CN114231637A - 一种用于肺癌辅助诊断的snp标志物及试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药生物技术领域，具体公开了一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物，所述SNP标志物为11‑94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合。该SNP标志物组合可用于肺癌的辅助诊断，对肺癌的诊断灵敏度达到了76.4%，特异度达到了70.8%，明显高于现有的肺癌筛查诊断方法；使得肺癌的诊断更加方便易行，为临床医生快速准确掌握患者病情、及时采取根据个性化的防治方案提供支持。

Description

一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物及试剂盒
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物及试剂盒。
背景技术
肺癌是我国癌症死亡的主要原因，近年来，肺癌的发病率和死亡率显著上升，而且由于生活方式和社会经济发展的多样性，目前存在着地域和性别差异。一系列属性风险分析表明，吸烟、空气污染和职业因素都与肺癌有关。行为干预，如戒烟和筛查，可以有效地降低肺癌的发病率和死亡率。
肺癌是一种多步骤、多因素的疾病，具有多种组织学亚型，是全世界最致命的癌症。吸烟和空气污染是两个重要的危险因素。其他危险因素，如职业接触(例如石棉)，也在肺癌的发展中起着重要作用。近年来，我国男性和女性肺癌发病率迅速上升，对人类健康构成了巨大威胁。在美国，肺癌发病率有所下降，特别是近年来，部分原因是有效的烟草控制和一系列健康教育和促进措施。就性别差异而言，肺癌在全世界和大多数地区的男性中更为普遍。至于死亡率，肺癌目前是癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡人数的近20％。与大多数国家相比，中国的肺癌死亡率相对较高。据预测，2015年至2030年，中国的肺癌死亡率可能会增加约40％。肺癌的预防研究至关重要，并最终降低发病率和死亡率。
肺癌的预防分为三级，一级预防：是指病因预防；二级预防：主要是指早期发现、早期诊断、早期治疗，提高治愈率，降低死亡率；三级预防：是指对癌症患者进行合理有效的治疗，改善生活质量、延长生存期。肺癌的一级预防是指病因预防，目的是防治癌症的发生。针对化学、物理、生物等具体致癌、促癌因素和体内外治病条件，采取预防以下措施：一、保护环境、改善空气质量。二、控制吸烟。经研究证实，吸烟是导致肺癌的最主要的原因。三、养成良好的生活方式及饮食习惯。经研究证实，多种水果和绿叶蔬菜等都对肺癌具有预防作用；同时要坚持体育锻炼，作息时间要有规律，睡眠要充足。四、保持良好的心理状态。人的沮丧、失望、消沉和愤怒等不良情绪，可以对人的内分泌系统和免疫系统形成负面影响，体内免疫细胞数量就会减少，从而容易导致细胞突变，诱发癌症。肺癌的早期发现，早期诊断，早期治疗在二级预防中占有重要地位，从肺癌的临床分期看，早期肺癌患者手术后的五年生存率要明显高于中晚期患者。对于突然出现的刺激性咳嗽、痰中带血、胸闷不适、胸痛等症状要及时早到医院检查。到出现气短、发热、消瘦、声音嘶哑等症状时已经是肺癌的晚期了。定期体检，行胸部X线片和CT不失为一个好的检查方法，尤其是对有肺癌家族遗传倾向的人群。由于对肺癌的病因预防(一级预防)尚无明确、有效的预防措施，但如果能加强二级预防，做到早发现、早诊断和早治疗，则可以明显改善疾病预后，提高肺癌患者的5年生存率。因此，争取早期诊断是肺癌防治的重点。但是，肺癌的生物标志物的特异性欠佳，血清癌胚抗原(CEA)等标志物对诊断意义不大。病理活检是肺癌诊断的金标准，但是需要有创取活检组织，不宜作为临床健康筛查的普遍适用手段。
吸烟、饮酒和遗传变异是肺癌发生的主要因素。环境致癌物可引起DNA损伤而诱导细胞凋亡。如果DNA损伤得不到有效修复或凋亡功能障碍，将诱发细胞异常增生，导致癌症发生。因此DNA损伤修复在癌症发生中起关键作用，双链断裂是细胞各种DNA损伤中最严重的类型,其修复能力至关重要。通过DNA双链断裂修复基因的基因型与表型的相互关系及其与吸烟、饮酒等因素交互效应在肺癌病因学中的作用，找出有效的生物标志物用于肺癌的风险预防。
