CN114222734A - 一种制备取代色满酮衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种制备分子式(I)化合物
的方法，在分子式(I)化合物中，n可以为0‑5，且R1、R2、R3和R4中的每一个可独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、‑CN或‑NO3。
Description
技术领域
本申请涉及药物制备技术，尤其涉及一种取代色满酮衍生物的制备方法。
背景技术
色满酮和色满酮衍生物(例如，取代色满酮衍生物)是涉及各种生物活性的天然化合物，其生物活性包括但不限于抗炎活性、抗过敏活性、抗癌活性、抗血小板聚集活性以及抗菌活性。色满酮和色满酮衍生物也是多种中药的活性成分，在药物制备方面具有重要意义。通常，色满酮和色满酮衍生物由取代苯酚或取代甲酚合成。
例如，如WO2008043019中所公开的，在碱(例如，NaOH)存在下，通过使2-氟-苯酚和3-溴丙酸反应来制备3-(2-氟-苯氧基)-丙酸钠。进一步地，将3-(2-氟-苯氧基)-丙酸钠用盐酸酸化，得到3-(2-氟-苯氧基)-丙酸。然后，在浓硫酸存在下，3-(2-氟-苯氧基)-丙酸脱水并环化成8-氟-4-色满酮。
又例如，如KR2017016754中公开的，在NaH存在下，通过使3,5-二氟-苯酚和3-氯-丙-1-醇反应制备3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙-1-醇。进一步地，使用浓硫酸将3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙-1-醇氧化成3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙酸。然后，将3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙酸脱水并环化为5,7-二氟-4-色满酮。
但是，在这些情况下，作为制备取代色满酮衍生物的原料，取代苯酚价格昂贵，这增加了制备取代色满酮衍生物的成本。因此，有必要提供一种制备取代色满酮衍生物的改进方法，以降低制备取代色满酮衍生物的成本，提高制备取代色满酮衍生物的效率和取代色满酮衍生物的收率。
发明内容
本申请一方面涉及一种制备分子式(I)化合物
在分子式(II)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。所述分子式(II)化合物可以由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
在催化剂和碱存在下反应制备，在分子式(III)化合物中，R1、R2、R3和R4如上定义，且X可以是卤素。在分子式(IV)化合物中，n如上定义，R5可以是H、-CH3或-CH2CH3。所述催化剂可以包括配体和铜化合物。
在一些实施例中，铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2，或Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2中至少两种的混合物。
在一些实施例中，配体可以是分子式(V)化合物，
在分子式(V)化合物中，R6和R7中的每一个可以独立地选自H、烷基和芳基。
在一些实施例中，芳基可以独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟基-苯基和取代苯酚。
在一些实施例中，配体可以是分子式(Va)化合物
或分子式(Vb)化合物，
在分子式(Va)化合物和分子式(Vb)化合物中，R9和R10中的每一个可以独立地选自H和烷基。
在一些实施例中，配体可以是分子式(VI)化合物、
分子式(VII)化合物、
分子式(VIII)化合物、
分子式(IX)化合物、
或分子式(X)化合物，
其中，R8可以是H、烷基或芳基。
在一些实施例中，碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、CS2CO3，或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NATB、LiOH、CS2CO3中至少两种的混合物。
在一些实施例中，分子式(I)化合物可以在浓硫酸存在下，通过处理分子式(XI)化合物
来制备，在分子式(XI)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。
在一些实施例中，在Tempo、NaClO和NaClO2存在下，可以通过处理分子式(II)化合物制备分子式(XI)化合物。
在一些实施例中，可以通过处理分子式(I)化合物制备分子式(XII)化合物
或分子式(XII)化合物的对映体，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义。
在一些实施例中，R1和R3可以是H，并且R2和R4可以是相同的卤素。
在一些实施例中，R1、R2和R4可以是H，并且R3可以是卤素。
在一些实施例中，R2、R3和R4可以是H，并且R1可以是卤素。
本申请的另一方面涉及一种制备分子式(I)化合物
在分子式(XI)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。分子式(XI)化合物可以通过在Tempo、NaClO和NaClO2的存在下，处理分子式(II)化合物
制备，在分子式(II)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。分子式(II)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应制备。在分子式(III)化合物中，R1、R2、R3和R4如上定义，且X可以是卤素。在分子式(IV)化合物中，n如上定义，R5可以是H、-CH3或-CH2CH3。催化剂可以包括配体和铜化合物。
在一些实施例中，铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2，或Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2中至少两种的混合物。配体可以是分子式(V)化合物，
在分子式(V)化合物中，R6和R7中的每一个可以独立地选自H、烷基和芳基。芳基可以独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
在一些实施例中，配体可以是分子式(Va)化合物
或分子式(Vb)化合物，
在分子式(Va)化合物或分子式(Vb)化合物中，R9和R10中的每一个可以独立地选自H和烷基。
在一些实施例中，配体可以是分子式(VI)化合物、
分子式(VII)化合物、
分子式(VIII)化合物、
分子式(IX)化合物、
或分子式(X)化合物，
其中R8可以是H、烷基或芳基。
在一些实施例中，n可以是1，R1和R3可以是H，且R2和R4可以是相同的卤素；R1、R2和R4可以是H，且R3可以是卤素，或R2、R3和R4可以是H，且R1可以是卤素。
在一些实施例中，在100-125℃的温度下，分子式(III)化合物与分子式(IV)化合物可以反应制备分子式(II)化合物，摩尔收率至少为65％。
在一些实施例中，可以通过在30-40℃的温度下处理分子式(II)化合物来制备分子式(XI)化合物，摩尔收率至少为85％。
在一些实施例中，可以通过在20-30℃的温度下处理分子式(XI)化合物来制备分子式(I)化合物，摩尔收率至少为85％。
本申请的又一方面涉及一种分子式(I)化合物，
在分子式(I)化合物中，n为0-5，且R1、R2、R3和R4中的每一个可独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3。分子式(I)化合物可以通过处理分子式(II)化合物
制备，在分子式(II)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。分子式(II)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应制备。在分子式(III)化合物中，R1、R2、R3和R4如上定义，且X可以是卤素。在分子式(IV)化合物中，n如上定义，R5可以是H、-CH3和-CH2。所述催化剂可以包括配体和铜化合物。
本申请的又一方面涉及一种分子式(I)化合物，
