KR20230037668A - 치환된 크로마논 유도체의 제조방법 - Google Patents

치환된 크로마논 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20230037668A
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쩡잉 정
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항저우 두이 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00138

화학식 I의 화합물에서,
n은 0 내지 5일 수 있고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로, 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.

Description

치환된 크로마논 유도체의 제조방법 {METHODS FOR PREPARING SUBSTITUTED CHROMANONE DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로, 약제학적 제조 기술, 특히 치환된 크로마논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
크로마논 및 크로마논 유도체(예를 들면, 치환된 크로마논 유도체)는 다양한 생물학적 활성, 예를 들면, 항염증 활성, 항알레르기 활성, 항암 활성, 항혈소판 응집 활성 및 항균 활성이지만 이에 제한되지 않는 생물학적 활성에 관여하는 천연 화합물이다. 크로마논 및 크로마논 유도체는 또한 복수의 전통 한약재의 활성 성분이며, 의약의 제조에 중요한 의미를 갖는다. 통상적으로, 크로마논 및 크로마논 유도체는 치환된 페놀 또는 치환된 크레졸로부터 합성된다.
예를 들면, WO2008043019에 개시된 바와 같이, 염기(예를 들면, NaOH)의 존재 하에, 2-플루오로-페놀 및 3-브로모 프로피온산을 반응시켜 나트륨 3-(2-플루오로-페녹시)-프로피온산이 제조되었다. 또한, 나트륨 3-(2-플루오로-페녹시)-프로피온산을 염산으로 산성화하여 3-(2-플루오로-페녹시)-프로피온산을 수득하였다. 이후, 3-(2-플루오로-페녹시)-프로피온산을 농축 황산의 존재 하에 탈수하여 8-플루오로-4-크로마논으로 환화되었다.
또 다른 예로서, KR2017016754에 개시된 바와 같이, NaH의 존재 하에, 3,5-디플루오로-페놀 및 3-클로로-프로판-1-올을 반응시켜 3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로판-1-올이 제조되었다. 또한, 3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로판-1-올이 농축 황산에 의해 3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로피온산으로 산화되었다. 이후, 3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로피온산을 탈수하고, 5,7-디플루오로-4-크로마논으로 환화되었다.
그러나, 이러한 경우, 치환된 크로마논 유도체를 제조하기 위한 원료로서의 치환된 페놀이 고가이고, 이는 치환된 크로마논 유도체의 제조 비용을 증가시킨다. 따라서, 치환된 크로마논 유도체의 개선된 제조방법을 제공함으로써, 치환된 크로마논 유도체의 제조 비용을 절감하고, 치환된 크로마논 유도체의 제조 효율 및 치환된 크로마논 유도체의 수율을 향상시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 5일 수 있고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로(halo), 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 방법은 화학식 II의 화합물을 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00002
상기 화학식 II에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00003
상기 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
X는 할로일 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pat00004
상기 화학식 IV에서,
n은 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
R5는 H, -CH3 또는 -CH2CH3일 수 있다.
상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2이거나, 또는 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 및 Cu(phen)Cl2 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 리간드는 화학식 V의 화합물일 수 있다.
[화학식 V]
Figure pat00005
상기 화학식 V에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 아릴은 페닐, 티에닐, 피롤릴, 치환된 페닐, 하이드록시-페닐 및 치환된 페놀로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 리간드는 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물일 수 있다.
[화학식 Va]
Figure pat00006
[화학식 Vb]
Figure pat00007
상기 화학식 Va 및 화학식 Vb에서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, H 및 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 리간드는 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물일 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pat00008
[화학식 VII]
Figure pat00009
[화학식 VIII]
Figure pat00010
[화학식 IX]
Figure pat00011
[화학식 X]
Figure pat00012
상기 화학식 VI 내지 화학식 X에서,
R8은 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다.
일부 양태에서, 상기 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 농축 황산의 존재 하에 화학식 XI의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pat00013
상기 화학식 XI에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 XI의 화합물은, tempo, NaClO 및 NaClO2의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물을 처리하여 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물의 거울상 이성질체가 제조될 수 있다.
[화학식 XII]
Figure pat00014
상기 화학식 XII에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
일부 양태에서, R1 및 R3이 H일 수 있고, R2 및 R4가 동일한 할로일 수 있다.
일부 양태에서, R1, R2 및 R4가 H일 수 있고, R3이 할로일 수 있다.
일부 양태에서, R2, R3 및 R4가 H일 수 있고, R1이 할로일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00015
상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 5일 수 있고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로, 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 방법은 농축 황산의 존재 하에 화학식 XI의 화합물을 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pat00016
상기 화학식 XI에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 XI의 화합물은, tempo, NaClO 및 NaClO2의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00017
상기 화학식 II에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00018
상기 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
X는 할로일 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pat00019
상기 화학식 IV에서,
n은 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
R5는 H, -CH3 또는 -CH2CH3일 수 있다.
상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 상기 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2이거나, 또는 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 및 Cu(phen)Cl2 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다. 상기 리간드는 화학식 V의 화합물일 수 있다.
[화학식 V]
Figure pat00020
상기 화학식 V에서,
R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 아릴은 페닐, 티에닐, 피롤릴, 치환된 페닐, 하이드록시-페닐 및 치환된 페놀로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 리간드는 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물일 수 있다.
[화학식 Va]
Figure pat00021
[화학식 Vb]
Figure pat00022
상기 화학식 Va 또는 화학식 Vb에서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, H 및 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 리간드는 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물일 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pat00023
[화학식 VII]
Figure pat00024
[화학식 VIII]
Figure pat00025
[화학식 IX]
Figure pat00026
[화학식 X]
Figure pat00027
상기 화학식 VI 내지 화학식 X에서,
R8은 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다.
일부 양태에서, n은 1일 수 있고, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 동일한 할로일 수 있고; R1, R2 및 R4는 H일 수 있고, R3은 할로일 수 있거나; 또는 R2, R3 및 R4는 H일 수 있고, R1은 할로일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 100 내지 125℃의 온도에서 반응시킬 수 있고, 몰 수율은 적어도 65%일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 II의 화합물을 30 내지 40℃의 온도에서 처리할 수 있고, 몰 수율은 적어도 85%일 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 XI의 화합물을 20 내지 30℃의 온도에서 처리할 수 있고, 몰 수율은 적어도 85%일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00028
상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 5이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로, 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00029
상기 화학식 II에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00030