单核苷酸多态性(SNP)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90％以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每300个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP是一种二态的标记，由单个碱基的转换或颠换所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。SNP既可能在基因序列内，也可能在基因以外的非编码序列上。SNP的存在赋予了个体不同的表型性状，以及对于环境暴露、药物治疗等因素的不同反应性，因此SNP可能是导致个体对常见疾病发病和预后易感性差异的重要遗传基础，并被用于疾病的早期诊断。
目前还没有相关双链断裂修复通路基因的单核苷酸变异的测序分析用于汉族人群肺癌诊断的报道，若能筛选出汉族人群肺癌双链断裂修复通路的关键基因的单核苷酸变异作为生物标志物，并研制相应的诊断试剂盒，对于我国汉族人群肺癌诊断现状必将是一次有力的推动，为肺癌的防治提供一种新思路，具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
针对现有技术存在的问题和不足，本发明的目的旨在提供一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物及试剂盒。
基于上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物，所述SNP标志物为11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合；其中，11-94464074位点是位于人类第11染色体第94464074位碱基由T到C的SNP位点突变。
本发明第二方面提供了用于检测上述第一方面所述SNP标志物的检测试剂在制备用于肺癌辅助诊断的产品中的应用。
根据上述的应用，优选地，所述检测试剂为通过芯片或高通量测序平台检测样本中SNP标志物的试剂。
根据上述的应用，优选地，所述产品含有检测上述第一方面所述SNP标志物的引物或探针。
根据上述的应用，优选地，所述样本为血清、细胞或组织。
根据上述的应用，优选地，所述产品为芯片、制剂或试剂盒。
本发明第三方面提供了一种用于肺癌辅助诊断的芯片，所述芯片包含检测上述第一方面所述SNP标志物的特异性探针。
根据上述的芯片，所述引物包括用于检测所述SNP标志物的特异性扩增引物和/或特异性延伸引物。
本发明第四方面提供了一种用于肺癌辅助诊断的试剂盒，所述试剂盒包含检测上述第一方面所述SNP标志物的特异性扩增引物和/或特异性延伸引物。
与现有技术相比，本发明取得的积极有益效果如下：
(1)本发明首次发现SNP位点11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合能够用于肺癌的辅助诊断，该SNP位点组合用于肺癌诊断时，能够以0.781的AUC值将肺癌患者和健康对照区分开，且对肺癌的诊断灵敏度达到了76.4％，特异度达到了70.8％，明显高于现有的肺癌筛查诊断方法；因此，本发明的SNP标志物组合可用于肺癌的临床辅助筛查诊断，使得肺癌的诊断更加方便易行，为临床医生快速准确掌握患者病情、及时采取根据个性化的防治方案提供支持。
(2)SNP标志物具有微创、易于检测的临床优势，通过检测本发明的SNP标志物组合将大大提高肺癌诊断的敏感性和特异性，为肺癌的诊断和治疗开创全新局面，为其他疾病生物标志物的研制提供借鉴。
附图说明
图1为本发明7个SNP位点组合用于诊断区分肺癌组和健康对照组的ROC曲线。
具体实施方式
以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、部件和/或它们的组合。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均采用本技术领域常规技术，或按照生产厂商所建议的条件；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：样本的收集和样本资料的整理
发明人于2019年4月至2020年12月从河南省肿瘤医院收集了大量的汉族人群初诊肺癌患者及健康志愿者血标本，通过对样品资料的整理，发明人从中选择了180例样本(包括120例肺癌患者和60例健康对照)进行全外显子芯片检测，分析45个DNA双链断裂修复关键基因的单核苷酸变异(single nuclear variants,SNV)。
样本选择标准如下：
(1)经病理组织学确诊的我国汉族人群肺癌病例，采血前未接受过放疗或化疗，无既往肿瘤病史；(2)与病例年龄匹配的我国汉族人群健康对照；并系统采集了这些样本的人口学资料和临床资料等情况。
