CN111041086B - Rpl13基因先天性心脏病易感snp位点及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及RPL13基因SNP位点rs228037及其在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用。本发明首次发现了RPL13基因的SNP位点rs2280370与先天性心脏病相关，因此在此基础上提出一种通过检测rs2280370位点的基因型来诊断先天性心脏病易感风险的试剂盒，该试剂盒操作简单，灵敏度高，特异性好，为筛选先天性心脏病易感者提供依据。

Description

RPL13基因先天性心脏病易感SNP位点及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及RPL13基因SNP位点rs228037及其在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用。
背景技术
先天性心脏病是指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，是我国排名第一的、最常见的出生缺陷疾病，约占各种先天畸形的28％。先天性心脏病发病率不容小视，占出生活婴的0.4％～1％，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者15～20万。先天性心脏病谱系特别广，包括上百种具体分型，部分患者还可同时合并多种畸形，症状千差万别，其中以房间隔缺损(ASD)，室间隔缺损(VSD)，动脉导管未闭(PDA)，肺动脉瓣狭窄(PS)，法洛四联症(TOF)，大动脉转位(TGA)和主动脉狭窄(AoS)最为常见。
先天性心脏病的症状复杂，因此治疗难度大，导致其致死率居高不下。因此只有早发现、早治疗，才能显著提高患儿的生存率和生活质量。建立先天性心脏病患儿的有效筛查、随诊机制，可以使越来越多的先天性心脏病患儿得以及时发现，尽早得到专业防治。因此，探索先天性心脏病的致病根源以及发病机制，及早诊断并有效干预治疗，同时针对性开展药物研发，对于优生优育，提高国民综合素质具有重大意义。
先天性心脏病的致病因素多种多样，其中绝大多数是由遗传因素和环境因素共同作用导致的。近些年，遗传因素在先天性心脏病发病机制中的作用得到了广泛重视，不仅发现少数致病基因变异可以直接导致先天性心脏病，还发现许多环境因素必须以遗传因素易感因素作为基础才能发挥作用。目前普遍认为，在先天性心脏病中占绝大多数的散发病例以及非综合症病例是多基因遗传性疾病，参与其发病的基因不止一个，每个基因的作用程度和方式不同，不同基因之间、基因和环境之间都存在交互作用，各个致病基因作用于发育的不同环节。因此，研究先天性心脏病的易感基因，探索易感基因与先天性心脏病之间的相互联系，检测易感人群的基因对提高我国人口素质，降低先天性心脏病的发生率有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种与先天性心脏病易感性相关的SNP位点。
本发明的目的之二在于提供所述SNP位点在制备诊断先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用，为筛选先天性心脏病易感者提供依据。
本发明的目的之三在于提供检测先天性心脏病易感性的试剂盒。
本发明的目的之四在于提供用于检测所述SNP位点的扩增引物以及该扩增引物在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种与先天性心脏病易感性相关的SNP位点，所述SNP位点为RPL13基因的SNP位点rs2280370，采用人类参考基因组GRCh38.p12，所述位点位于16号染色体的第89561052位，序列下：
CCACGTGGTTCAACCAGCCGGCCCG[T/G]AAGATCCGCAGGTGAGCCCTGCGCT。
所述RPL13基因的SNP位点rs2280370在人群中存在T/G多态性，TG基因型个体罹患先天性心脏病的风险高于TT基因型个体，可判断TG基因型个体为先天性心脏病易感性个体。
进一步的，本发明提供了RPL13基因SNP位点在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用
进一步的，本发明提供了一种诊断先天性心脏病易感性的试剂盒，所述试剂盒包括检测RPL13基因SNP位点rs2280370的试剂。其中，RPL13基因的SNP位点rs2280370的基因型为TG时，先天性心脏病的易感性增加。本发明的该试剂盒可以包括采用本领域已知的任何技术检测SNP位点基因型的试剂，只要其能够检测样本中rs3890213位点基因型即可。
优选的，所述检测SNP位点基因型的技术指本领域技术人员可掌握的任何SNP位点检测技术，包括但不限于Taqman法、质谱法、DNA微阵列法、测序法、微测序、杂交、限制性片段分析、寡核苷酸连接检测、等位基因特异性PCR-HRM或联合应用上述方法。
在一优选实施例中，本发明还提供了一种检测RPL13基因SNP位点rs2280370基因型的试剂，所述试剂包括用于扩增所述SNP位点的引物对。
