PT1584621E - Um processo para a preparação de tolterodina e respectivos intermediários - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TOLTERODINA E RESPECTIVOS INTERMEDIÁRIOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de tolterodina e respectivos intermediários.

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS A tolterodina (Xa), isto é, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina

é um medicamento útil no tratamento da incontinência urinária. As patentes US 5,382,600 e US 5,922,914 descrevem um método para a preparação de tolterodina, que é isolada no passo final pela resolução da mistura racémica previamente 2 obtida. Andersson, Pher G. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, pp. 8067-8070 e a patente US 6,310,248 descrevem uma síntese enantiosselectiva da tolterodina, que permite evitar a separação de enantiómeros. A WO 01/49649 diz respeito a um processo de preparação enantiosselectiva de tolterodina que origina um produto final com uma grande pureza enantiomérica. O enantiómero (S) de tolterodina, isto é, (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (Xb)

(Xb) e a sua utilização na terapêutica são descritos na patente WO 98/03067. Na patente US 6,310,248 em particular, o passo-chave na síntese de tolterodina e do seu enantiómero (S) é a preparação de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia) 3

(Ia) e 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib)

(Ib) na forma enantiomericamente enriquecida por meio de reacções enantiosselectivas.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Sabe-se agora que 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona metil-4- (S)-fenil-croman-2-ona (Ib) (Ia) e 6- podem ser 4 convenientemente preparadas pela reacção de 6-metil-cumarina com ácidos fenilbóricos, os seus ésteres e derivados, na presença de catalisadores quirais.

Assim, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia)

(la) e 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib),

(Ib) 5 compreendendo a reacção de 6-metil-cumarina (II)

(») com um composto seleccionado de entre os das fórmulas (III), (IV), (V) e (VI)

6 6

BF<*) MW (V)

Li[PhB(OR)3]

na presença de um catalisador quiral.

No composto da fórmula (III), Ri e R2 são ambos independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou Ri e R2, juntos, formam uma cadeia alquileno C2-C6,· ou -ORi e -OR2, juntos com 0 átomo de boro ao qual estão ligados, formam um grupo da fórmula:

Q

Nos compostos da fórmula (IV) e (VI), Ph é fenilo; no composto da fórmula (V), M+ é um catião de um metal seleccionado de entre Li, Na, K, Rb e Cs e, no composto da fórmula (VI), R é um grupo alquilo Ci-Cô. 7

Um grupo alquilo Ci-C6 é um grupo alquilo linear ou ramificado, de preferência alquilo C]_-C4, em particular metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, mais preferencialmente metilo, etilo ou propilo.

Uma cadeia de alquileno C2-C6 é uma cadeia linear ou ramificada, contendo de preferência 2 a 4 átomos de carbono, em particular -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-; -CH (CH3) -CH2-; -CH2- CH (CH3) -CH2-CH (CH3) -CH2-; -CH (CH3)-CH (CH3) - e -CH2-CH2-CH2-CH2-.

Um grupo arilo é, por exemplo, fenilo ou naftilo, em particular fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, de preferência entre 1 a 3, independentemente seleccionado de entre cloro, bromo, iodo, flúor, hidroxilo, alcóxi C1-C4, -SH, alquiltio C1-C4, amino, mono- ou di-alquilamino C1-C4, nitro e ciano.

Um grupo heteroarilo é um heterociclo saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente ligados a um ou dois anéis de fenilo, contendo um ou mais heteroátomos, de preferência 1 a 3, independentemente seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, de preferência de entre 1 a 3, independentemente seleccionados de entre cloro, bromo, iodo, flúor, hidroxilo, alcóxi C1-C4, -SH, alquiltio C]_-C4, amino, mono- ou di- alquilamino C1-C4, nitro e ciano. Os exemplos preferidos de heteroarilo são furano, tiofeno, pirrol, 8 piridina, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, benzofurano, dibenzofurano, tionafteno, indol, quinolina, indazol, benzimidazol, piridazina, pirimidina, quinazolina, 1,2, 4-triazol, 1,2, 4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, purina e pteridina.