상기 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
X는 할로일 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pat00031
상기 화학식 IV에서,
n은 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
R5는 H, -CH3 및 -CH2CH3일 수 있다.
상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00032
상기 화학식 I에서,
n은 0 내지 5이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로, 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 농축 황산의 존재 하에 화학식 XI의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pat00033
상기 화학식 XI에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 XI의 화합물은, tempo, NaClO 및 NaClO2의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00034
화학식 II에서,
n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 처리하여 제조될 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00035
상기 화학식 III에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
X는 할로일 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pat00036
상기 화학식 IV에서,
n은 상기 정의한 바와 같을 수 있고,
R5는 H, -CH3 및 -CH2CH3일 수 있다.
상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다.
추가의 특징적인 구성은 다음의 설명에서 부분적으로 설명되고, 부분적으로는 다음의 검토시 당업자에게 명백해지거나, 또는 실시예의 제조 또는 작업에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 특징적인 구성은 하기 논의되는 상세한 실시예에 기재된 방법론, 수단 및 조합의 다양한 측면의 실행 또는 사용에 의해 실현 및 달성될 수 있다.
하기 설명은 특정 양태들의 조합으로 제시되며, 여기에서 주어진 설명 및 양태들은 본 발명의 구체적인 양태들을 설명하기 위한 목적으로 본 발명의 양태들의 특징적인 구성을 보다 쉽게 이해하게 하기 위한 것일 뿐이며, 청구범위의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님에 유의해야 한다.
본원에서 사용되는 용어는 특정한 실시예 양태만을 설명하기 위해 사용되며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 복수 형태도 포함하는 것으로 의도될 수 있다. 용어 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및/또는 "포함하는(including)"은 본원에서 사용되는 경우 명시된 특징적인 구성, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 구성요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징적인 구성, 정수, 단계, 작업, 요소, 구성요소 및/또는 이들의 그룹 중 하나 이상의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3이다. 알킬 모이어티의 예에는 화학 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸 프로필 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 환으로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 아릴 그룹은 본원에 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예에는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌 디페닐, 아미노디페닐, 디페닐설피딜, 디페닐설포닐, 디페닐이소프로필리덴일, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등을 이들의 부분 수소화 유도체를 포함하여 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 양태에서, "아릴"은 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 많은 양태에서, "아릴"은 임의로 치환되는 페닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 양태에서, 할로는 F, Cl 또는 Br이다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상의 임의의 하나 이상의 수소가, 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 표시된 그룹으로부터의 선택으로 대체됨을 의미하며, 치환이 허용 가능한 안정한 화합물을 생성함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "입체 이성질체"는 공간내에서 원자의 방향만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 여기에는 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 키랄 중심이 하나 초과인 화합물의 이성질체(부분 입체 이성질체)가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체적"는 거울상 상에 중첩될 수 없고 따라서 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 여기서 거울상 이성질체는 편광 평면을 하나의 방향으로 회전시키고, 이의 거울상 화합물은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.
헤테로원자 또는 헤테로원자를 갖는 그룹은 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), 하이드록실(-OH), 카복실(-COOH), 아실(-CO-), 아실옥시(-COO-), 아미노(-NH2), 알킬아미노(-NHR), 디알킬아미노(-NR1R2), 아릴아미노(-NHAr), 아미드(-CONH2), 에스테르(-COOR), 카복스아미드(-CONR1R2), 카바메이트(-NHCOOR), 알콕실(-OR), 아릴옥시(-OAr), 알킬티오(-SR), 아릴티오(-SAr), 알킬 설포네이트(-OSO2R) 니트로(-NO2), 시아노(-CN), 이소시아노(-NC), 옥소(=O), 아조(-N=N-), 티올(-SH), 설포닐(-SO2R), 포스포노(-PO(OR1)(OR2)), 포스피닐(
Figure pat00037
), 티오에스테르(-NCS), 티오알콕시(-OCSR), 티오시아네이트(-SCN), 이소티오시아네이트(-NCS), 포스페이트 에스테르 또는 염(-OP(O)(OH)2), 설페이트 에스테르 또는 염(-OSO2(OH)) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물(즉, 치환된 크로마논 유도체)의 제조방법은 하기 반응식 1에 예시될 수 있다.
반응식 1
Figure pat00038
상기 화학식 I의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로, 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸 프로필 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 할로는 F, Cl, Br 및 I일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, n은 0 내지 5일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n은 1 내지 4일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n은 2 내지 3일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n은 1일 수 있다.
일부 양태에서, R1 및 R3은 동일한 그룹일 수 있고, R2 및 R4는 동일한 그룹일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 동일한 그룹일 수 있다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ia]
Figure pat00039
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 동일한 할로일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 F일 수 있다. R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia1의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ia1]
Figure pat00040
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 F일 수 있고, n은 1일 수 있다. R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia2의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ia2]
Figure pat00041
일부 양태에서, R1 및 R3은 동일한 그룹일 수 있고, R2 및 R4는 상이한 그룹일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 상이한 그룹일 수 있다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ib]
Figure pat00042
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2 및 R4는 상이한 할로일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2는 Cl일 수 있고, R4는 F일 수 있다. R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib1의 화합물 또는 화학식 Ib1의 화합물의 이성질체 Ib1'일 수 있다.
[화학식 Ib1]
Figure pat00043
[화학식 Ib1']
Figure pat00044
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3은 H일 수 있고, R2는 Cl일 수 있고, R4는 F일 수 있고, n은 1일 수 있다. R1 및 R3이 H인 경우, R2는 Cl이고, R4는 F이고, n은 1이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib2의 화합물 또는 화학식 Ib2의 화합물의 이성질체 Ib2'일 수 있다.
[화학식 Ib2]
Figure pat00045
[화학식 Ib2']
Figure pat00046
일부 양태에서, R1, R2 및 R4는 동일한 그룹일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4는 H일 수 있다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ic]
Figure pat00047
특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4는 H일 수 있고, R3은 할로일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4는 H일 수 있고, R3은 F일 수 있다. R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 IC1의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ic1]
Figure pat00048
특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4는 H일 수 있고, R3은 F일 수 있고, n은 1일 수 있다. R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic2의 화합물일 수 있다.
[화학식 Ic2]
Figure pat00049