在分子式(I)化合物中，n为0-5，且R1、R2、R3和R4中的每一个可独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3。分子式(I)化合物可以通过在浓硫酸存在下，处理分子式(XI)化合物
制备，在分子式(XI)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。分子式(XI)化合物可以通过在Tempo、NaClO和NaClO2存在下，处理分子式(II)化合物
制备。在分子式(II)化合物中，n、R1、R2、R3和R4如上定义。分子式(II)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，由分子式(IV)化合物
与分子式(III)化合物
反应制备。在分子式(III)化合物中，R1、R2、R3和R4如上定义，且X可以是卤素。在分子式(IV)化合物中，n如上定义，R5可以是H、-CH3和-CH2。所述催化剂可以包括配体和铜化合物。
附加特征将在以下描述中部分阐述，并且本领域技术人员在阅读以下内容或者通过实施例的生产或操作后可以容易地获知部分内容。本申请的特征可以通过以下讨论的详细示例中阐述的方法、工具和组合的各个方面的实践或使用来实现和获得。
具体实施方式
以下描述是结合具体实施例进行的，需要说明的是，此处所给出的描述和实施例仅仅为了说明本申请的具体实施例，是为了使本申请实施例的特征更加容易理解，并且不旨在限制权利要求的范围。
在此使用的术语仅是为了描述特定的示例实施例，而不是限制性的。如本申请使用的单数形式“一”、“一个”及“该”同样可以包括复数形式，除非上下文明确提示例外情形。还应当理解，如在本申请说明书中使用的术语“包括”、“包含”仅提示存在所述特征、整数、步骤、操作、组件和/或部件，但并不排除存在或添加一个或以上其它特征、整数、步骤、操作、组件、部件和/或其组合的情况。
如本文所述的，单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。在一些实施例中，烷基可以含有1-6、1-4或1-3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等化学基团。在一些实施例中，烷基可以是甲基、乙基或丙基。
如本文所述的，术语“芳基”是指一种单价环芳香烃，由一个单、双或三环芳香环组成。芳基可以如本文所定义的被选择性地取代。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二恶烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并吡喃基、苯并恶嗪基、苯并恶嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等及其部分氢化的衍生物，上述中的每个可被选择性地取代。在一些实施例中，“芳基”可以指苯基或萘基，其中每个可被选择性地取代。在一些实施例中，“芳基”可以是选择性地取代苯基。
如本文所述的，单独使用或与其他术语组合使用的“卤素”可以包括氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，卤素可以是F、Cl或Br。
如本文所述的，术语“取代的”是指指定原子、基团或一部分上的任何一个或多个氢被选自的指定基团取代，条件是不超过该原子的正常化合价，并且取代得到可接受的稳定化合物。
如本文所述的，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通用术语，这些异构体仅在它们的原子空间取向上不同。它包括对映异构体和具有多于一个手性中心且互不镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
如本文所述的，术语“对映异构体”和“对映体”是指不能叠加在其镜像上并因此具有旋光性的分子，其中对映异构体沿一个方向旋转偏振光平面，并且其镜像化合物在相反方向旋转偏振光平面。
杂原子或具有杂原子的基团可以包括但不限于卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、羟基(-OH)、羧基(-COOH)、酰基(-CO-)、酰氧基(-COO-)、氨基(-NH2)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR1R2)、芳基氨基(-NHAr)、酰胺(-CONH2)、酯(-COOR)、甲酰胺(-CONR1R2)、氨基甲酸酯(-NHCOOR)、烷氧基(-OR)、芳氧基(-OAr)、烷硫基(-SR)、芳硫基(-SAr)、烷基磺酸盐(-OSO2R)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、氧代(＝O)、偶氮(-N＝N-)、硫醇(-SH)、磺酰基(-SO2R)、膦酰基(-PO(OR1)(OR2))、氧膦基
硫酯(-NCS)、硫代烷氧基(-OCSR)、硫氰酸酯(-SCN)、异硫氰酸酯(-NCS)、磷酸酯或磷酸盐(-OP(O)(OH)2)、硫酸酯或硫酸盐(-OSO2(OH))，或其组合。
制备分子式(I)化合物(即取代色满酮衍生物)的方法可以如下方案1所示：
在分子式(I)化合物中，R1、R2、R3和R4中的每一个可以独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3。在一些实施例中，烷基可以包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施例中，卤素可以是F、Cl、Br和I。
在分子式(I)化合物中，n可以是0-5。在一些优选实施例中，n可以是1-4。在一些优选实施例中，n可以是2-3。在一些优选实施例中，n可以是1。
在一些实施例中，R1和R3可以是相同的基团，且R2和R4可以是相同的基团。在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2和R4可以是相同的基团。在此实施例中，分子式(I)化合物可以是分子式(Ia)化合物：
在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2和R4可以是相同的卤素。在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2和R4可以是F。当R1和R3是H，并且R2和R4是F时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ia1)化合物：
在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2和R4可以是F，n可以是1。当R1和R3是H，R2和R4是F，n是1时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ia2)化合物：
在一些实施例中，R1和R3可以是相同的基团，且R2和R4可以是不同的基团。在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，且R2和R4可以是不同的基团。在此实施例中，分子式(I)化合物可以是分子式(Ib)化合物：
在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，并且R2和R4可以是不同的卤素。在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2可以是Cl，R4可以是F。当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ib1)化合物
或分子式(Ib1)化合物的异构体(Ib1')。
在一些优选实施例中，R1和R3可以是H，R2可以是Cl，R4可以是F，n可以是1。当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F，n为1时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ib2)化合物
或分子式(Ib2)化合物的异构体(Ib2')。
在一些实施例中，R1、R2和R4可以是相同的基团。在一些优选实施例中，R1、R2和R4可以是H。在此实施例中，分子式(I)化合物可以是分子式(Ic)化合物：
在一些优选实施例中，R1、R2和R4可以是H，且R3可以是卤素。在一些优选实施例中，
