效分离头孢曲松钠与其聚合物。
试验例2线性研究
线性贮备液的制备：
取头孢曲松钠对照品10mg，精密称定，置于100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为线性贮备液。
精密量取线性贮备液5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为线性-200％溶液。
分别精密量取线性-200％溶液0.05mL、0.25mL、0.5mL、1mL、2.5mL、4mL、5mL、6mL、7.5mL，分别置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为线性-1％溶液、线性-5％溶液、线性-10％溶液、线性-20％溶液、线性-50％溶液、线性-80％溶液、线性-100％溶液、线性-120％溶液、线性-150％溶液。
精密量取线性-1％溶液0.5mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液。
精密量取上述各线性溶液各20μL，注入色谱仪，色谱条件同实施例1，记录色谱图，图5为线性回归图，线性结果见表2。
表2头孢曲松钠聚合物测定方法学验证-线性结果
由表2中试验结果数据可知，本发明提供的测定方法线性结果良好。
试验例3精密度研究
对照品溶液：取头孢曲松钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含5μg的溶液作为对照溶液。
精密量取对照品溶液2μL，连续进样5次，色谱条件同实施例1，记录色谱图，进样精密度结果见表3。
表3头孢曲松钠聚合物测定方法学验证-进样精密度结果
| 名称 | 保留时间/分钟 | 峰面积 |
| 对照品2-1 | 9.996 | 340269 |
| 对照品2-2 | 9.995 | 338706 |
| 对照品2-3 | 9.993 | 338866 |
| 对照品2-4 | 9.993 | 339892 |
| 对照品2-5 | 9.993 | 338125 |
| 对照品2-6 | 9.991 | 338380 |
| RSD/％ | 0.02 | 0.25 |
由表3结果表明，本发明提供的测定精密度良好。
试验例4耐用性研究
空白溶剂：纯化水。
供试品溶液：取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢曲松0.5mg的溶液，作为供试品溶液(临用新制)。
系统适用性溶液：取供试品溶液10mL，加0.1mol/L氢氧化钠溶液1mL，室温放置10分钟，再加0.1mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，即得。
对照品溶液：取头孢曲松钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含5μg的溶液作为对照溶液。平行配制2份。
在流速变化±0.2ml/min、检测波长变化±5nm、柱温±5℃、流动相中乙腈的比例变化±2％条件下，精密量取上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，耐用性系统适用性结果见表4，耐用性供试品测定结果见表5，其中正常条件为实施例1所记载的色谱检测条件。按外标法以峰面积计算。所述正常条件为实施例1的色谱条件。
表4头孢曲松钠聚合物测定方法学验证-耐用性系统适用性结果
| 条件 | 主峰与前杂质分离度 |
| 正常条件 | 3.67 |
| 波长-259nm | 3.61 |
| 波长-249nm | 3.52 |
| 条件 | 主峰与前杂质分离度 |
| 正常条件 | 3.67 |
| 室温25℃ | 3.69 |
| 柱温35℃ | 3.53 |
| 条件 | 主峰与前杂质分离度 |
| 正常条件 | 3.67 |
| 流速-0.6mL/分钟 | 2.01 |
| 流速-1.0mL/分钟 | 3.34 |
| 条件 | 主峰与前杂质分离度 |
| 正常条件 | 3.67 |
| 流动相中乙腈3％ | 1.64 |
| 流动相中乙腈7％ | 3.30 |
表5头孢曲松钠聚合物测定方法学验证-耐用性供试品测定结果
根据本试验例4的耐用性测试结果表明，本发明提供的色谱条件在流动相比例93～97:7～3；检测波长：249nm～259nm，柱温：25℃～35℃，流速：每分钟0.6ml～1.0ml范围内，测定结果不受上述条件变化的影响，色谱条件耐用性良好。
对比例1
在本试验例4的正常条件基础上，改变流动相A-B比例为91:9、99:1；或调整三乙胺浓度为0.05％、0.25％；或调整流动相A的pH为5.0、7.0，考察本方法的适用性。
空白溶剂：纯化水。
供试品溶液：取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢曲松0.5mg的溶液，作为供试品溶液(临用新制)。
系统适用性溶液：取供试品溶液10mL，加0.1mol/L氢氧化钠溶液1mL，室温放置10分钟，再加0.1mol/L盐酸溶液1mL，摇匀，即得。
精密量取系统适用性溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，考察头孢曲松钠与聚合物的分离情况，结果见表6。
表6聚合物测定方法学验证-耐用性系统适用性结果
| 条件 | 主峰与前杂质分离度 |
| 正常条件 | 3.67 |
| 流动相中乙腈1％ | 0.85 |
| 流动相中乙腈9％ | 聚合物峰展宽，拖尾严重 |
| 三乙胺浓度0.05％ | 0.92 |
| 三乙胺浓度0.25％ | 0.90 |
| 流动相A的pH为5.0 | 0.74 |
| 流动相A的pH为7.0 | 0.81 |
由表6可知，色谱条件经上述调整，较正常条件相比，分离度严重变差或聚合物峰峰型变差，无法满足定量测定需求。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：取头孢曲松钠原料药配制供试品溶液，进行HPLC检测，检测条件如下：
固定相采用球状蛋白亲水改性硅胶为填充剂的色谱柱；
流动相采用体积比为93～97:7～3的流动相A和流动相B构成的混合溶液，所述流动相A为0.1～0.2％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至5.5～6.5，所述流动相B为乙腈。
2.根据权利要求1所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述HPLC检测的检测波长为249nm～259nm。
3.根据权利要求1或2所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述HPLC检测的柱温为25℃～35℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述HPLC检测的流速为0.6mL～1.0mL/min。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为0.3～0.7mg/mL。
6.根据权利要求5所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为0.5mg/mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液由头孢曲松钠原料药与稀释剂组成。
8.根据权利要求7所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述稀释剂为水。
9.根据权利要求1所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述HPLC检测采用以下条件：
色谱柱：用球状蛋白亲水改性硅胶为填充剂；
流动相A：0.14％的三乙胺溶液，用磷酸溶液调节pH值至6.0；
流动相B：乙腈；
柱温：30℃；
检测波长：254nm；
流速：0.8mL/min；
进样体积：20μL。
10.根据权利要求1所述的一种头孢曲松钠聚合物杂质的检测方法，其特征在于，所述聚合物杂质包括7-ACA二聚物、7-ACA三聚物、脱乙酰基头孢噻肟内酯二聚物、7-ACT二聚物和7-ACT三聚物中的一种或两种以上。
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