优选的，所述试剂盒中含有SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示的RPL13基因SNP位点rs2280370的扩增引物对。该引物对特异性强，扩增效果好。本领域的技术人员能够理解本发明的引物不限于这对引物。
位点正向引物：5'-CTTCGCAGACAGGCGTTC-3'(SEQ ID NO.1)
位点反向引物：5'-ACCCTTGCCTAAGGCCGC-3'(SEQ ID NO.2)
优选的，所述试剂盒还包括基因组DNA抽提试剂、PCR反应体系试剂和测序相关试剂。
所述PCR反应体系试剂包括dNTP、聚合酶、PCR反应缓冲液、去离子水等。
进一步的，本发明还提供了一种用于检测所述SNP位点的扩增引物，所述扩增引物的序列如SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2所示。
本发明还提供了所述扩增引物在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用。
较之现有技术而言，本发明的优点在于：
RPL13基因编码核糖体蛋白L13，在心脏的先天发育过程中起到重要作用。研究发现RPL13基因在心肌干细胞中下调会严重影响干扰其向心肌细胞的增殖和分化。在果蝇模型中，特异性RPL13基因敲除更可导致胚胎出现“无心脏”表型。虽然RPL13基因与心脏先天发育的关系已在动物模型中得到证实，但目前临床上尚没有RPL13基因及其多态性位点与先天性心脏病相关性的报道。为此，本发明对中国新生儿进行了病例对照研究，以确定与先天性心脏病相关的RPL13基因多态性位点，为先天性心脏病机制研究和易感人群筛查奠定基础，具有重要的临床和生物学意义。
本发明从先天性心脏病患儿与年龄性别等匹配的无先天性心脏病新生儿的血细胞中提取DNA，通过病例对照研究，首次发现了RPL13基因的SNP位点rs2280370位点与先天性心脏病的易感性有关。因此在此基础上提出一种通过检测先天性心脏病易感性风险性的试剂盒。通过分析该位点的TT、TG基因型可以筛选先天性心脏病易感者，预测中国人群患先天性心脏病的发生风险，具有操作简单，灵敏度高，特异性好等优势。
具体实施方式
下面结合具体的实施例进一步说明本发明，本发明的实施例仅用于解释本发明，并不意味着限制本发明的保护范围。
下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均按照常规或者制造厂商所建议的条件进行。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1与先天性心脏病易感性相关基因SNPs位点的筛选
1.样本及临床资料的收集
本发明纳入了64例先天性心脏病患者和70例无先天性心脏病对照，均为1-28天新生儿，均为中国汉族，个体间无遗传学关联。所有参与者均来自山东省内三甲医院，所有病例均经超声诊断为存在先天性结构性心脏缺陷。其他器官结构畸形或已知染色体异常或其他心脏相关疾病的患者被排除在外。对照组为年龄和性别匹配的健康新生儿，无先天性心脏病或其他疾病，属于同一地理区域，与对照同期出生。所有参与者的详细临床和病理信息见表1。
表1筛查试验中先天性心脏病病例和对照的临床和病理信息
Figure BDA0002287136710000041
2.静脉血的采集
所有受试者均经过肘静脉取2mL全血或收集临床检查后剩余的血样，用肝素锂抗凝，用于全基因组DNA提取。本过程遵循程序符合人体试验委员会制定的伦理学标准，每位参与者的法定监护人在捐献静脉血之前签署了书面知情同意书。
3.基因组DNA的提取
从受试者外周血中提取含有RPL13基因的基因组DNA，使用Magen公司的基因组DNA提取试剂盒(HiPure Blood&Tissue DNA Kit)，按照商家提供的说明书操作，使用Nanodropone测量DNA的纯度，所得基因组DNA的OD260nm/OD280nm均位于1.8-2.0之间，使用Nanodropone测量DNA的浓度，所得基因组DNA的浓度为50-100ng/μL，说明所提取的DNA纯度和浓度均较高，可用于下一步实验。
4.RPL13基因全长片段的LR-PCR扩增
4.1引物设计
根据RPL13基因的全长DNA序列，利用Primer Premier5.0软件设计合成引物，引物序列如下：
RPL13正向引物：5'-TAGGGCTGCCGGGAGAGCCGCGGC-3'(SEQ ID NO.3)
RPL13反向引物：5'-CCGTCCCCGACCTCCTGAAGTGCCG-3'(SEQ ID NO.4)
4.2 LR-PCR扩增
按照商家提供的说明书操作，使用Roche公司的试剂盒(Expand Long TemplatePCR System)对RPL13基因的全长片段进行LR-PCR扩增，具体反应体系如下：
Figure BDA0002287136710000051
反应条件：94℃45s；(94℃15s，60℃30s，68℃20min)×25cycles；68℃7min；4℃保温。
5.RPL13基因序列的Sanger测序分析
将得到的LR-PCR扩增产物送到生工生物工程(上海)股份有限公司进行Sanger测序。
6.基因SNP分型统计学分析