R1、R2和R4可以是H，并且R3可以是F。当R1、R2和R4为H，R3是F时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ic1)化合物：
在一些优选实施例中，R1、R2和R4可以是H，R3可以是F，n可以是1。当R1、R2和R4是H，R3是F，n为1时，分子式(I)化合物可以是分子式(Ic2)化合物：
在一些实施例中，R2、R3和R4可以是相同的基团。在一些优选实施例中，R2、R3和R4可以是H。在此实施例中，分子式(I)化合物可以是分子式(Id)化合物：
在一些优选实施例中，R2、R3和R4可以是H，并且R1可以是卤素。在一些优选实施例中，R2、R3和R4可以是H，并且R1可以是F。当R2，R3和R4是H，并且R1是F时，分子式(I)化合物可以是分子式(Id1)化合物：
在一些优选实施例中，R2、R3和R4可以是H，R1可以是F，n可以是1。当R2、R3和R4是H，R1是F，并且n是1时，分子式(I)化合物可以是分子式(Id2)化合物：
在本申请的一个方面，分子式(I)化合物可以通过在酸存在下，处理具有分子式(XI)的酸
制备。在一些实施例中，酸可以是浓硫酸。
在制备分子式(I)化合物的过程中，n、R1、R2、R3和R4可以如上文所述。例如，当R1和R3是H，并且R2和R4是相同的基团时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIa)化合物：
优选的，当R1和R3是H，并且R2和R4是F时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIa1)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2和R4是F，n为1，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIa2)化合物：
又例如，当R1和R3是H，并且R2和R4是不同的基团时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIb)的化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIb1)的化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F，n是1时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIb2)的化合物：
作为另一个示例，当R1、R2和R4是H时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIc)的化合物：
优选的，当R1，R2和R4是H，并且R3是F时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIc1)的化合物：
优选的，当R1、R2和R4是H时，R3是F，n是1，分子式(XI)化合物可以是分子式(XIc2)的化合物：
在一些实施例中，当R2、R3和R4是H时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XId)的化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，R1是F时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XId1)的化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，R1是F，n是1时，分子式(XI)化合物可以是分子式(XId2)的化合物：
在本申请的另一方面，分子式(XI)化合物可以通过在氧化剂存在下，氧化分子式(II)化合物
在制备分子式(XI)化合物的过程中，n、R1、R2、R3和R4可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述。例如，当R1和R3是H，R2和R4是相同的基团时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIa)化合物：
优选的，当R1和R3是H，并且R2和R4是F时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIa1)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2和R4是F，n是1，分子式(II)化合物可以是分子式(IIa2)化合物：
作为另一个例子，当R1和R3是H，并且R2和R4是不同的基团时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIb)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIb1)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F，n是1时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIb2)化合物：
又例如，当R1、R2和R4是H时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIc)化合物：
优选的，当R1、R2和R4是H，R3是F时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIc1)化合物：
优选的，当R1，R2和R4是H，R3是F，n是1时，分子式(II)化合物可以是分子式(IIc2)化合物：
又例如，当R2、R3和R4是H时，分子式(II)化合物可以是分子式(IId)的化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，并且R1是F时，分子式(II)化合物可以是分子式(IId1)化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，R1是F，n是1时，分子式(II)化合物可以是分子式(IId2)化合物：
在一些实施例中，氧化剂可以包括Tempo(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、NaClO和NaClO2。与浓硫酸作为氧化剂(例如，如KR2017016754中所公开的)相比，制备分子式(XI)化合物的过程中使用的氧化剂更环保。另外，当使用浓硫酸作为氧化剂时，制备分子式(XI)化合物的反应温度必须控制在室温。高反应温度可能使产物(即分子式(XI)化合物)碳化并降低该产物的收率。
在本申请的另一方面，分子式(II)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应来制备。
在制备分子式(II)化合物的过程中，R1、R2、R3和R4可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述。在分子式(III)化合物中，X可以是卤素。在一些实施例中，卤素可以是F、Cl、Br或I。在一些实施例中，当R1和R3是H，并且R2和R4是相同的基团时，分子式(III)化合物可以是分子式(IIIa)化合物：
在一些优选实施例中，当R1和R3是H，R2和R4是F，X是Br时，分子式(III)化合物可以是1-溴-3,5-二氟苯。在一些优选实施例中，当R1和R3是H，R2和R4是F，X是Cl时，分子式(III)化合物可以是1-氯-3,5-二氟苯。在一些优选实施例中，当R1和R3是H，R2和R4是F，X是I时，分子式(III)化合物可以是1,3-二氟-5-碘苯。
在一些实施例中，当R1和R3是H，并且R2和R4是不同的基团时，分子式(III)化合物可以是分子式(IIIb)化合物：
在一些优选实施例中，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F，X是Br时，分子式(III)化合物可以是1-溴-3-氯-5-氟-苯。
在一些实施例中，当R1，R2和R4是H时，分子式(III)化合物可以是分子式(IIIc)化合物：
在一些优选实施例中，当R1、R2和R4是H，R3是F，X是Br时，分子式(III)化合物可以是4-溴氟苯。在一些优选实施例中，当R1、R2和R4为H，R3为F，且X为Cl时，分子式(III)化合物可以为4-氯氟苯。在一些优选实施例中，当R1、R2和R4是H，R3是F，X是I时，分子式(III)化合物可以是1-氟-4-碘苯。