일부 양태에서, R2, R3 및 R4는 동일한 그룹일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4는 H일 수 있다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물일 수 있다.
[화학식 Id]
Figure pat00050
특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4는 H일 수 있고, R1은 할로일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4는 H일 수 있고, R1은 F일 수 있다. R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id1의 화합물일 수 있다.
[화학식 Id1]
Figure pat00051
특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4는 H일 수 있고, R1은 F일 수 있고, n은 1일 수 있다. R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id2의 화합물일 수 있다.
[화학식 Id2]
Figure pat00052
본 발명의 일 측면에서, 화학식 I의 화합물은 산의 존재 하에, 화학식 XI의 산을 처리함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 XI]
Figure pat00053
일부 양태에서, 산은 농축 황산일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 동일한 그룹인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIa의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIa]
Figure pat00054
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIa1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIa1]
Figure pat00055
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIa2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIa2]
Figure pat00056
다른 예로서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 상이한 그룹인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIb의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIb]
Figure pat00057
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIb1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIb1]
Figure pat00058
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIb2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIb2]
Figure pat00059
추가의 예로서, R1, R2 및 R4가 H인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIc의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIc]
Figure pat00060
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIc1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIc1]
Figure pat00061
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XIc2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XIc2]
Figure pat00062
또 다른 예로서, R2, R3 및 R4가 H인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XId의 화합물일 수 있다.
[화학식 XId]
Figure pat00063
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XId1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XId1]
Figure pat00064
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XI의 화합물은 화학식 XId2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XId2]
Figure pat00065
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 XI의 화합물은, 산화제의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
[화학식 II]
Figure pat00066
화학식 XI의 화합물의 제조방법에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 동일한 그룹인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIa]
Figure pat00067
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa1의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIa1]
Figure pat00068
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa2의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIa2]
Figure pat00069
다른 예로서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 상이한 그룹인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIb]
Figure pat00070
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb1의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIb1]
Figure pat00071
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb2의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIb2]
Figure pat00072
추가의 예로서, R1, R2 및 R4가 H인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIc]
Figure pat00073
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc1의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIc1]
Figure pat00074
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc2의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIc2]
Figure pat00075
또 다른 예로서, R2, R3 및 R4가 H인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IId의 화합물일 수 있다.
[화학식 IId]
Figure pat00076
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IId1의 화합물일 수 있다.
[화학식 IId1]
Figure pat00077
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 II의 화합물은 화학식 IId2의 화합물일 수 있다.
[화학식 IId2]
Figure pat00078
일부 양태에서, 산화제는 tempo, NaClO 및 NaClO2를 포함할 수 있다. (예를 들면, KR2017016754에 개시된 바와 같은) 산화제로서의 농축 황산과 비교하여, 화학식 XI의 화합물의 제조 과정에서 사용되는 산화제는 보다 환경 친화적이다. 또한, 농축 황산이 산화제로서 사용되는 경우, 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 실온으로 제어되어야 한다. 높은 반응 온도는 생성물(즉, 화학식 XI의 화합물)을 탄화시킬 수 있고, 생성물의 수율을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 II의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00079
[화학식 IV]
Figure pat00080
화학식 II의 화합물의 제조방법에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 화학식 III의 화합물에서, X는 할로일 수 있다. 일부 양태에서, 할로는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 동일한 그룹인 경우, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIIa]
Figure pat00081
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, X가 Br인 경우, 화학식 III의 화합물은 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, X가 Cl인 경우, 화학식 III의 화합물은 1-클로로-3,5-디플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, X가 I인 경우, 화학식 III의 화합물은 1,3-디플루오로-5-요오도벤젠일 수 있다.
일부 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 상이한 그룹인 경우, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIIb]
Figure pat00082
특정 바람직한 양태에서, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F이고, X가 Br인 경우, 화학식 III의 화합물은 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-벤젠일 수 있다.
일부 양태에서, R1, R2 및 R4가 H인 경우, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIIc]
Figure pat00083
특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, X가 Br인 경우, 화학식 III의 화합물은 4-브로모플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, X가 Cl인 경우, 화학식 III의 화합물은 4-클로로플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, X가 1인 경우, 화학식 III의 화합물은 1-플루오로-4-요오도벤젠일 수 있다.
일부 양태에서, R2, R3 및 R4가 H인 경우, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIId의 화합물일 수 있다.
[화학식 IIId]
Figure pat00084
특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, X가 Br인 경우, 화학식 III의 화합물은 2-브로모플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, X가 Cl인 경우, 화학식 III의 화합물은 2-클로로플루오로벤젠일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, X가 1인 경우, 화학식 III의 화합물은 1-플루오로-2-요오도벤젠일 수 있다.
본 발명에서, 화학식 III의 치환된 할로벤젠은 동일한 R2 및 R4를 가지거나 치환체(예를 들면, 화학식 IIIc, IIId)가 할로벤젠의 파라 또는 오르토 위치에 위치하여, 치환된 할로벤젠에 기초하여 제조된 치환된 크로마논 유도체(즉, 화학식 I의 화합물)이 이성질체가 없어 제조된 치환된 크로마논 유도체의 순도를 향상시킴을 보장할 수 있다.
본 발명에서, 치환된 크로마논 유도체(즉, 화학식 I의 화합물)를 제조하기 위한 원료로서, 치환된 할로벤젠(즉, 화학식 III의 화합물)이 (예를 들면, WO2008043019 및 KR2017016754에 개시되어 있는) 치환된 페놀보다 값싸며, 이는 치환된 크로마논 유도체의 제조 비용을 감소시킨다.
