CN107561173B - 一种测定法罗培南钠粉针剂中高分子聚合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中高分子聚合物的检测方法，它包括如下步骤：高效液相色谱仪的色谱柱为聚苯乙烯凝胶为填料的色谱柱，流动相为0.1mol/L pH=6.8‑7.2缓冲溶液‑甲醇，检测器为紫外检测器，检测波长220‑224nm，流速为0.4‑0.6ml/min。吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图。计算对照品溶液浓度的值为X与相应峰面积值为Y，进行线性拟合，得出线性回归方程，本发明应用聚苯乙烯凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物的含量，分离效率高、抗干扰能力强，分析速度快、检测灵敏度高，能够更好控制法罗培南钠粉针剂的质量。
Description
技术领域
本发明涉及分析技术领域，具体涉及一种测定法罗培南钠粉针剂中高分子聚合物的检测方法。
背景技术
法罗培南钠是由日本Suntory公司开发，于1997年上市的一种青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强。对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌有良好作用的特点，法罗培南钠粉针剂的制备方法为：主料法罗培南钠，辅料甘露醇，乳糖适量经配料，粗滤，精滤，灌装封口加塞等工艺制成。该方中所用法罗培南钠江苏正大清江制药生产，甘露醇，乳糖均为市面购得，由于在罗培南钠原料以及粉针剂样品储存过程当中法罗培南钠容易产生高分子的聚合物，根据研究表明此类聚合物是青霉素过敏症状的主要原因，因此国内外对β-内酰胺类抗生素的高分子杂质的控制非常重视，为此通过合理的手段检测并控制此类高分子聚合物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是建立一种测定法罗培南钠粉针剂中高分子聚合物的检测方法，可以更好的控制法罗培南钠粉针剂中罗培南钠中高分子聚合物，能够更好控制法罗培南钠粉针剂的质量。
本发明的技术方案是，采用凝胶色谱法测定法罗培南粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物，它包括如下步骤：
对照品溶液的制备 取法罗培南钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L pH=7.0缓冲液制成每1ml含法罗培南钠0.01mg的溶液；
供试品溶液的制备 取含法罗培南钠样约品10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加0.1mol/L pH=7.0缓冲液稀释至刻度摇匀；
空白溶液的制备：0.1mol/L pH=7.0缓冲液；
色谱柱为：聚苯乙烯凝胶TSKgel G2000SWxl色谱柱；
色谱条件为：柱温40℃，检测器：紫外检测器 检测波长222nm；流速：0.5ml/min 。
流动相：0.1mol/L pH=7.0；缓冲溶液：甲醇=95:5；
进样：取对照溶液、供试品溶液、空白溶液各20μl，分别进样记录色谱图；
计算标准品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99;精密吸取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，供试品溶液色谱图中，法罗培南钠聚合物的含量不得超过0.15% ，法罗培南钠聚合物与相邻色谱峰之间分离度应大于1.5。
附图说明：图1不同流动相系统下法罗培南钠与聚合物分离的色谱图。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1色谱柱的选择
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸
色谱条件
色谱柱：G-10 10.0mm×300mm葡聚糖凝胶色谱柱
检测波长：222nm，流速：1.2ml/min，柱温：35℃，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液
供试溶液的制备：取法罗培南钠粉针剂内容物适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。
结论：使用该填料的分离的色谱峰拖尾严重，法罗培南钠与聚合物无法分离。
实施例2色谱柱的选择
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸
色谱条件
色谱柱：G-10 14.0mm×400mm葡聚糖凝胶色谱柱
检测波长：222nm，流速：1.2ml/min，柱温：35℃，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液；
供试溶液的制备：取法罗培南钠粉针剂内容物适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。
结论：使用该填料的分离的色谱峰拖尾严重，法罗培南钠与聚合物分离度为1.2，无法满足实验要求。
实施例3色谱柱的选择
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：222nm，流速：1.2ml/min，柱温：35℃，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液；
供试溶液的制备：取法罗培南钠内容物适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。
结论：使用该填料的色谱柱，法罗培南钠峰形对称。
实施例4色谱条件的选择与优化
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸、乙酸铵
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：222nm，流速：0.5ml/min，柱温：35℃，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5；