在一些实施例中，当R2、R3和R4是H时，分子式(III)化合物可以是分子式(IIId)化合物：
在一些优选实施例中，当R2、R3和R4是H，R1是F，X是Br时，分子式(III)化合物可以是2-溴氟苯。在一些优选实施例中，当R2、R3和R4为H，R1为F，且X为Cl时，分子式(III)化合物可为2-氯氟苯。在一些优选实施例中，当R2、R3和R4是H，R1是F，X是I时，分子式(III)化合物可以是1-氟-2-碘苯。
在本申请中，分子式(III)的取代卤苯具有相同的R2和R4或取代基(例如，(IIIc)、(IIId))位于卤苯的对位或邻位，这可以确保基于该取代卤苯制备的取代色满酮衍生物(即分子式(I)化合物)不含异构体，从而提高制备的取代色满酮衍生物的纯度。
在本申请中，作为制备取代色满酮衍生物(即分子式(I)化合物)的原料，取代卤苯(即分子式(III)化合物)比取代苯酚(例如，如WO2008043019和KR2017016754中公开的)便宜，这降低了制备取代色满酮衍生物的成本。
在分子式(IV)化合物中，n可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述，R5可以是H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，当n是1，并且R5是H时，分子式(IV)化合物可以是1,2-丙二醇。在一些优选实施例中，当n是1，R5是-CH3时，分子式(IV)化合物可以是1-甲氧基-3-丙醇。在一些优选实施例中，当n是1，并且R5是-CH2CH3时，分子式(IV)化合物可以是1-乙氧基-3-丙醇。在一些优选实施例中，当n是0，并且R5是H时，分子式(IV)化合物可以是乙二醇。在一些优选实施例中，当n是0，并且R5为-CH3时，分子式(IV)化合物可以是2-甲氧基乙醇。在一些优选实施例中，当n是0，并且R5是-CH2CH3时，式(IV)化合物可以是2-乙氧基乙醇。在一些优选实施例中，当n是2，R5是H时，分子式(IV)化合物可以是1,4-丁二醇。在一些优选实施例中，当n是3，并且R5是H时，分子式(IV)化合物可以是1,5-戊二醇。在一些优选实施例中，当n是4，并且R5是H时，分子式(IV)化合物可以是1,6-己二醇。在一些优选实施例中，当n是5，R5是H时，分子式(IV)化合物可以是1,7-庚二醇。
在制备分子式(II)化合物的过程中，碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3，或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中至少两种的混合物。在一些优选实施例中，碱可以是NaOH。
在制备分子式(II)化合物的过程中，催化剂可以包括配体和铜化合物。在一些实施例中，铜化合物可以包括Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2等，及其任意组合。例如，铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2中至少两种的混合物。在一些优选实施例中，铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI或Cu，或其任意组合。例如，铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、Cu中至少两种的混合物。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(V)化合物。
在分子式(V)化合物中，R6和R7中的每一个可以独立地选自H、烷基和芳基。在一些实施例中，烷基可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述。在一些实施例中，芳基可以包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二恶烷基、苯并呋喃基、苯并二氧戊环基、苯并吡喃基、苯并恶嗪基、苯并恶嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等及其部分氢化的衍生物，其中每个可被选择性地取代。在一些优选实施例中，芳基可以独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
在一些优选实施例中，R6和R7可以是相同的基团。当R6和R7是相同的基团时，分子式(V)化合物可以是分子式(Va)化合物
例如，当R6和R7是H时，分子式(V)化合物可以是草酰胺。又例如，当R6和R7是苯基时，分子(V)化合物可以是N,N'-二苯基-草酰胺。又例如，当R6和R7是噻吩基时，分子式(V)化合物可以是N,N'-二噻吩-2-基-草酰胺或N,N'-二-噻吩-3-基-草酰胺。再例如，当R6和R7是吡咯基时，分子式(V)化合物可以是N,N'-双-(1-氢-吡咯-3-基)-草酰胺或N,N'-双-(1-氢-吡咯-2-基)-草酰胺。再例如，当R6和R7是羟苯基时，分子式(V)化合物可以是N,N'-双-(2-羟基-苯基)-草酰胺、N,N'-双-(3-羟基-苯基)-草酰胺或N,N'-双-(4-羟基-苯基)-草酰胺。
在一些优选实施例中，当R6和R7是取代苯基时，配体可以是分子式(Va)化合物。
R9和R10中的每一个可以独立地选自H和烷基。烷基可以如上所述。在一些优选实施例中，R9和R10可以是相同的基团。例如，当R9和R10是甲基时，分子式(Va)化合物可以是N,N'-双(2,4-二甲基苄基)-草酰胺。在一些优选实施例中，R9和R10可以是不同的基团。例如，当R9是甲基，且R10是乙基时，分子式(Va)化合物可以是N,N'-双(4-乙基-2-甲基-苄基)-草酰胺。又例如，当R9是乙基，且R10是甲基时，分子式(Va)化合物可以是N,N'-双(2-乙基-4-甲基-苄基)-草酰胺。
在一些优选实施例中，当R6和R7是取代苯酚，配体可以是分子式(Vb)化合物。
R9和R10可以如上所述。在一些优选实施例中，R9和R10可以是相同的基团。例如，当R9和R10是甲基时，分子式(Vb)化合物可以是N,N'-双-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-草酰胺。在一些优选实施例中，R9和R10可以是不同的基团。例如，当R9是甲基，且R10是乙基时，分子式(Vb)化合物可以是N,N'-双-(2-乙基-4-羟基-6-甲基-苯基)-草酰胺。
在一些优选实施例中，R6和R7可以是不同的基团。例如，当R6是H，并且R7是苯基时，分子式(V)化合物可以是N-苯基-草酰胺。又例如，当R6是H，R7是噻吩基时，分子式(V)化合物可以是N-噻吩-2-基-草酰胺或N-噻吩-3-基-草酰胺。又例如，当R6为H，且R7为吡咯基时，分子式(V)化合物可为N-(1-氢-吡咯-2-基)-草酰胺或N-(1-氢-吡咯-3-基)-草酰胺。又例如，当R6为H，且R7为羟苯基时，分子式(V)化合物可为N-(2-羟基-苯基)-草酰胺、N-(3-羟基-苯基)-草酰胺，或N-(4-羟基-苯基)-草酰胺。又例如，当R6是甲基，并且R7是苯基时，分子式(V)化合物可以是N-甲基-N'-苯基-草酰胺。又例如，当R6为甲基，且R7为噻吩基时，分子式(V)化合物可为N-甲基-N'-噻吩-2-基-草酰胺或N-甲基-N'-噻吩-3-基-草酰胺。又例如，当R6为甲基，且R7为吡咯基时，分子式(V)化合物可为N-甲基-N'-(1-氢-吡咯-2-基)-草酰胺或N-甲基-N'-(1-氢-吡咯-3-基)-草酰胺。又例如，当R6为甲基，且R7为羟苯基时，分子式(V)化合物可为N-(2-羟基-苯基)-N'-甲基-草酰胺、N-(3-羟基-苯基)-N'-甲基-草酰胺，或N-(4-羟基-苯基)-N'-甲基-草酰胺。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(VI)化合物。
在分子式(VI)化合物中，R8可以是H、烷基或芳基。烷基和芳基可以如上所述。例如，当R8是H时，分子式(VI)化合物可以是8-羟基喹啉。又例如，当R8是甲基时，分子式(VI)化合物可以是2-甲基-8-羟基-喹啉、3-甲基-8-羟基-喹啉、4-甲基-8-羟基-喹啉、5-甲基-8-羟基-喹啉、6-甲基-8-羟基-喹啉或7-甲基-8-羟基-喹啉。又例如，当R8是苯基时，分子式(VI)化合物可以是2-苯基-8-羟基-喹啉、3-苯基-8-羟基-喹啉、4-苯基-8-羟基-喹啉、5-苯基-8-羟基-喹啉、6-苯基-8-羟基-喹啉或7-苯基-8-羟基-喹啉。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(VII)化合物。