화학식 IV의 화합물에서, n은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기한 바와 같을 수 있고, R5는 H, -CH3 또는 -CH2CH3일 수 있다. 일부 양태에서, n이 1이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1,2-프로판디올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 1이고, R5가 -CH3인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1-메톡시-3-프로판올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 1이고, R5가 -CH2CH3인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1-에톡시-3-프로판올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 에틸렌 글리콜일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R5가 -CH3인 경우, 화학식 IV의 화합물은 2-메톡시에탄올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R5가 -CH2CH3인 경우, 화학식 IV의 화합물은 2-에톡시에탄올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 2이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1,4-부탄디올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 3이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1,5-펜탄디올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 4이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1,6-헥산디올일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 5이고, R5가 H인 경우, 화학식 IV의 화합물은 1,7-헵탄디올일 수 있다.
화학식 II의 화합물의 제조방법에서, 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 염기는 NaOH일 수 있다.
화학식 II의 화합물의 제조방법에서, 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들면, 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 및 Cu(phen)Cl2 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들면, 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI 및 Cu 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 V의 화합물일 수 있다.
[화학식 V]
Figure pat00085
화학식 V의 화합물에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 알킬은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기 언급된 바와 같을 수 있다. 일부 양태에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌 디페닐, 아미노디페닐, 디페닐설피딜, 디페닐설포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등을 이들의 부분 수소화된 유도체를 포함하여 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 바람직한 양태에서, 아릴은 페닐, 티에닐, 피롤릴, 치환된 페닐, 하이드록시-페닐 및 치환된 페놀로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 동일한 그룹일 수 있다. R6 및 R7이 동일한 그룹인 경우, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물일 수 있다.
[화학식 Va]
Figure pat00086
예를 들면, R6 및 R7이 H인 경우, 화학식 V의 화합물은 옥살아미드일 수 있다. 다른 예로서, R6 및 R7이 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N,N'-디페닐-옥살아미드일 수 있다. 추가의 예로서, R6 및 R7이 티에닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N,N'-디-티오펜-2-일-옥살아미드 또는 N,N'-디-티오펜-3-일-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6 및 R7이 피롤릴인 경우, 화학식 V의 화합물은 N,N'-비스-(1H-피롤-3-일)-옥살아미드 또는 N,N'-비스-(1H-피롤-2-일)-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6 및 R7이 하이드록시 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N,N'-비스-(2-하이드록시-페닐)-옥살아미드, N,N'-비스-(3-하이드록시-페닐)-옥살아미드 또는 N,N'-비스-(4-하이드록시-페닐)-옥살아미드일 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7이 치환된 페닐인 경우, 리간드는 화학식 Va의 화합물일 수 있다.
[화학식 Va]
Figure pat00087
R9 및 R10은 각각 독립적으로, H 및 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알킬은 상기 언급된 바와 같을 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R9 및 R10은 동일한 그룹일 수 있다. 예를 들면, R9 및 R10이 메틸인 경우, 화학식 Va의 화합물은 N,N'-비스-(2,4-디메틸-벤질)-옥살아미드일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R9 및 R10은 상이한 그룹일 수 있다. 예를 들면, R9가 메틸이고, R10이 에틸인 경우, 화학식 Va의 화합물은 N,N'-비스-(4-에틸-2-메틸-벤질)-옥살아미드일 수 있다. 다른 예로서, R9가 에틸이고, R10이 메틸인 경우, 화학식 Va의 화합물은 N,N'-비스-(2-에틸-4-메틸-벤질)-옥살아미드일 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7이 치환된 페놀인 경우, 리간드는 화학식 Vb의 화합물일 수 있다.
[화학식 Vb]
Figure pat00088
R9 및 R10은 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R9 및 R10은 동일한 그룹일 수 있다. 예를 들면, R9 및 R10이 메틸인 경우, 화학식 Vb의 화합물은 N,N'-비스-(4-하이드록시-2,6-디메틸-페닐)-옥살아미드일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, R9 및 R10은 상이한 그룹일 수 있다. 예를 들면, R9가 메틸이고, R10이 에틸인 경우, 화학식 Vb의 화합물은 N,N'-비스-(2-에틸-4-하이드록시-6-메틸-페닐)-옥살아미드일 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 상이한 그룹일 수 있다. 예를 들면, R6이 H이고, R7이 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-페닐-옥살아미드일 수 있다. 다른 예로서, R6이 H이고, R7이 티에닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-티오펜-2-일-옥살아미드 또는 N-티오펜-3-일-옥살아미드일 수 있다. 추가의 예로서, R6이 H이고, R7이 피롤릴인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-(1H-피롤-2-일)-옥살아미드 또는 N-(1H-피롤-3-일)-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6이 H이고, R7이 하이드록시 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-(2-하이드록시-페닐)-옥살아미드, N-(3-하이드록시-페닐)-옥살아미드 또는 N-(4-하이드록시-페닐)-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6이 메틸이고, R7이 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-메틸-N'-페닐-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6이 메틸이고, R7이 티에닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-메틸-N'-티오펜-2-일-옥살아미드 또는 N-메틸-N'-티오펜-3-일-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6이 메틸이고, R7이 피롤릴인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-메틸-N'-(1H-피롤-2-일)-옥살아미드 또는 N-메틸-N'-(1H-피롤-3-일)-옥살아미드일 수 있다. 또 다른 예로서, R6이 메틸이고, R7이 하이드록시 페닐인 경우, 화학식 V의 화합물은 N-(2-하이드록시-페닐)-N'-메틸-옥살아미드, N-(3-하이드록시-페닐)-N'-메틸-옥살아미드 또는 N-(4-하이드록시-페닐)-N'-메틸-옥살아미드일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 VI의 화합물일 수 있다.
[화학식 VI]
Figure pat00089
화학식 VI의 화합물에서, R8은 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 알킬 및 아릴은 상기 언급된 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R8이 H인 경우, 화학식 VI의 화합물은 퀴놀린-8-올일 수 있다. 다른 예로서, R8이 메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-메틸-퀴놀린-8-올, 3-메틸-퀴놀린-8-올, 4-메틸-퀴놀린-8-올, 5-메틸-퀴놀린-8-올, 메틸-퀴놀린-8-올, 6-메틸-퀴놀린-8-올 또는 7-메틸-퀴놀린-8-올일 수 있다. 추가의 예로서, R8이 페닐인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-페닐-퀴놀린-8-올, 3-페닐-퀴놀린-8-올, 4-페닐-퀴놀린-8-올, 5-페닐-퀴놀린-8-올, 6-페닐-퀴놀린-8-올 또는 7-페닐-퀴놀린-8-올일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 VII의 화합물일 수 있다.
[화학식 VII]
Figure pat00090
R8은 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R8이 H인 경우, 화학식 VI의 화합물은 퀴놀린-5-올일 수 있다. 다른 예로서, R8이 메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-메틸-퀴놀린-5-올, 3-메틸-퀴놀린-5-올, 4-메틸-퀴놀린-5-올, 6-메틸-퀴놀린-5-올, 7-메틸-퀴놀린-5-올 또는 8-메틸-퀴놀린-5-올일 수 있다. 추가의 예로서, R8이 페닐인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-페닐-퀴놀린-5-올, 3-페닐-퀴놀린-5-올, 4-페닐-퀴놀린-5-올, 6-페닐-퀴놀린-5-올, 7-페닐-퀴놀린-5-올 또는 8-페닐-퀴놀린-5-올일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 VIII의 화합물일 수 있다.
[화학식 VIII]
Figure pat00091