Os exemplos preferidos dos compostos da fórmula (III) são ácido fenilbórico e os seus ésteres de alquilo C1-C4, como fenildimetilboronato, fenildiisopropiloboronato, 5,5-dimetil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborinano, em particular o ácido fenilbórico.

Um exemplo preferencial do composto da fórmula (V) é um feniltrifluoroborato de potássio. Um exemplo preferencial do composto da fórmula (VI) é trimetilfenilborato de lítio. 0 catalisador quiral consiste de um metal de transição e um ligando quiral. De preferência, o metal de transição é seleccionado de entre Ni, Pd, Pt, Ru, Os, Ir e Rh, de preferência ródio. 0 metal de transição pode ser adicionado à mistura de reacção como sal ou como óxido, mas é preferencialmente utilizado como complexo com ligandos orgânicos. Os exemplos de ligandos orgânicos são os compostos orgânicos capazes de formar complexos com o metal graças à presença de átomos de azoto, oxigénio, enxofre e fósforo ou ligações duplas e triplas de carbono-carbono. Entre os ligandos orgânicos contendo azoto, preferem-se nitrilos como acetonitrilo e benzonitrilo, aminas, e diaminas como a 1,2-etilenediamina, N,N'-dimetiletilenodiamina e Ν,Ν,Ν',Ν'- 9 tetrametiletilenodiamina. Entre os ligandos orgânicos que contêm oxigénio, preferem-se alcoóis como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol e tert-butanol, dióis como etilenoglicol, cetonas como a acetona, cetona de metiletilo, cetona de isobutilmetilo, benzalacetona (4-fenil-3-buten-2-ona) e dibenzalacetona, dicetonas como a acetonilacetona, preferem-se éteres como o éter etílico, éter de isopropilo, dioxano e tetrahidrofurano. Entre os ligandos orgânicos que contêm enxofre, preferem-se sulfetos como 2,5-dimetil-tetrahidrotiofeno, (1,11, ll-trimetol-6-p-tolil-3- tiatriciclo [ 6.2.1. O2'7] undec-5-il)-metanol e 4,4,7-trimetil-hexahidro-benzo[d][1,3]oxatiano. Entre os ligandos orgânicos que contêm fósforo, preferem-se fosfinas mono- e bidentadas como a trifenilfosfina, tri-orto-tolilfosfina, tributilfosfina, metano de bisdifenilfosfina, etano de bisdifenilfosfina, propano de bisdifenilfosfina e butano de bisdifenilfosfina, além de fosfinitos e difosfonitos em que os dois átomos de oxigénio ligados ao átomo de fósforo são substituídos com grupos aromáticos como binaftilo e o fósforo está ligado a um resíduo aromático. Entre os ligandos orgânicos que contenham ligações duplas ou triplas de carbono-carbono, os exemplos preferidos são etileno, 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno e norbornadieno.

Os complexos preferidos de metais de transição com ligandos orgânicos são bisetileno de acetilacetonato de ródio (Rh (acac) (C2H4) 2), tetrafluoroborato de ródio de bisacetonitrilo de 1,5-ciclooctadieno (Rh (COD) (CH3CN) 2BF4), ciclooctadieno de cloreto de ródio [RhCl(COD)]2 e hidroxiciclooctadieno de 10 ródio [RhOH(COD)]2. O tetrafluoroborato de ródio de bisacetonitrilo de 1, 5-ciclooctadieno é particularmente preferido.

Um ligando quiral, especialmente quando opticamente puro, útil para o objectivo da presente invenção é uma molécula quiral que contém átomos capazes de formar ligações de coordenação com metais de transição. Os exemplos de ligandos quirais são as fosfinas, em particular Binap (2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftil) e difosfonitos como dinafto[2,l-d:l',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin,4,4'-(1,2-etanodiil)bis, dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin-4,4'-(1,2-butanodiil)bis e dinafto[2,1-d:1', 2' - f][1,3,2]dioxafosfepin-4,4'-(1,2-fenileno)bis, fosforamiditos como as descritas nas fórmulas Li-L4 por Minnaard et al. no Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, páginas 9481— 9484, diaminas como 1,2-ciclohexanediamina e C-pirrolidin-2-il-metilamina. Prefere-se particularmente Binap.