R8可以如上所述。例如，当R8是H时，分子式(VI)化合物可以是5-羟基喹啉。又例如，当R8是甲基时，分子式(VI)化合物可以是2-甲基-5-羟基-喹啉、3-甲基-5-羟基-喹啉、4-甲基-5-羟基-喹啉、6-甲基-5-羟基-喹啉、7-甲基-5-羟基-喹啉或8-甲基-5-羟基-喹啉。又例如，当R8是苯基时，分子式(VI)化合物可以是2-苯基-5-羟基-喹啉、3-苯基-5-羟基-喹啉、4-苯基-5-羟基-喹啉、6-苯基-5-羟基-喹啉、7-苯基-5-羟基-喹啉或8-苯基-5-羟基-喹啉。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(VIII)化合物。
R8可以如上所述。例如，当R8是H时，分子式(VI)化合物可以是4-羟基喹啉。又例如，当R8是甲基时，分子式(VI)化合物可以是2-甲基-4-羟基-喹啉、3-甲基-4-羟基-喹啉、5-甲基-4-羟基-喹啉、6-甲基-4-羟基-喹啉、7-甲基-4-羟基-喹啉或8-甲基-4-羟基-喹啉。再例如，当R8是苯基时，分子式(VI)化合物可以是2-苯基-4-羟基-喹啉、3-苯基-4-羟基-喹啉、5-苯基-4-羟基-喹啉、6-苯基4-羟基--喹啉、7-苯基-4-羟基-喹啉或8-苯基-4-羟基-喹啉。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(IX)化合物，
R8可以如上所述。例如，当R8是H时，分子式(VI)化合物可以是3-羟基喹啉。又例如，当R8是甲基时，分子式(VI)化合物可以是2-甲基-3-羟基-喹啉、4-甲基-3-羟基-喹啉、5-甲基-3-羟基-喹啉、6-甲基-3-羟基-喹啉、7-甲基-3-羟基-喹啉或8-甲基-3-羟基-喹啉。再例如，当R8是苯基时，分子式(VI)化合物可以是2-苯基-3-羟基-喹啉、4-苯基-3-羟基-喹啉、5-苯基-3-羟基-喹啉、6-苯基-3-羟基-喹啉、7-苯基-3-羟基-喹啉或8-苯基-3-羟基-喹啉。
在一些实施例中，催化剂可以是分子式(X)化合物，
R8可以如上所述。例如，当R8是H时，分子式(VI)化合物可以是2-羟基喹啉。又例如，当R8是甲基时，分子式(VI)化合物可以是3-甲基-2-羟基-喹啉、4-甲基-2-羟基-喹啉、5-甲基-2-羟基-喹啉、6-甲基-2-羟基-喹啉、7-甲基-2-羟基-喹啉或8-甲基-2-羟基-喹啉。再例如，当R8是苯基时，分子式(VI)化合物可以是3-苯基-2-羟基-喹啉、4-苯基-2-羟基-喹啉、5-苯基-2-羟基-喹啉、6-苯基-2-羟基-喹啉、7-苯基-2-羟基-喹啉或8-苯基-2-羟基-喹啉。
根据本申请，卤苯(III)在方案1所示途径的第一步中，在碱和催化剂的存在下用分子式(IV)的醇醚化。催化剂可以包括配体和铜化合物。催化剂可以是分子式(V)所示的取代草酰胺或分子式(VI)、分子式(VII)、分子式(VIII)、分子式(IX)、或分子式(X)所示的取代羟基喹啉，并且优选的，可以是分子式(Va)所示的取代草酰胺或分子式(Vb)的取代草酰胺。铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2等，或其任意组合，并且优选的，可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI或Cu，或其任意组合。碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3，或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中至少两种的混合物，并且优选的，可以为NaOH。在该反应中，可以在室温下，在催化剂存在下于分子式(IV)的醇溶剂中处理卤苯(III)，然后在0℃至225℃的温度下，用碱处理一段时间(例如，大约20-24小时)直到完成(通过高效液相色谱(High Performance LiquidChromatography，HPLC)、薄层色谱(Thin Layer Chromatography，TLC)或气相色谱(GasChromatography，GC)测定卤苯(III)的含量<5％)，得到分子式(II)的醚化合物。上述温度优选在10℃至215℃之间，更优选在20℃至205℃之间，更优选在30℃至195℃之间，更优选在40℃至185℃之间，更优选在50℃至175℃之间，更优选在60℃至165℃之间，更优选在70℃至155℃之间，更优选在80℃至145℃之间，更优选在90℃至135℃之间，更优选在100℃至125℃之间，更优选在110℃至115℃之间。在一些实施例中，所述反应的摩尔收率可以是至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％或至少65％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为至少65％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为至少66％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以在66-73％的范围内。在一些实施例中，本申请的示例性方法提供了色满酮和色满酮衍生物的合成途径，该方法可以避免使用苯酚。在一些实施例中，本申请的示例性方法在避免使用苯酚的同时具有高产率。
方案1所示的第二步是分子式(II)的醚化合物的氧化以生成分子式(XI)的酸化合物。在该反应中，可以在溶剂(例如乙腈和水的比例优选3:2的混合物)中，在0℃-80℃温度下，用Tempo处理分子式(II)的醚化合物。上述温度更优选在10℃-70℃，更优选在20℃-60℃，更优选在30℃-50℃，更优选在30℃-40℃，更优选在33℃-35℃。可以用亚氯酸钠水溶液和次氯酸钠水溶液在0℃-80℃处理上述反应混合物一段时间(例如，大约0.5小时)。上述温度更优选在10℃-70℃，更优选在20℃-60℃，更优选在30℃-50℃，更优选在30℃-40℃，更优选在33℃-35℃。进一步地，在0℃-80℃下，可以将亚氯酸钠水溶液和次氯酸钠水溶液滴加到上述反应混合物中持续一段时间(例如，大约2小时)直到完成(通过HPLC、TLC或GC测定分子式(II)的醚化合物的含量<5％)。上述温度更优选在10℃-70℃，更优选在0℃-70℃，更优选在20℃-60℃，更优选在30℃-50℃，更优选在30℃-40℃，更优选在33℃-35℃。然后，在20℃-25℃，优选地在约室温下，用连二亚硫酸钠处理上述反应混合物约1小时，以生成分子式(XI)的酸化合物。在一些实施例中，上述反应的摩尔收率可以为至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％或至少85％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为至少85％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为至少66％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以是约90％。在一些实施例中，本申请的示例性氧化步骤避免了使用硫酸。在一些实施例中，本申请的示例性氧化步骤在避免使用硫酸的同时具有高收率。
在方案1所示途径的第三步中，在酸(优选为浓硫酸)存在下，使分子式(XI)的酸化合物脱水和环化。在该反应中，可以在酸性溶剂如浓硫酸中，在0℃-50℃下处理分子式(XI)的酸性化合物持续一段时间(例如，大约20-24小时)直到完成(通过HPLC、TLC或GC测试分子式(XI)的酸化合物含量<5％)，得到分子式(I)所示的取代色满酮衍生物。上述温度更优选在10℃-40℃，更优选在20℃-30℃，更优选在20℃-25℃，更优选在约室温，在一些实施例中，上述反应的摩尔收率可以为至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％或至少85％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可为为至少85％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为至少66％。在某些实施例中，所述反应的摩尔收率可以为约90％。