R8은 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R8이 H인 경우, 화학식 VI의 화합물은 퀴놀린-4-올일 수 있다. 다른 예로서, R8이 메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-메틸-퀴놀린-4-올, 3-메틸-퀴놀린-4-올, 5-메틸-퀴놀린-4-올, 6-메틸-퀴놀린-4-올, 7-메틸-퀴놀린-4-올 또는 8-메틸-퀴놀린-4-올일 수 있다. 추가의 예로서, R8이 페닐인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-페닐-퀴놀린-4-올, 3-페닐-퀴놀린-4-올, 5-페닐-퀴놀린-4-올, 6-페닐-퀴놀린-4-올, 7-페닐-퀴놀린-4-올 또는 8-페닐-퀴놀린-4-올일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 IX의 화합물일 수 있다.
[화학식 IX]
Figure pat00092
R8은 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R8이 H인 경우, 화학식 VI의 화합물은 퀴놀린-3-올일 수 있다. 다른 예로서, R8이 메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-메틸-퀴놀린-3-올, 4-메틸-퀴놀린-3-올, 5-메틸-퀴놀린-3-올, 6-메틸-퀴놀린-3-올, 7-메틸-퀴놀린-3-올 또는 8-메틸-퀴놀린-3-올일 수 있다. 추가의 예로서, R8이 페닐인 경우, 화학식 VI의 화합물은 2-페닐-퀴놀린-3-올, 4-페닐-퀴놀린-3-올, 5-페닐-퀴놀린-3-올, 6-페닐-퀴놀린-3-올, 7-페닐-퀴놀린-3-올 또는 8-페닐-퀴놀린-3-올일 수 있다.
일부 양태에서, 촉매는 화학식 X의 화합물일 수 있다.
[화학식 X]
Figure pat00093
R8은 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R8이 H인 경우, 화학식 VI의 화합물은 퀴놀린-2-올일 수 있다. 다른 예로서, R8이 메틸인 경우, 화학식 VI의 화합물은 3-메틸-퀴놀린-2-올, 4-메틸-퀴놀린-2-올, 5-메틸-퀴놀린-2-올, 6-메틸-퀴놀린-2-올, 7-메틸-퀴놀린-2-올 또는 8-메틸-퀴놀린-2-올일 수 있다. 추가의 예로서, R8이 페닐인 경우, 화학식 VI의 화합물은 3-페닐-퀴놀린-2-올, 4-페닐-퀴놀린-2-올, 5-페닐-퀴놀린-2-올, 6-페닐-퀴놀린-2-올, 7-페닐-퀴놀린-2-올 또는 8-페닐-퀴놀린-2-올일 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응식 1에 나타낸 경로의 첫 번째 단계에서, 할로벤젠(III)이 염기 및 촉매의 존재 하에 화학식 IV의 알코올로 에테르화된다. 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다. 촉매는 화학식 V의 치환된 옥사미드 또는 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 치환된 하이드록시퀴놀린일 수 있고, 바람직하게는 화학식 Va의 치환된 옥사미드 또는 화학식 Vb의 치환된 옥사미드일 수 있다. 상기 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있고, 바람직하게는 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 상기 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 NaOH일 수 있다. 상기 반응에서, 할로벤젠(III)은 실온에서 촉매의 존재 하에 화학식 IV의 알코올 용매 중에서 처리될 수 있고, 이어서 0 내지 225℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 215℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 205℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 195℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 40 내지 185℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 50 내지 175℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 165℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 70 내지 155℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 80 내지 145℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 90 내지 135℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 100 내지 125℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 110 내지 115℃의 온도에서, 완료될 때(고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 할로벤젠(III)으로부터 <5%)까지의 기간 동안 (예를 들면, 대략 20 내지 24시간) 염기로 처리되어, 화학식 II의 에테르 화합물이 수득될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60% 또는 적어도 65%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 65%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 66%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 66 내지 73%의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 예시적인 방법은 페놀의 사용을 피할 수 있는, 크로마논 및 크로마논 유도체에 대한 합성 경로를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명의 예시적인 방법은 페놀의 사용을 피하면서 높은 수율을 제공한다.
반응식 1에 나타낸 두 번째 단계는 화학식 II의 에테르 화합물을 산화시켜 화학식 XI의 산 화합물을 발생시키는 것이다. 상기 반응에서, 화학식 II의 에테르 화합물은 0 내지 80℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 33 내지 35℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 바람직하게는 3:2의 비의 아세토니트릴과 물의 혼합물 중에서 Tempo로 처리될 수 있다. 반응 혼합물은 0 내지 80℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 33 내지 35℃의 온도에서, 일정 기간(예를 들면, 약 0.5시간) 동안 아염소산나트륨 수용액 및 차아염소산나트륨 수용액으로 처리될 수 있다. 또한, 아염소산나트륨 수용액 및 차아염소산나트륨 수용액은, 0 내지 80℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 33 내지 35℃의 온도에서, 완료될 때(HPLC, TLC 또는 GC에 의해 화학식 II의 에테르 화합물로부터 <5%)까지 일정 기간 (예를 들면, 대략 2시간) 동안 반응 혼합물에 적가될 수 있다. 이어서, 20 내지 25℃의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 약 1시간 동안 나트륨 디티오나이트로 처리하여 화학식 XI의 산 화합물이 수득된다. 일부 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 85%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 66%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 약 90%일 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 예시적인 산화 단계는 황산의 사용을 피한다. 일부 양태에서, 본 발명의 예시적인 산화 단계는 황산을 피하면서 높은 수율을 제공한다.
화학식 XI의 산 화합물은 산, 바람직하게는 농축 황산의 존재 하에 반응식 1에 나타낸 경로의 세 번째 단계에서 탈수되고 환화된다. 상기 반응에서, 화학식 XI의 산 화합물은 0 내지 50℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 10 내지 40℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 대략 실온에서 완료될 때(HPLC, TLC 또는 GC에 의해 화학식 XI의 산 화합물로부터 <5%)까지의 기간(예를 들면, 대략 20 내지 24시간) 동안 농축 황산과 같은 산 용매 중에서 처리되어, 화학식 I의 치환된 크로마논 유도체가 수득될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80% 또는 적어도 85%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 85%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 적어도 66%일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 반응의 몰 수율은 약 90%일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2에 예시될 수 있다.
반응식 2
Figure pat00094
화학식 I의 화합물, 화학식 XI의 화합물, 및 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 상기 언급된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 XI의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 XIII]
Figure pat00095
화학식 III의 화합물, 촉매 및 염기는 상기 언급된 바와 같을 수 있다.
화학식 XIII의 화합물에서, n은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기한 바와 같을 수 있고, R11은 H, -CH3 또는 -CH2CH3일 수 있다. 일부 양태에서, n이 1이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 3-하이드록시-프로피온산일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 1이고, R11이 -CH3인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 1이고, R11이 -CH2CH3인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 3-하이드록시-프로피온산 에틸 에스테르일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 하이드록시-아세트산일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R11이 -CH3인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 하이드록시-아세트산 메틸 에스테르일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 0이고, R11이 -CH2CH3인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 하이드록시-아세트산 에틸 에스테르일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 2이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 4-하이드록시-부티르산일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 3이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 5-하이드록시-펜탄산일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 4이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 6-하이드록시-헥산산일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 5이고, R11이 H인 경우, 화학식 XIII의 화합물은 7-하이드록시-헵탄산일 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응식 2에 나타낸 경로의 첫 번째 단계에서 할로벤젠(III)은 염기 및 촉매의 존재 하에 화학식 XIII의 알코올로 에테르화된다. 상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다. 