实施例2：外周血DNA中SNP的全外显子检测
在上述实施例1筛选的符合条件的120例我国汉族人群肺癌患者和60例我国汉族人群健康对照中，两组年龄匹配。我们根据文献报道选定45个双链断裂修复关键基因，对45靶基因包括每个基因的全部外显子和5kb启动子区域，采用华大BGI公司研发的新一代测序平台(MGI2000测序仪)进行测序。具体步骤为：
1、外周血DNA的提取
(1)抽提DNA：
按照QIAGEN基因组DNA提取试剂盒的说明书提取样品DNA，具体步骤如下：
1)细胞解冻：将血样从-80℃冰箱中取出，依次置于-20℃低温冰箱24h、4℃冰箱24h；
2)去除红细胞：依次取1.0ml FG1buffer、400μl血样加入新的EP管中，上下均匀颠倒20-30次，混匀直至肉眼观察无血凝块及颗粒出现；4℃，15000rpm离心7分钟，弃上清；
3)去除蛋白质：向沉淀中加FG2/PK溶液200μl，立即震荡混匀，至细胞团完全溶解；15000rpm离心30秒，65℃水浴孵育20min；后4℃，15000rpm离心30秒；
4)抽提DNA：加200μl异丙醇(100％)，手动振荡(90-120次/分)混匀5-6分钟，直到细丝状DNA出现；15000rpm离心7分钟，弃上清，倒置沥干30秒；加300μl70％乙醇，摇床震荡混匀20分钟，后15000rpm离心7分钟；倒置沥干10分钟；
5)溶解DNA：加110μl FG3，65℃水浴孵育20分钟，置摇床12h；4℃，15000rpm离心30秒。
(2)测量浓度：通常能得到15-25ng/μl DNA，纯度(紫外260OD/280OD比值和260OD/230OD比值)均在1.8-2.0。
2、SNP的全外显子检测
将实施例1中选择的肺癌患者和健康对照两组人群经全外显子芯片检测获得相关结果。
采用Agilent的液相芯片捕获系统，对人的全外显子区域DNA进行高效富集，然后在IlluminaHiseq平台上进行高通量、高深度测序。建库和捕获实验采用AgilentSureSelect Human All ExonV5试剂盒，严格使用说明书推荐的试剂和耗材，并参照最新的经过优化的实验流程进行操作。
具体实验步骤如下：
(1)基因组DNA打断：
取1μg基因组DNA，使用Covaris破碎仪将基因组DNA打断成片段，然后采用磁珠富集步骤(1)打断后的片段产物中长度为150-250bp的DNA片段。
(2)文库构建：
将步骤(1)得到的DNA片段进行双链末端修复，并在3’末端加上A碱基，然后配制接头连接反应体系，适温反应一定时间，使接头与DNA片段连接。配制Pre-PCR反应体系，并设置反应程序，对连接产物进行扩增后用磁珠进行纯化；取一定量的PCR产物杂交，用AgilentSureSelect or BGI Hybridization and Wash kits进行杂交洗脱；配制PCR反应体系，并设置反应程序，对杂交洗脱后的产物进行扩增，然后用磁珠进行产物纯化回收，完成文库构建。
(3)文库检测：
文库构建完成后，使用Qubit检测试剂盒检测文库浓度，并稀释文库至1ng/μL。
将文库变性为单链后，环化得到单链环形产物。单链环状DNA分子通过滚环复制技术，形成一个包含多个拷贝的DNA纳米球(DNB)。将得到的DNBs采用阵列式芯片技术排列到芯片上的网状小孔内。通过联合探针锚定聚合技术(combinatorial Probe-AnchorSynthesis,cPAS)进行测序。
(4)数据分析与结果：
通过对肺癌组和健康对照组进行全外显子芯片检测，采用单因素和多因素Logistic回归分析方法，发现基因型分布频率存在差异的SNP包括11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681(参见表1)。这些SNP在另外的肺癌组和健康对照组组进行验证的结果一致。结果表明，这7个SNP与肺癌的发病存在着显著关联(p＜0.05)
表1肺癌组和健康对照组全外显子芯片检测
SNP位点 染色体 相关基因 OR(95％CI) P
11-94464074 11q21 MRE11 0.349(0.1295-0.9384) 0.0374
rs3730931 19q13.33 LIG1 0.168(0.03342-0.8446) 0.0219
rs28605692 8q22.1 RAD54B 0.314(0.1188-0.8312) 0.0207
rs769418 8q21.3 NBN 0.101(0.0117-0.8757) 0.0197
rs368770950 18q21.31 NEDD4L 0.197(0.06045-0.6402) 0.0069