制备分子式(I)化合物的方法可以在以下方案2中示出：
分子式(I)化合物、分子式(XI)化合物以及由分子式(XI)化合物制备分子式(I)化合物的过程可如上所述。
在本申请的另一方面，分子式(XI)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物与分子式(XIII)化合物
反应制备，分子式(III)化合物、催化剂和碱可以如上所述。
在分子式(XIII)化合物中，n可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述，并且R11可以是H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，当n为1，R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是3-羟基丙酸。在一些优选实施例中，当n是1，并且R11是-CH3时，分子式(XIII)化合物可以是3-羟基-丙酸甲酯。在一些优选实施例中，当n为1，并且R11是-CH2CH3时，分子式(XIII)化合物可以是3-羟基-丙酸乙酯。在一些优选实施例中，当n为0，并且R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是羟基-乙酸。在一些优选实施例中，当n为0，并且R11是-CH3时，分子式(XIII)化合物可以是羟基-乙酸甲酯。在一些优选实施例中，当n是0，并且R11为-CH2CH3时，分子式(XIII)的化合物可以是羟基-乙酸乙酯。在一些优选实施例中，当n是2，并且R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是4-羟基-丁酸。在一些优选实施例中，当n是3，并且R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是5-羟基戊酸。在一些优选实施例中，当n是4，并且R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是6-羟基-己酸。在一些优选实施例中，当n是5，并且R11是H时，分子式(XIII)化合物可以是7-羟基-庚酸。
根据本申请，卤苯(III)在方案2所示途径的第一步中，在碱和催化剂的存在下，用分子式(XIII)的醇醚化。催化剂可以包括配体和铜化合物。催化剂可以是分子式(V)所示的取代草酰胺或分子式(VI)、分子(VII)、分子(VIII)、分子(IX)或分子(X)所示的取代羟基喹啉，并且优选的，可以是分子式(Va)所示的取代草酰胺或分子式(Vb)所示的取代草酰胺。铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2等，或者它们的任意组合，并且优选的，可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI或Cu，或者它们的任意组合。碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中的一种或多种，并且优选的，可以为NaOH。该反应中，卤苯(III)可以在催化剂存在下，在室温在分子式(XIII)的醇溶剂中处理，然后在0℃-225℃的温度下用碱处理一段时间(例如，大约20-24小时)直至反应完全(通过HPLC、TLC或GC测试卤苯(III)含量<5％)，得到分子式(XI)的酸化合物。上述温度优选在10℃-215℃，更优选在20℃-205℃，更优选在30℃-195℃，更优选在40℃-185℃，更优选在50℃-175℃，更优选在60℃-165℃，更优选在70℃-155℃，更优选在80℃-145℃，更优选90℃-135℃，更优选100℃-125℃，更优选110℃-115℃。
方案2所示途径的第二步制备分子式(I)化合物的过程，可以如上述方案1所示途径第三步制备分子式(I)化合物的过程所述。
分子式(I)化合物的制备方法可以如下方案3所示：
分子式(I)化合物、分子式(XI)化合物以及由分子式(XI)化合物制备分子式(I)化合物的过程可如上所述。
在本申请的另一方面，分子式(XI)化合物可以通过在碱或酸存在下，水解分子式(XV)化合物
来制备。在一些实施例中，碱可以是NaOH或KOH。在一些实施例中，酸可以是浓硫酸或浓盐酸。
在制备分子式(XI)化合物的过程中，n、R1、R2、R3和R4可以如上文制备分子式(I)化合物的过程中所述。例如，当R1和R3是H，并且R2和R4是相同的基团时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVa)化合物：
优选的，当R1和R3是H，并且R2和R4是F时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVa1)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2和R4是F，并且n是1时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVa2)化合物：
作为另一个示例，当R1和R3是H，并且R2和R4是不同的基团时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVb)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，并且R4是F时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVb1)化合物：
优选的，当R1和R3是H，R2是Cl，R4是F，并且n是1时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVb2)化合物：
作为另一个示例，当R1、R2和R4是H时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVc)化合物：
优选的，当R1、R2和R4是H，并且R3是F时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVc1)化合物：
优选的，当R1、R2和R4是H，R3是F，并且n是1时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVc2)化合物：
作为另一个是实例，当R2、R3和R4是H时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVd)化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，并且R1是F时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVd1)化合物：
优选的，当R2、R3和R4是H，R1是F，并且n是1时，分子式(XV)化合物可以是分子式(XVd2)化合物：
在本申请的另一方面，分子式(XV)化合物可以通过在催化剂和碱存在下，使分子式(III)化合物
与分子式(XIV)化合物
反应来制备，分子式(III)化合物、催化剂和碱可以如上所述。
在分子式(XIV)化合物中，n可以如上述制备分子式(I)化合物的过程中所述。在一些实施例中，当n为0时，分子式(XIV)化合物可以是羟基乙腈。在一些优选实施例中，当n是1时，分子式(XIV)化合物可以是3-羟基-丙腈。在一些优选实施例中，当n是2时，分子式(XIV)化合物可以是4-羟基-丁腈。在一些优选实施例中，当n是3时，分子式(XIV)化合物可以是5-羟基-戊腈。在一些优选实施例中，当n是4时，分子式(XIV)化合物可以是6-羟基-己腈。在一些优选实施例中，当n为5时，分子式(XIV)化合物可以是7-羟基-庚腈。