상기 촉매는 화학식 V의 치환된 옥사미드 또는 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 치환된 하이드록시퀴놀린일 수 있고, 바람직하게는 화학식 Va의 치환된 옥사미드 또는 화학식 Vb의 치환된 옥사미드일 수 있다. 상기 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있고, 바람직하게는 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 상기 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 NaOH일 수 있다. 상기 반응에서, 할로벤젠(III)은 촉매의 존재 하에 실온에서 화학식 XIII의 알코올 용매 중에서 처리될 수 있고, 이어서 0 내지 225℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 215℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 205℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 195℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 40 내지 185℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 50 내지 175℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 165℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 70 내지 155℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 80 내지 145℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 90 내지 135℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 100 내지 125℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 110 내지 115℃의 온도에서, 완료될 때(HPLC, TLC 또는 GC에 의해 할로벤젠(III)으로부터 <5%)까지 일정 기간 (예를 들면, 약 20 내지 24시간) 동안 염기로 처리되어 화학식 XI의 산 화합물이 수득될 수 있다.
반응식 2에 나타낸 경로의 두 번째 단계에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 반응식 1에 나타낸 경로의 세 번째 단계에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 3에 예시될 수 있다.
반응식 3
Figure pat00096
화학식 I의 화합물, 화학식 XI의 화합물, 및 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 상기 언급된 바와 같을 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 XI의 화합물은, 염기 또는 산의 존재 하에 화학식 XV의 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 XV]
Figure pat00097
일부 양태에서, 염기는 NaOH 또는 KOH일 수 있다. 일부 양태에서, 산은 농축 황산 또는 농축 염산일 수 있다.
화학식 XI의 화합물의 제조방법에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 동일한 그룹인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVa의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVa]
Figure pat00098
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVa1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVa1]
Figure pat00099
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVa2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVa2]
Figure pat00100
다른 예로서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 상이한 그룹인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVb의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVb]
Figure pat00101
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVb1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVb1]
Figure pat00102
바람직하게는, R1 및 R3이 H이고, R2가 Cl이고, R4가 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVb2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVb2]
Figure pat00103
추가의 예로서, R1, R2 및 R4가 H인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVc의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVc]
Figure pat00104
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVc1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVc1]
Figure pat00105
바람직하게는, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVc2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVc2]
Figure pat00106
또 다른 예로서, R2, R3 및 R4가 H인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVd의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVd]
Figure pat00107
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVd1의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVd1]
Figure pat00108
바람직하게는, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 F이고, n이 1인 경우, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVd2의 화합물일 수 있다.
[화학식 XVd2]
Figure pat00109
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 XV의 화합물은, 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 III]
Figure pat00110
[화학식 XIV]
Figure pat00111
화학식 III의 화합물, 촉매 및 염기는 상기 언급된 바와 같을 수 있다.
화학식 XIV의 화합물에서, n은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다. 일부 양태에서, n이 0인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 하이드록시-아세토니트릴일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 1인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 3-하이드록시-프로피오니트릴일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 2인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 4-하이드록시-부티로니트릴일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 3인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 5-하이드록시-펜탄니트릴일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 4인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 6-하이드록시-헥산니트릴일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, n이 5인 경우, 화학식 XIV의 화합물은 7-하이드록시-헵탄니트릴일 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응식 3에 나타낸 경로의 첫 번째 단계에서 할로벤젠(III)은 염기 및 촉매의 존재 하에 화학식 XIV의 알코올로 에테르화된다. 상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함할 수 있다. 상기 촉매는 화학식 V의 치환된 옥사미드 또는 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 치환된 하이드록시퀴놀린일 수 있고, 바람직하게는 화학식 Va의 치환된 옥사미드 또는 화학식 Vb의 치환된 옥사미드일 수 있다. 상기 구리 화합물은 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al, CuMP, CuXnLm 또는 Cu(phen)Cl2 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있고, 바람직하게는 Cu(acac)2, CuCl, CuBr, CuI 또는 Cu, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 상기 염기는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 NaOH일 수 있다. 상기 반응에서, 할로벤젠(III)은 실온에서 촉매의 존재 하에 화학식 XIV의 알코올 용매 중에서 처리될 수 있고, 이어서 0 내지 225℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 215℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 205℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 195℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 40 내지 185℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 50 내지 175℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 165℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 70 내지 155℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 80 내지 145℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 90 내지 135℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 100 내지 125℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 110 내지 115℃의 온도에서 완료될 때(HPLC, TLC 또는 GC에 의해 할로벤젠(III)으로부터 <5%)까지 일정 기간(예를 들면, 약 20 내지 24시간) 동안 염기로 처리되어 화학식 XV의 니트릴 화합물이 수득될 수 있다.