供试溶液的制备：取法罗培南钠适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。
分别用表1中的四种流动相进行分析，色谱图如图1所示，用法罗培南钠主成分与其检出高分子聚合物分离度及总分析时间为考察指标。
结论：发现上述五种色谱系统中，0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-甲醇（95：5），作为流动相时，各项指标最优。
表1用于优化色谱分离的不同流动相组成
| 编号 | 流动相组成 | 分离度 | 分析时间（min） |
| a | 0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-甲醇（95：5） | 1.74 | 30 |
| b | 0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-甲醇（90：10） | 1.56 | 30 |
| c | 0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-甲醇-乙腈（90：5：5） | 1.68 | 30 |
| d | 0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-乙腈（95：5） | 1.68 | 30 |
| e | 0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液-乙腈（90：10） | 1.44 | 30 |
实施例5流速的影响
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸、乙酸铵
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：220nm，柱温：40℃，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5；
供试溶液的制备：取法罗培南钠适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。流速分别为：0.5ml/min、1ml/min
结论：结果显示流速为1.0ml/min时，高分子聚合物与主成分法罗培南钠峰不能有效分离，当流速降为0.5ml/min时，各峰的分离度良好。
实施例6柱温的影响
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸、乙酸铵
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：220nm，流速：0.5ml/min，流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5；
供试溶液的制备：取法罗培南钠适量，用pH=7.0缓冲溶液稀释成1mg/ml的溶液，在25 ℃放置48小时进样。柱温分别为：25℃、35℃、50℃结果见表2。
表2不同柱温对高分子聚合物分离度的影响
| 柱温 | 聚合物的保留时间 | 主峰保留时间 | 主峰拖尾因子 | 分离度 |
| 25℃ | 21.98 | 24.82 | 1.35 | 2.03 |
| 35℃ | 21.68 | 24.36 | 1.29 | 2.12 |
| 50℃ | 21.36 | 23.52 | 1.54 | 1.96 |
结论：结果在35℃时主成分与杂质锋的分离效果和对称性最优
实施例7 专属性
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵、水浴锅，光照箱
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸、乙酸铵、盐酸、氢氧化钠
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：220nm，柱温：35℃，流速：0.5ml/min 流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5；
取法罗培南钠原料适量，分别经强酸(0.1mol/L HCl)水浴，强碱(0.1mol/L NaOH)水浴,，加热破坏处理，光照，中和后分别用流动相稀释成每1毫升中含0.2mg的供试品溶液。取1上述溶液进行分离。
结论：结果表明，在上述色谱系统下，各种破坏试验均能使聚合物峰增大，以碱破坏和酸破坏最为明显，各峰分离度良好。溶剂不干扰法罗培南钠及其高分子杂质的测定。表明该方法的专属性良好。
实施例8 进样精密度检测
仪器与试剂
仪器：Waters2998检测器、Waters2695溶液输送泵、
试剂：水、磷酸二氢钾、磷酸
色谱条件
色谱柱：G2000SWxl （300mm）聚苯乙烯凝胶色谱柱
检测波长：220nm，柱温：35℃，流速：0.5ml/min 流动相：pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液，进样量：20μl
流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5；
取1mg/ml的对照品溶液，取连续进样6次，测峰面积，相对标准差RSD为0.32%。
结论：该方法进样精密度良好。
实施例9 线性关系考察：
色谱条件同实施例8，精密称取法罗培南钠对照品适量，用0.1mol/LpH=7.0缓冲液稀释制成每1ml中含法罗培南钠分别为0.0005、0.001、0.002、0.005、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1和1.5mg的对照品溶液，以法罗培南钠的峰面积（A）对其浓度（C）进行线性回归，得线性方程A=65099008.3C-100055.5结果表明，法罗培南钠在0.0002mg/ml~1.5mg/ml浓度范围内与峰面积呈良好线性关系r=1.0000
实施例10 检测限与定量限
色谱条件同实施例8，精密量取法罗培南钠对照品适量用0.1mol/L pH=7.0缓冲液溶解，逐级稀释后进样10ul，按S/N=3作为检测限，记录色谱图，最低检测浓度约为0.2ug/ml，灵敏度良好。