根据本申请，在方案3所示途径的第一步中，在碱和催化剂的存在下，用分子式(XIV)的醇醚化卤苯(III)。催化剂可以包括配体和铜化合物。催化剂可以是分子式(V)所示取代草酰胺或分子式(VI)、分子(VII)、分子(VIII)、分子(IX)或分子(X)所示的取代羟基喹啉，并且优选的，可以是分子式(Va)所示的取代草酰胺或分子式(Vb)所示的取代草酰胺。铜化合物可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-Cr2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2等，或其任意组合，并且优选的，可以是Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI或Cu，或其任意组合。碱可以是NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中至少两种的混合物，并且优选的可以是NaOH。该反应中，可以在催化剂存在下，在室温下，在分子式(XIV)的醇溶剂中处理卤苯(III)，然后在0℃-225℃温度下用碱处理一段时间(例如，大约20-24小时)，直至反应完成(通过HPLC、TLC或GC测试卤苯(III)含量<5％)，得到分子式(XV)的腈化合物。上述温度优选在10℃-215℃，更优选在20℃-205℃，更优选在30℃-195℃，更优选在40℃-185℃，更优选在50℃-175℃，更优选在60℃-165℃，更优选在70℃-155℃，更优选在80℃-145℃，更优选90℃-135℃，更优选100℃-125℃，更优选110℃-115℃。在方案3所示途径的第二步中，在浓硫酸、浓盐酸或腈水解酶(例如粪产碱杆菌JM3、恶臭假单胞菌MTCC5110和粪产碱杆菌ZJUTB10)，优选腈水解酶，更优选浓盐酸，的存在下，水解分子式(XV)的腈化合物。该反应中，在温度为0-200℃，优选10-190℃，更优选20℃-180℃，更优选30℃-170℃，更优选40℃-160℃，更优选50℃-150℃，更优选60℃-140℃，更优选70℃-130℃，更优选80℃-120℃，更优选90℃-110℃，更优选95℃-100℃，可将浓盐酸滴加入分子式(XV)的腈化合物中，反应一段时间(例如，大约4小时)直到反应完成(通过HPLC、TLC或GC测试分子式(XV)的腈化合物含量<5％)，得到分子式(XI)的酸化合物。
方案3所示途径第三步制备分子式(I)化合物的过程可以如上述方案1所示途径第三步制备分子式(I)化合物的过程所述。
用于制备取代色满酮衍生物的溶剂可以包括但不限于有机溶剂，例如腈、醚、酮、芳族化合物、酯、酰胺等，或其任意组合。在一些实施例中，溶剂可以是二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、1,4-二恶烷、四氢呋喃(THF)、Me-THF、环戊基甲基醚等，或其任意组合。在一些优选实施例中，可以不存在溶剂。在一些优选实施例中，溶剂可以是DMSO、DMF、DMA、NMP等或其任意组合。在一些优选实施例中，溶剂可以是几种溶剂的混合物，例如DMSO、DMF、DMA、NMP、乙腈、1,4-二恶烷、THF、Me-THF或环戊基甲基醚中至少两种的混合物。溶剂可根据反应物的溶解度、反应温度、溶剂的化学反应性等来选择。实际上，任何可以溶解反应原料的溶剂可以用作反应溶剂。
制备取代色满酮衍生物所用的搅拌方法可以是机械或磁力搅拌方法，该方法可以使反应物充分接触。
反应液的加入可以是人工手动滴加，也可以是机械滴加机滴加，滴加速度可以是恒定的，也可以随着反应的进行而不断变化。
对于产物的分离，可以根据产物的不同形态采用不同的分离方法，作为非沉淀物，产物可以采用萃取或蒸馏的方法提纯；作为沉淀物，产物可以通过离心、过滤等进行纯化。
在本申请的另一方面，可以在氢供体和催化剂存在下，进一步处理分子式(I)化合物以制备分子式(XII)化合物
或分子式(XII)化合物的对映异构体。在一些实施例中，n、R1、R2、R3和R4如上所定义。在一些实施例中，氢供体可以是甲酸、甲酸金属盐、甲酸铵盐或甲酸和胺的混合物。在一些优选实施例中，氢供体可以是甲酸和胺的混合物。在一些优选实施例中，氢供体可以是甲酸和三乙胺或甲酸和二异丙基乙胺。在一些实施例中，催化剂可以是钌化合物。在一些优选实施例中，催化剂可以是RuCl(对-对异丙基甲苯)[(R,R)-Ts-DPEN]或RuCl(对-对异丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]。
本申请可以由下列示例说明，但不限于其细节。
示例1
制备3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙烷-1-醇
在室温下，向1-溴-3,5-二氟苯(77.2g，400mmol)、Cu(acac)2(2.6g，10mmol)和配体(5-叔丁基-8-羟基-喹啉，3.3g，16.4mmol)在290g丙二醇的溶液中加入NaOH(33.7g，842.5mmol)。将上述混合物搅拌并加热至110℃-115℃，并在110℃-115℃下回流20小时至24小时，直至反应完成(通过气相色谱(GC)测定1-溴-3,5-二氟苯含量<0.5％)。然后，将上述混合物冷却至室温。加入270g水，并加入DCM(270g)萃取混合物。分离水层，并加入DCM(135g)进一步提取。合并有机层并浓缩成土黄色油状化合物，其重量为49.4g(摩尔收率65.7％)。
示例2
制备3-(3,5-二氟-苯氧基)-丙酸
将示例1中获得的产物(50g)和Tempo(2.9g，18.6mmol)置于乙腈(300mL)和水(200mL)的溶液中，所得到的溶液加热至约35℃。向上述混合物中加入1/4(约44mL)亚氯酸钠溶液(通过混合100mL水和75g(829.3mmol)亚氯酸钠形成)和1/4(约10mL)次氯酸钠溶液(通过混合30mL水和8.8g(118.2mmol)次氯酸钠形成)，同时将温度保持在33℃-35℃。将上述混合物在33℃-35℃下搅拌约0.5小时。然后，在33℃-35℃的温度搅拌下，使用滴液漏斗分别向上述混合物缓慢滴加剩余的亚氯酸钠溶液和次氯酸钠溶液。滴加完成后(约2小时)，将反应在33℃-35℃下搅拌约6小时，直至完成(通过薄层色谱法(TLC))。然后，将上述混合物冷却至20℃-25℃。加入连二亚硫酸钠(30g，172.4mmol)，并将上述混合物在20℃-25℃搅拌约1小时，并加入DCM(200mL)萃取。分离水层，并加入DCM(100mL)进一步提取。合并有机层，用水(50mL)洗涤，浓缩成土黄色油状物，静置固化，重48-50g(90％摩尔收率)。
示例3
制备5,7-二氟-4-色满酮
将示例2得到的产物(50g)和浓硫酸(150g)的混合物，在20℃-30℃的温度下搅拌20h-24h，直至反应完全(通过TLC)。将上述混合物冷却至5℃-10℃，并在搅拌下，在低于30℃的温度下，缓慢滴加到冰水(300mL)中。滴加完成后，将上述混合物在20℃-25℃下搅拌约0.5h。然后，加入DCM(200mL)并萃取混合物。分离水层并加入DCM(100mL)进一步萃取。合并有机层。然后，加入碳酸钠(5g)的水溶液，将混合物搅拌约1h。分离有机层，并用水(50mL)洗涤。然后，加入盐酸，将混合物搅拌约0.5h，直至pH为3-4。除去水层，有机层在真空下浓缩成土黄色油状物，得到5,7-二氟-4-色满酮(90％摩尔收率)。
上述内容是本申请实施例结合示例的进一步详细描述，有助于本发明领域的技术人员容易理解和应用本发明实施例提供的取代色酮衍生物，并且本申请的实施例是没有限制的。应当指出的是，在不背离本申请的实施例的精神的情况下，可能会发生其他修改或改进，这些修改或改进针对的是技术人员，并且在权利要求所界定的本公开的范围内。
同时，本说明书使用了特定词语来描述本说明书的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本说明书至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本说明书的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
此外，除非权利要求中明确说明，本说明书所述处理元素和序列的顺序、数字字母的使用、或其他名称的使用，并非用于限定本说明书流程和方法的顺序。尽管上述披露中通过各种示例讨论了一些目前认为有用的发明实施例，但应当理解的是，该类细节仅起到说明的目的，附加的权利要求并不仅限于披露的实施例，相反，权利要求旨在覆盖所有符合本说明书实施例实质和范围的修正和等价组合。
同理，应当注意的是，为了简化本说明书披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本说明书实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本说明书对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
Claims (23)
1.一种制备分子式(I)化合物
的方法：
其中
n为0-5；