화학식 XV의 니트릴 화합물은, 반응식 3에 나타낸 경로의 두 번째 단계에서, 농축 황산, 농축 염산 또는 니트릴라제(예를 들면, Alcaligenes faecalis JM3, Pseudomonas putida MTCC5110 및 Alcaligenes faecalis ZJUTB1), 바람직하게는 니트릴라제, 보다 바람직하게는 농축 염산의 존재 하에 가수분해된다. 상기 반응에서, 농축 염산은, 0 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 190℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 20 내지 180℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 30 내지 170℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 40 내지 160℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 50 내지 150℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 60 내지 140℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 70 내지 130℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 80 내지 120℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 90 내지 110℃의 온도에서, 보다 바람직하게는 95 내지 100℃의 온도에서 완료될 때(HPLC, TLC 또는 GC에 의해 화학식 XV의 니트릴 화합물로부터 <5%)까지 일정 기간(예를 들면, 약 4시간) 동안 화학식 XV의 니트릴 화합물에 첨가되어 화학식 XI의 산 화합물이 수득될 수 있다.
반응식 3에 나타낸 경로의 세 번째 단계에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 반응식 1에 나타낸 경로의 세 번째 단계에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 대해 상기 언급한 바와 같을 수 있다.
치환된 크로마논 유도체를 제조하기 위한 용매는 유기 용매, 예를 들면, 니트릴, 에테르, 케톤, 방향족 화합물, 에스테르, 아미드 등 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 용매는 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸 피롤리돈(NMP), 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), Me-THF 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 용매는 존재하지 않을 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 용매는 DMSO, DMF, DMA, NMP 등 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 용매는 여러 용매의 혼합물, 예를 들면 DMSO, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, THF, Me-THF 또는 사이클로펜틸 메틸 에테르 중 적어도 두 가지의 혼합물일 수 있다. 용매는 반응물의 용해도, 반응 온도, 용매의 화학적 반응성 등에 따라 선택될 수 있다. 실제로 반응 원료를 용해할 수 있는 모든 용매를 반응 용매로서 사용할 수 있다.
치환된 크로마논 유도체의 제조에 사용되는 교반 방법은 반응물이 충분히 접촉될 수 있는 기계적 또는 자기적 교반 방법일 수 있다.
반응액의 첨가는 수동으로 적하할 수 있거나, 기계적 적하 기기를 이용하여 적하할 수 있으며, 적하 속도는 일정할 수 있거나, 반응이 진행됨에 따라 연속적으로 변화될 수 있다.
최종 생성물의 분리에 대해서는, 상이한 형태의 최종 생성물에 따라 상이한 분리 방법이 사용될 수 있으며, 비-침전물로서 최종 생성물은 추출 또는 증류에 의해 정제될 수 있고; 침전물로서 최종 생성물은 원심분리, 여과 등에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물은, 수소 공여체 및 촉매의 존재 하에, 추가로 처리되어 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 XII의 화합물의 거울상 이성질체가 제조될 수 있다.
[화학식 XII]
Figure pat00112
일부 양태에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 일부 양태에서, 수소 공여체는 포름산, 포름산 금속 염, 포름산 암모늄 염 또는 포름산과 아민의 혼합물일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 수소 공여체는 포름산과 아민의 혼합물일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 수소 공여체는 포름산 및 트리에틸아민 또는 포름산 및 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 일부 양태에서, 촉매는 루테늄 화합물일 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 촉매는 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] 또는 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 예시될 수 있지만, 이의 상세로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로판-1-올
290g의 프로필렌 글리콜 중 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(77.2g, 400mmol), Cu(acac)2(2.6g, 10mmol) 및 리간드(5-tert-부틸-퀴놀린-8-올, 3.3g, 16.4mmol)의 용액에, NaOH(33.7g, 842.5mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 110 내지 115℃로 가열하고, 완료될 때(기체 크로마토그래피(GC)에 의해 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠으로부터 <0.5%)까지 110 내지 115℃에서 20 내지 24시간 동안 환류시켰다. 이후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 270g의 물을 첨가하고 혼합물을 DCM(270g)을 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리하고 DCM(135g)을 첨가하여 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고 49.4g(65.7% 몰 수율)의 중량을 갖는 황토색 오일로 농축하였다.
실시예 2
3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로피온산
아세토니트릴(300mL) 및 물(200mL)의 용액 중 실시예 1에서 수득된 생성물(50g) 및 Tempo(2.9g, 18.6mmol)의 용액을 약 35℃로 가온하였다. 상기 혼합물에, 1/4(약 44mL) 아염소산나트륨 용액(100mL의 물 및 75g(829.3mmol)의 아염소산나트륨을 혼합하여 형성) 및 1/4(약 10mL) 차아염소산나트륨 용액(30mL의 물 및 8.8g(118.2mmol)의 차아염소산나트륨을 혼합하여 형성)을 온도를 33 내지 35℃로 유지하면서 첨가했다. 상기 혼합물을 33 내지 35℃에서 대략 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 33 내지 35℃의 온도에서 교반 하에 적하 깔때기를 사용하여 남은 아염소산나트륨 용액 및 차아염소산나트륨 용액을 각각 천천히 적가하였다. 적가가 완료된 후(약 2시간), 반응이 (박층 크로마토그래피(TLC)에 의해) 완료될 때까지 약 6시간 동안 33 내지 35℃에서 반응물을 교반하였다. 이후, 혼합물을 20 내지 25℃의 온도로 냉각시켰다. 나트륨 디티오나이트(30g, 172.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하고, DCM(200mL)을 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리하고 DCM(100mL)을 첨가하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(50mL)로 세척하여, 정치시 고화되고 48 내지 50g(90% 몰 수율)의 중량을 갖는 황토색 오일로 농축하였다.
실시예 3
5,7-디플루오로-4-크로마논
실시예 2에서 수득된 생성물(50g) 및 농축 황산(150g)의 혼합물을 20 내지 30℃의 온도에서 (TLC에 의해) 완료될 때까지 20 내지 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 내지 10℃의 온도로 냉각시키고, 30℃ 미만의 온도에서의 교반 하에 빙수(300mL)에 천천히 적가하였다. 적가 종료 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 DCM(200mL)을 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리하고 DCM(100mL)을 첨가하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하였다. 이후, 탄산나트륨 수용액(5g의 Na2CO3)을 첨가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물(50mL)로 세척하였다. 또한, 염산을 첨가하고 혼합물을 pH가 3 내지 4가 될 때까지 약 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 진공 하에 황토색 오일로 농축하여 5,7-디플루오로-4-크로마논을 수득했다(90% 몰 수율).
상기는 실시예들과 함께 본 발명의 양태에 대한 추가의 상세한 설명이고, 이는 당업자가 본 발명의 양태에 의해 제공되는 치환된 크로마논 유도체를 용이하게 이해하고 적용할 수 있게 하며, 본 발명의 양태는 제한적이지 않다. 본 발명의 양태들의 사상을 벗어나지 않고, 다른 개질 또는 개선이 일어날 수 있으며, 다른 개질 또는 개선이 당업자에게 의도되며, 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 있음을 주목해야 한다.
또한, 특정 용어가 본 발명의 양태들을 설명하기 위해 사용되었다. 예를 들면, 용어 "일 양태(one embodiment)", "일 양태(an embodiment)" 및/또는 "일부 양태"는 상기 양태와 관련하여 설명된 특정한 특징적인 구성, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 양태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본원의 다양한 부분에서 "일 양태" 또는 "일 양태" 또는 "다른 양태"에 대한 둘 이상의 언급이 반드시 모두 동일한 양태를 언급하는 것은 아니라는 것이 강조되고 이해되어야 한다. 또한, 특정한 특징적인 구성, 구조 또는 특징은 본 발명의 하나 이상의 양태에서 적절하게 조합될 수 있다.
또한, 따라서, 처리 요소 또는 시퀀스의 언급된 순서, 또는 숫자, 문자 또는 기타 명칭의 사용은 청구된 공정 및 방법을, 청구범위에 명시될 수 있는 경우를 제외하고는 임의의 순서로 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기 개시 내용은 현재 본원의 다양한 유용한 양태로 간주되는 다양한 실시예를 통해 논의하지만, 이러한 세부 사항은 상기 목적만을 위한 것이며, 첨부된 청구범위는 개시된 양태로 제한되지 않지만, 반대로, 개시된 양태의 사상 및 범위 내에 있는 개질 및 등가 배열을 포함하고자 한다는 것을 이해해야 한다.
유사하게는, 본 발명의 양태들에 대한 상기 설명에서, 다양한 특징적인 구성들은 종종, 하나 이상의 다양한 양태들의 이해를 돕는 본원 명세서를 능률화할 목적으로, 단일 양태, 도면 또는 이의 설명으로 함께 그룹화된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 본원의 방법은 청구된 대상이 각각의 청구항에 명시적으로 인용된 것보다 더 많은 특징적인 구성을 필요로 한다는 의도를 반영하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 청구된 대상은 단일의 상기 개시된 양태의 모든 특징적인 구성들보다 적을 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    화학식 III의 화합물을 촉매 및 염기의 존재 하에 화학식 IV의 화합물로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 II의 화합물을 산화제의 존재 하에 산화시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계, 및
    화학식 XI의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pat00113