Dependendo da configuração do ligando quiral, obtém-se um composto com configuração absoluta (R) (composto (Ia)), ou um composto tendo configuração absoluta (S) (composto (Ib)).

Um exemplo preferido do ligando quiral que proporciona um composto da fórmula (Ia) é (R)-(+)-Binap. Um exemplo preferido de ligando quiral que proporciona um composto da fórmula (Ib) é (S)-(-)-Binap. 11

De um modo geral, os compostos (III), (IV), (V) e (VI) são utilizados numa razão molar de entre 0,5 a 5, de preferência entre 1 a 3 no que diz respeito a 6-metil-cumarina (II) . O complexo que contém o metal de transição com o ligando orgânico é geralmente utilizado numa razão entre 0,003 a 1 moles/mole de 6-metil-cumarina, de preferência 0,01 a 0,05 moles/mole. O ligando opticamente puro é em geral utilizado numa razão entre 0,5 a 3 moles/mole de composto contendo o metal de transição, de preferência entre 0,7 a 2 moles/mole. A reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo, seleccionado de entre um hidrocarboneto aromático, em particular, tolueno, xilenos ou isopropilbenzeno; um hidrocarboneto alifático, em particular, n-hexano, ciclohexano ou n-heptano; ésteres alquilo, em particular, acetato de etilo, acetato de diisopropilo ou acetato de n-butilo; cetonas, em particular, acetona, cetona de metiletilo, cetona de isobutilmetilo ou ciclohexanona; éteres, em particular, éter dietilico, éter dibutilico, éter diisopropilo, éter t-butilmetilico, 1-4-dioxano, tetrahidrofurano ou 2-metiltetrahidrofurano; amidas, em particular N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou 2-pirrolidona; sulfóxidos, em particular dimetilsulfóxido; sulfonas, em particular sulfolano; um álcool, em particular metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, isobutanol ou tert-butanol; ou em água ou misturas dos referidos solventes orgânicos com ou sem água. A reacção é habitualmente levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 0 °C até à temperatura de refluxo do solvente, de preferência de entre cerca de 20 °C à temperatura de refluxo. Depois de 12 terminada a reacção, o produto resultante é recuperado por meio de técnicas convencionais conhecidas por todos aqueles com conhecimentos da arte, para a recuperação de compostos orgânicos, por exemplo, cromatografia em sílica gel ou cristalização a partir de um solvente orgânico adequado. Os compostos das fórmulas (II), (III), (IV), (V) e (VI), assim como os catalisadores quirais utilizados para levar a cabo a invenção, são compostos conhecidos e comercialmente disponíveis.

As vantagens do processo da invenção comparadas com os conhecidos consistem, por exemplo, no facto de num único passo, partindo de compostos baratos comercialmente disponíveis, os produtos intermédios da fórmula (Ia) ou (Ib) serem obtidos com a configuração absoluta (R) ou (S) desejada, dependendo da configuração do ligando quiral, com grande pureza química e um excesso enantiomérico de pelo menos 85%, de preferência de pelo menos 99%. A qualidade do produto resultante permite a utilização desse produto na preparação de (R)- ou (S)-tolterodina sem a necessidade de mais purificações. A conversão dos produtos intermédios das fórmulas (Ia) e (Ib) em (R)-tolterodina ou (S)-tolterodina, ou seus sais, pode ser levada a cabo de acordo com o descrito na patente US 6, 310,248, por exemplo, por meio de um processo que compreende: 13 a) a reacção de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) com uma amina da fórmula (VII) HN(R3R4) (VII), em que R3 e R4 são isopropilo, para originar um composto da fórmula (VlIIa)

ou (VlIIb) 14 14

^.R3 Ν \ R4 ou em que R3 e R4 são como se define acima; e b) a redução de um grupo carbamido nos compostos (VlIIa) ou (VlIIb) para originar, respectivamente, (R)-tolterodina, ou (S)-tolterodina, e a conversão opcional de um sal derivado; ou por meio de um processo que compreende: a') a redução de um composto da fórmula (Ia) ou (ib) para originar um composto da fórmula (IXa) ou (IXb)

(IXa) 15

b') aminação reductiva do grupo hidroxilo nos compostos (IXa) e (IXb) com uma amina da fórmula (VII) como se define acima, para originar, respectivamente, (R)-tolterodina, ou (S)-tolterodina, e conversão opcional num sal derivado.