本发明中，采用SPSS 23.0软件进行统计分析。病例-对照分析中，各位点多态性与先天性心脏病易患风险相关性有无显著性差异经由χ2检测进行判定。P＜0.05认为有显著性差异。
7.结果
通过数据分析，筛选出了与先天性心脏病的易感性相关的位点，RPL13基因SNP位点rs2280370，发现rs2280370位点存在T/G多态性，且在对照和病例组存在显著性差异。
实施例2与先天性心脏病易感性相关基因SNP位点的鉴定
1.样本及临床资料的收集
本发明纳入了734例先天性心脏病患者和750例无先天性心脏病对照，受试者的入选标准同实施例1。所有参与者的详细临床和病理信息见表2。
表2鉴定试验中先天性心脏病病例和对照的临床和病理信息
Figure BDA0002287136710000061
2.静脉血的采集步骤同实施例1
3.基因组DNA的提取步骤同实施例1
4.SNP目标区域的PCR扩增
4.1引物设计
根据RPL13基因的SNP位点，以SNP位点为中心截取100bp以上长度的基因序列，利用Primer Premier5.0软件设计合成引物，引物序列如下：
位点正向引物：5'-CTTCGCAGACAGGCGTTC-3'(SEQ ID NO.1)
位点反向引物：5'-ACCCTTGCCTAAGGCCGC-3'(SEQ ID NO.2)
4.2 PCR扩增
按照商家提供的说明书操作，使用TAKARA公司的试剂盒(ExTaq)对RPL13基因的SNP位点进行PCR扩增，具体反应体系如下：
Figure BDA0002287136710000071
反应条件：95℃45s；(95℃15s，60℃30s，72℃30s)×25cycles；72℃5min；4℃保温。
5.RPL13基因SNP位点rs2280370的基因型Sanger测序分析
将得到的PCR扩增产物送到生工生物工程(上海)股份有限公司进行Sanger测序，确定SNP位点rs2280370的基因型。
6.统计学处理与分析同实施例1，主要分析rs2280370位点基因型与先天性心脏病风险的关系。应用logistic回归来评估SNP的作用，并量化SNP与先天性心脏病之间的关联，计算比值比(OR)和95％置信区间。
7.结果
结果如表3所示，对照组中rs2280370位点基因型频率在先天性心脏病病例组和对照组之间具有显著性差异(P<0.05)，进而分析得出rs2280370位点的TG基因型与先天性心脏病的易感性相关，当该SNP位点由T突变为G时(T>G)，患者有患先天性心脏病的风险。
表3 rs2280370位点基因型的卡方检验和比值比分析
Figure BDA0002287136710000081
实施例3先天性心脏病易感性诊断试剂盒
根据RPL13基因SNP位点rs2280370与先天性心脏病易感性的相关性，可以通过检测该SNP位点的基因型来诊断先天性心脏病的易感性，据此本发明提供了一种基于诊断先天性心脏病易感性的试剂盒，该诊断试剂盒中还包括DNA抽提试剂和PCR反应体系试剂，其中PCR反应体系中扩增RPL13基因SNP位点rs2280370的引物序列如SEQ ID NO.1和SEQ IDNO.2所示，进行PCR反应的试剂还包括如dNTP、聚合酶、PCR反应缓冲液、去离子水。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
序列表
<110> 济南市儿童医院（山东大学齐鲁儿童医院）
<120> RPL13基因先天性心脏病易感SNP位点及其应用
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 1
cttcgcagac aggcgttc 18
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 2
acccttgcct aaggccgc 18
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 3
tagggctgcc gggagagccg cggc 24
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<400> 4
ccgtccccga cctcctgaag tgccg 25

Claims (4)

1.一种检测RPL13基因SNP位点的试剂在制备检测先天性心脏病易感性的试剂盒中的应用，其特征在于：所述SNP位点为rs2280370，采用人类参考基因组GRCh38.p12，所述SNP位点位于16号染色体的第89561052位。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂包括用于扩增rs2280370位点的扩增引物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述试剂盒还包括基因组DNA抽提试剂和PCR反应体系试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述PCR反应体系试剂包括dNTP、聚合酶、PCR反应缓冲液、去离子水。
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