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3；
所述方法包括处理分子式(II)化合物，
其中n、R1、R2、R3和R4如上定义，且所述分子式(II)化合物由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
在催化剂和碱存在下反应制备，其中R1、R2、R3和R4如上定义，且X为卤素，n如上定义，R5为H、-CH3或-CH2CH3，所述催化剂包括配体和铜化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述铜化合物为Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2，或Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2中至少两种的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(V)化合物，
其中R6和R7中的每一个独立地选自H、烷基和芳基。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述芳基独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述配体是分子式(Va)化合物
或分子式(Vb)化合物，
其中R9和R10中的每一个独立地选自H和烷基。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述配体是分子式(VI)化合物、
分子式(VII)化合物、
分子式(VIII)化合物、
分子式(IX)化合物、
或分子式(X)化合物，
其中R8是H、烷基或芳基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3，或NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、KTB、NaTB、LiOH、Cs2CO3中至少两种的混合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述分子式(I)化合物通过在浓硫酸存在下处理分子式(XI)化合物
制备，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述分子式(XI)化合物通过在tempo、NaClO和NaClO2存在下处理所述分子式(II)化合物制备。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中对所述分子式(I)化合物进行处理以制备分子式(XII)化合物
或所述分子式(XII)化合物的对映体，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R1和R3是H，且R2和R4是相同的卤素。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R1、R2和R4是H，且R3是卤素。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R2、R3和R4是H，且R1是卤素。
14.一种制备分子式(I)化合物
的方法：
其中
n为0-5；
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3；
所述方法包括在浓硫酸存在下，处理分子式(XI)化合物，
其中n、R1、R2、R3和R4如上定义；
其中所述分子式(XI)化合物通过在tempo、NaClO和NaClO2存在下，处理分子式(II)化合物
制备，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义；
其中所述分子式(II)化合物通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应制备，其中R1、R2、R3和R4如上定义，且X为卤素，n如上定义，R5为H、-CH3或-CH2CH3，其中所述催化剂包括配体和铜化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中：
所述铜化合物为Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm或Cu(phen)Cl2，或Cu(acac)2、CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBR2、CuI2、CuO、Cu2O、CuOH、Cu(OH)Cl、Cu(OH)2、CuS、Cu2S、Cu2SO3、CuSO4、Cu2P2O7、Cu3(PO4)2、CuSCN、Cu(CO2CH3)2、Cu(CO2CH3)2·H2O、Cu(CO3)2、Cu(NO3)2、Cu(NO)2、纳米铜、CuO-ZnO、CuO-Al2O3、CuO-CR2O3、CuO/SiO2、Cu、Cu-Zn/Al、Cu-Zn-Zr、Cu-Cr、Cu-Zn-Al、CuMP、CuXnLm、Cu(phen)Cl2中至少两种的混合物；以及
所述配体是分子式(V)化合物，
其中R6和R7中的每一个独立地选自H、烷基和芳基，
其中芳基独立地选自苯基、噻吩基、吡咯基、取代苯基、羟苯基和取代苯酚。
16.如权利要求14或15所述的方法，所述配体是分子式(Va)化合物
或分子式(Vb)化合物，
其中R9和R10中的每一个独立地选自H和烷基。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述配体是分子式(VI)化合物、
分子式(VII)化合物、
分子式(VIII)化合物、
分子式(IX)化合物、
或分子式(X)化合物，
其中R8是H、烷基或芳基。
18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其中：
n是1，
R1和R3是H，且R2和R4是相同的卤素；
R1、R2和R4是H，且R3是卤素，或
R2、R3和R4是H，且R1是卤素。
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(II)化合物，所述分子式(III)化合物和所述分子式(IV)化合物在100-125℃的温度下反应，且摩尔收率至少为65％。
20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(XI)化合物，在30-40℃的温度下处理所述分子式(II)化合物，且摩尔收率至少为85％。
21.如权利要求14-20中任一项所述的方法，其中为制备所述分子式(I)化合物，在20-30℃的温度下处理所述分子式(XI)化合物，且摩尔收率至少为85％。
22.一种分子式(I)化合物：
其中
n为0-5；
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3；
所述分子式(I)化合物通过处理分子式(II)化合物
制备，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义；
且所述分子式(II)化合物通过在催化剂和碱的存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应制备，其中R1、R2、R3和R4如上定义，且X为卤素，n如上定义，R5是H、-CH3和-CH2CH3，其中所述催化剂包括配体和铜化合物。
23.一种分子式(I)化合物：
其中
n为0-5；
R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自H、烷氧基、卤素、烷基、-CN或-NO3；
所述分子式(I)化合物通过在浓硫酸存在下处理分子式(XI)化合物
制备，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义；
所述分子式(XI)化合物通过在tempo、NaClO和NaClO2存在下处理分子式(II)化合物
制备，其中n、R1、R2、R3和R4如上定义；
所述分子式(II)化合物通过在催化剂和碱存在下，由分子式(III)化合物
与分子式(IV)化合物
反应制备，其中R1、R2、R3和R4如上定义，且X是卤素，n如上定义，R5是H、-CH3和-CH2CH3，其中催化剂包括配体和铜化合物。
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