Assim, um outro objecto da invenção é um processo para a preparação de tolterodina ou de (S)-tolterodina, ou sais derivados, compreendendo a utilização dos compostos da fórmula (la) ou (Ib) obtidos conforme descrito acima.

Os exemplos que se seguem ilustram um modo de realização preferido da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina

Introduzem-se sucessivamente [Rh(Cod) (MeCN) 2]BF4 (0,03 mmoles, 10,7 mg), (R)-(+)-Binap (0,04 mmoles, 26,2 mg) e ácido 16 fenilbórico (2,95 mmoles, 342,6 mg) num frasco de fundo redondo de 25 ml, equipado com um agitador magnético, condensador e mantido sob uma atmosfera de N2. Em seguida, adicionam-se 4 ml de dioxano destilado e a solução é mantida sob uma agitação magnética durante 30', adicionando-se depois uma solução de 6-metil-cumarina (0,94 mmoles, 150 mg) em dioxano (1,6 ml) contendo Et3N (0,94 mmoles, 94,7 mg, d=0,727) e a mistura é aquecida a 70 °C durante 45 minutos.

Passados 45 minutos, o dioxano é evaporado sob pressão reduzida, para obter um sólido bordeaux, que é diluído com acetato de etilo e adicionado com 6 ml de uma solução de aquosa de NH4C1 saturada. A fase orgânica é separada, ao passo que a fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sob sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante (275 mg) é purificada por cromatografia flash em sílica gel (eluente 96:4 v/v hexano:acetato de etilo). Obtêm-se 93,7 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina sob a forma de um sólido branco (rendimento molar de 42%).

Excesso enantiomérico (calculado por análise HPLC segundo as condições descritas na patente US 6,310,248): 98,1%.

[a] D = -3,1 (c = 0,96, CDC13, T.A.).

Exemplo 2 - Preparação de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina

Introduzem-se sucessivamente [Rh(Cod) (MeCN) 2]BF4 (0,03 mmoles, 10,7 mg), (R) -( + )-Binap (0,04 mmoles, 26,24 mg) e ácido fenilbórico (2,9 mmoles, 342,6 mg) num frasco de fundo 17 redondo de 25 ml, equipado com um agitador magnético, condensador e mantido sob uma atmosfera de N2. Depois da adição de 4 ml de álcool t-butilico, a suspensão é mantida sob agitação magnética durante 30 minutos. A mistura resultante é adicionada a uma solução de 6-metil-cumarina (0,94 mmoles, 150 mg) em álcool t-butilico (1,6 ml) contendo EtsN (0,94 mmoles, 94,8 mg) e aquecida a 60°C a 70°C durante 2 horas e 20 minutos. O álcool t-butilico é evaporado sob uma pressão reduzida, para originar um sólido bordeaux, que é diluído com acetato de etilo e adicionado com 6 ml de uma solução aquosa de NH4C1 saturada. A fase aquosa é separada e extraída três vezes com acetato de etilo. As quatro fases orgânicas combinadas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante é purificada por cromatografia flash em sílica gel (eluente 96:4 v/v hexano:acetato de etilo) .

Obtêm-se 161 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina sob a forma de um sólido branco (rendimento: 72,0%).

Excesso enantiomérico (calculado por análise HPLC segundo as condições descritas na patente US 6,310,248): 68%.