    상기 화학식 I에서,
    n은 0 내지 5이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, -O-알킬, 할로(halo), 알킬, -CN 및 -NO3로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
    [화학식 III]
    Figure pat00114

    상기 화학식 III에서,
    X는 할로이다.
    [화학식 IV]
    Figure pat00115

    상기 화학식 IV에서,
    R5는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
    [화학식 II]
    Figure pat00116

    [화학식 XI]
    Figure pat00117

    상기 화학식 II 및 XI에서,
    n 및 R1 내지 R4는 상기 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 구리 화합물이 구리(II) 아세틸아세토네이트, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al 또는 Cu(페난트롤린)Cl2이거나, 또는 구리(II) 아세틸아세토네이트, CuCl, CuBr, CuI, CuCl2, CuBr2, CuI2, CuO, Cu2O, CuOH, Cu(OH)Cl, Cu(OH)2, CuS, Cu2S, Cu2SO3, CuSO4, Cu2P2O7, Cu3(PO4)2, CuSCN, Cu(CO2CH3)2, Cu(CO2CH3)2·H2O, Cu(CO3)2, Cu(NO3)2, Cu(NO)2, 나노-구리, CuO-ZnO, CuO-Al2O3, CuO-Cr2O3, CuO/SiO2, Cu, Cu-Zn/Al, Cu-Zn-Zr, Cu-Cr, Cu-Zn-Al 및 Cu(페난트롤린)Cl2 중 적어도 두 가지의 혼합물인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 리간드가 화학식 V의 화합물인, 방법.
    [화학식 V]
    Figure pat00118

    상기 화학식 V에서,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, 알킬 및 아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴은 페닐, 티에닐, 피롤릴, 치환된 페닐, 하이드록시-페닐 및 치환된 페놀로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제2항에 있어서, 상기 리간드가 화학식 Va의 화합물 또는 화학식 Vb의 화합물인, 방법.
    [화학식 Va]
    Figure pat00119

    [화학식 Vb]
    Figure pat00120

    상기 화학식 Va 및 화학식 Vb에서,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, H 및 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
  6. 제2항에 있어서, 상기 리간드가 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물인, 방법.
    [화학식 VI]
    Figure pat00121

    [화학식 VII]
    Figure pat00122

    [화학식 VIII]
    Figure pat00123

    [화학식 IX]
    Figure pat00124

    [화학식 X]
    Figure pat00125

    상기 화학식 VI 내지 화학식 X에서,
    R8은 H, 알킬 또는 아릴이다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 염기가 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 또는 Cs2CO3이거나, 또는 NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, KTB, NaTB, LiOH 및 Cs2CO3 중 적어도 두 가지의 혼합물인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1 및 R3이 H이고, R2 및 R4가 동일한 할로인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R4가 H이고, R3이 할로인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, R2, R3 및 R4가 H이고, R1이 할로인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO), NaClO 및 NaClO2 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 산은 농축 황산을 포함하는, 방법.
  13. 화학식 Ia3의 화합물의 제조방법으로서,
    화학식 IIIa1의 화합물을 촉매 및 염기의 존재 하에 1,3-프로판디올로 처리하여 화학식 IIa3의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 IIa3의 화합물을 산화제의 존재 하에 산화시켜 화학식 XIa3의 화합물을 수득하는 단계, 및
    화학식 XIa3의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 Ia3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 Ia3]
    Figure pat00126

    [화학식 IIIa1]
    Figure pat00127

    [화학식 IIa3]
    Figure pat00128

    [화학식 XIa3]
    Figure pat00129

    상기 화학식 Ia3, IIIa1, IIa3 및 XIa3에서,
    R2는 할로이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 촉매는 리간드 및 구리 화합물을 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO), NaClO 및 NaClO2 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 산은 농축 황산을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 리간드는 옥살아미드, 치환된 옥살아미드, 하이드록시퀴놀린 또는 치환된 하이드록시퀴놀린인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 구리 화합물은 구리(II) 아세틸아세토네이트인, 방법.
  19. 제13항에 있어서, R2가 F인, 방법.
  20. Figure pat00130
    의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체의 제조방법으로서,
    화학식 IIIa1의 화합물을 촉매 및 염기의 존재 하에 1,3-프로판디올로 처리하여 화학식 IIa3의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 IIa3의 화합물을 산화제의 존재 하에 산화시켜 화학식 XIa3의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 XIa3의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 Ia3의 화합물을 수득하는 단계, 및
    화학식 Ia3의 화합물을 촉매의 존재 하에 수소 공여체로 처리하여
    Figure pat00131
    의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 수득하는 단계로서, 상기 수소 공여체는 포름산, 포름산 금속 염, 포름산 암모늄 염 또는 포름산과 아민의 혼합물이고, 상기
    Figure pat00132
    의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 수득하기 위해 사용되는 상기 촉매는 루테늄 화합물인,
    Figure pat00133
    의 화합물 또는 이의 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
    [화학식 IIIa1]
    Figure pat00134

    [화학식 IIa3]
    Figure pat00135

    [화학식 XIa3]
    Figure pat00136

    [화학식 Ia3]
    Figure pat00137

    상기 화학식 IIIa1, IIa3, XIa3, 및 Ia3에서,
    R2는 할로이다.
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