实施例11样品测定
色谱条件同实施例8精密称取法罗培南钠样品粉末适量，用0.1mol/L pH=7.0缓冲液稀释并制成每1ml约含1mg的溶液，3批样品测定结果见表3。
表3 样品测定结果
| 批号 | 对照峰面积 | 杂质峰面积 | 杂质% |
| 161211 | 600757 | 24300 | 0.04 |
| 161214 | 601026 | 24213 | 0.04 |
| 161217 | 600834 | 24754 | 0.04 |
实施例12 耐用性检测器波长变化
色谱条件同实施例8，将检测器波长变化为：检测器波长变化1：220nm、检测器波长变化2：224nm、原始检测器波长为：222nm，测试结果见表4。
表4检测器波长变化测试结果对比表
| 检测器波长 | 220nm | 224nm | 222nm |
| 分离度 | 2.18 | 2.10 | 2.12 |
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见检测波长在220nm～224nm允许范围内变化对法罗培南钠高分子聚合物分离没有影响。
实施例13耐用性流速变化
色谱条件同实施例8，将流速变化为：流速变化1：0.4ml/min、流速变化2：0.6ml/min、原始流速：0.5ml/min，测试结果见表5。
表5 流速变化测试结果对比表
| 流速 | 0.4ml/min | 0.6ml/min | 0.5ml/min |
| 分离度 | 2.31 | 1.98 | 2.12 |
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见流速在0.4ml/min～0.6ml/min允许范围内变化对法罗培南钠高分子聚合物分离没有影响。
实施例14耐用性柱温变化
色谱条件同实施例8，将柱温变化为：柱温变化1：35℃、柱温变化:2：45℃、原始柱温：40℃，测试结果见表6。
表6柱温变化测试结果对比表
| 柱温 | 35℃ | 45℃ | 40℃ |
| 分离度 | 2.12 | 2.10 | 2.12 |
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见柱温度在55℃～45℃允许范围内变化对法罗培南钠高分子聚合物分离没有影响。
实施例15流动相变化
色谱条件同实施例8，流动相为1：由0.1mol/L磷酸二氢钠，pH=7.0缓冲液；将流动相为2：由0.1mol/L磷酸二氢钾，pH=7.0缓冲液；流动相为3：由0.1mol/L乙酸铵，pH=7.0缓冲液，测试结果见表7。
表7流动相变化测试结果对比表
| 流动相 | 0.1mol /L磷酸二氢钠 | 0.1mol /L磷酸二氢钾 | 0.1mol乙酸铵 |
| 分离度 | 2.12 | 2.15 | 2.11 |
结论：可见缓冲溶液的变化对法罗培南钠高分子聚合物分离没有影响。
实施例16溶液稳定性
色谱条件同实施例8，精密称取法罗培南内容物10mg至10ml容量瓶中加0.1mol/LpH=7.0缓冲液溶解，稀释至刻度，摇匀，室温放置，于0、1、2、5、8、12、24小时分别10ul进样，测定峰面积。法罗培南钠高分子聚合物峰面积在24小时内随时间增长逐渐增大。室温放置24小时后面积为0小时的33倍。主成分峰面积基本无明显变化见
结论：可见法罗培南钠0.1mol/L pH=7.0缓冲液中不稳定，水容易产生高分子杂质，，因此供试品要临用新配。
实施例17辅料的干扰
色谱条件同实施例8，取空白辅料，按粉针剂的配方除主成分外的混合辅料，
取空白辅料适量制成空白辅料溶液，摇匀，取续滤液。立即精密量取20ul进样，辅料在色谱系统中不出峰。
结论：可见在该色谱系统中辅料对高分子杂质的色谱行为不产生干扰。
Claims (4)
1.聚苯乙烯凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物的检测方法，其特征在于它包括如下步骤：
对照品溶液的制备：取法罗培南钠对照品适量，精密称定，用0.1mol/L pH=7.0缓冲液制成每1ml含法罗培南钠0.01mg的溶液；
供试品溶液的制备：取含有法罗培南钠样品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加0.1mol/L pH=7.0缓冲液稀释至刻度摇匀；
空白溶液的制备：0.1mol/L pH=7.0缓冲液；
色谱柱为：聚苯乙烯凝胶TSKgel G2000SWxl 7.8×300mm 5μm色谱柱；
色谱条件：柱温为35-45℃，检测器：紫外检测器检测波长220-224nm；流速：0.4-0.6ml/min；流动相：0.1mol/L pH=6.8-7.2缓冲溶液：甲醇=97-93:3-7；
在上述色谱条件下，精密吸取对照溶液20μl、供试品溶液20μl、空白溶剂20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数应不小于0.99；精密吸取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，供试品溶液色谱图中，法罗培南钠聚合物的含量不得超过0.3%，法罗培南钠聚合物与相邻色谱峰之间分离度应大于1.5。
2.权利要求1所述的聚苯乙烯凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温为35℃，检测器：紫外检测器检测波长220nm；流速：0.4ml/min；流动相：0.1mol/L pH=6.8缓冲溶液：甲醇=97:3。
3.权利要求1所述的聚苯乙烯凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温为45℃，检测器：紫外检测器检测波长224nm；流速：0.6ml/min；流动相：0.1mol/L pH=7.2缓冲溶液：甲醇=93:7。
4.权利要求1所述的聚苯乙烯凝胶色谱法测定法罗培南钠粉针剂中法罗培南钠高分子聚合物的检测方法，其特征在于色谱条件：柱温为40℃，检测器：紫外检测器检测波长222nm；流速：0.5ml/min；流动相：0.1mol/L pH=7.0缓冲溶液：甲醇=95:5。
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