rs200543348 8q11.21 PRKDC 0.161(0.0509-0.5105) 0.0008
rs3218681 11q22.3 ATM 0.440(0.2855-0.6782) 0.0002
实施例3：利用危险度评分法分析SNP位点与肺癌的发病风险
根据上述结果，本发明人通过对实施例1中筛选的2组样本(“肺癌组”和“健康对照组”)基因型分布频率的比较，选择阳性关联的SNP，以全基因组扫描样本中单个SNP回归系数为权重，进一步求得危险分值，并绘制ROC来评估预测的灵敏性和特异性，进而评估这些SNP对中国汉族人群肺癌发病的判断能力。
绘制得到的ROC曲线如图1所示。由图1可知，将实施例1筛选的7个SNP标志物的联合用于诊断区分肺癌患者和健康对照时，这7个SNP位点以0.781的AUC将健康对照组和肺癌组区分开，最佳临界点的灵敏度为76.4％，特异度为70.8％。
因此，证明本发明采用11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合能够很好地将健康对照和肺癌患者区分开。所以，本发明11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合能够用于肺癌的辅助诊断。
实施例4：一种用于肺癌辅助诊断的芯片
一种用于肺癌辅助诊断的芯片，所述芯片包含固相基质，固相基质表面上负载有检测11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的特异性探针，针对每一个已知的SNP位点，根据其核苷酸序列设计特异性探针为本领域技术人员常规操作，在此不再详述。
实施例5：一种用于肺癌辅助诊断的试剂盒
一种用于肺癌辅助诊断的试剂盒，所述试剂盒用于检测外周血DNA中的11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681；该试剂盒包含检测上述SNP标志物组合中每一个SNP的特异性扩增引物和/或特异性延伸引物，其中，针对每个已知SNP位点的核苷酸序列，本领域技术人员可以利用在线引物设计软件(如Primer 6.0)设计检测每个SNP位点的特异性扩增引物和/或特异性延伸引物，利用在线引物设计软件进行引物设计为本领域技术人员的常规操作，在此不再详述。更进一步的，所述试剂盒中还含有相应PCR技术所需的常用实际，如dNTPs，MgCl2，双蒸水，Taq酶等，这些常用试剂都是本领域技术人员熟知的，另外还可以含有标准品和对照(如确定基因型的标准品和空白对照等)。
该试剂盒的检测方法为本领域的常规方法，包括：(1)外周血DNA提取；(2)PCR扩增；(3)PCR产物碱性磷酸酶处理；(4)单碱基延伸；(5)树脂纯化；(6)芯片点样；(7)检测等步骤。
该试剂盒的价值在于只需要外周血而不需要其它组织样品，通过最精简和特异的引物检测SNP，再通过SNP谱辅助判断肺癌，不仅稳定，检测方便，且精确，大大提高疾病诊断的敏感性和特异性，因此将此试剂盒投入实践，可以帮助指导临床准确做出诊断。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (7)

1. 一种用于肺癌辅助诊断的SNP标志物，其特征在于，所述SNP标志物为11-94464074、rs3730931、rs28605692、rs769418、rs368770950、rs200543348和rs3218681的组合；其中，11-94464074位点是位于人类第11染色体第94464074位碱基由T到C的SNP位点突变。
2.权利要求1所述SNP标志物的检测试剂在制备用于肺癌辅助诊断的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述检测试剂为通过芯片或高通量测序平台检测样本中SNP标志物的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述产品含有检测权利要求1所述SNP标志物的引物或探针。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述样本为血清、细胞或组织。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述产品为芯片、制剂或试剂盒。
7.一种用于肺癌辅助诊断的芯片，其特征在于，所述芯片包含检测权利要求1所述SNP标志物的特异性探针。
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