Exemplo 3 - Preparação de 6-metil-4-(S)-fenil-dihidrocumarina

Introduziram-se sucessivamente [Rh(Cod) (MeCN)2] BF4 (0,06 mmoles, 21,4 mg), (S) - (-) -Binap (0,08 mmoles, 52,5 mg) e 18 ácido fenilbórico (5,6 mmoles, 685,1 mg) num frasco de fundo redondo de 50 ml, equipado com um agitador magnético, condensador e mantido sob atmosfera de N2. Depois da adição de 5 ml de dioxano destilado, a solução é mantida sob agitação magnética durante 30 minutos, depois adiciona-se uma solução de 6-metil-cumarina (1,87 mmoles, 300 mg) em dioxano (6 ml) contendo Et3N (1,9 mmoles, 189,5 mg) e aquecida a 70 °C durante 45 minutos. Passados 45 minutos, o dioxano é evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se assim um sólido bordeaux, que é diluído com acetato de etilo e adicionado com 6 ml de uma solução aquosa de NH4C1 saturada. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sob sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante é purificada por cromatografia flash em sílica gel (eluente 96:4 v/v hexano: acetato de etilo).

Obtêm-se 201 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina sob a forma de um sólido branco (rendimento molar: 45%).

Excesso enantiomérico (calculado por análise HPLC segundo as condições descritas na patente US 6,310,248): 98.4%.

[a]D = +2,8 (c = 0,96, CDC13, T.A.). 19

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5382600 A [0002] · WO 0149649 A [0002] • US 5922914 A [0002] · WO 9803067 A [0002] • US 6310248 B [0002] [0002] [0020] [0024] [0027] [0031]

Documentos que não são patentes referidos na descrição • PHER G. Et al. J. Org. Chem, ♦ MINNAARD et al. Journal 1998, vol. 63, 8067-8070 [0002] of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, 9481-9484 [0015]

Lisboa, 22/08/2007

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (la)

(la) 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib)

(Ib) compreendendo a reacção de 6-metil-cumarina (II) 2

(II) com um composto seleccionado de entre os das fórmulas (III), (IV), (V) e (VI)

Ph m<+> (Ύ (V) 3 Li[PhB(OR)3] 3

na presença de um catalisador quiral, em que: no composto da fórmula (III), Ri e R2 são ambos independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou Ri e R2, juntos, formam uma cadeia alquileno C2-C6,· ou -ORi e -OR2, juntos com o átomo de boro ao qual estão ligados, formam um grupo da fórmula

B— - nos compostos da fórmula (IV) e (VI), Ph é fenilo; - no composto da fórmula (V), M+ é um catião de um metal seleccionado de entre Li, Na, K, Rb e Cs, e, - no composto da fórmula (VI), R é um grupo alquilo C1-C6.

2. Um processo como reivindicado na reivindicação 1 em que o catalisador quiral consiste de um metal de transição e um ligando quiral. 4

3. Um processo como reivindicado na reivindicação 2 em que o metal de transição é utilizado como complexo com ligandos orgânicos.

4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que o complexo de metal de transição com um ligando orgânico é seleccionado de entre bis(etileno) de acetilacetonato de ródio, bis(acetonitrilo) de 1,5-ciclooctadieno, tetrafluoroborato de ródio, ciclooctadieno de cloreto de ródio e hidroxiciclooctadieno de ródio.

5. Um processo como reivindicado na reivindicação 2 em que o ligando quiral é seleccionado de entre uma fosfina, um difosfonito, um fosforamidito e uma diamina.

6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que o composto das fórmulas (III), (IV), (V) e (VI) é utilizado numa razão molar de entre 0,5 a 5 no que diz respeito à 6-metil-cumarina.

7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que o complexo que contém o metal de transição com o ligando orgânico é utilizado numa razão de 0,003 a 1 moles/mole de 6-metil-cumarina (II).

8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que o ligando quiral é utilizado numa razão de entre 0,5 a 3 moles/mole do composto que contém o metal de transição. 5

9. Um processo de acordo com a reivindicação 1 compreendendo ainda a conversação de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib), como definido na reivindicação 1, em (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (isto é, (R) -tolterodina) ou (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5- metilfenil)-3-fenilpropanamina (isto é, (S)-tolterodina) ou sal derivado.

10. Um processo de acordo com a reivindicação 9 compreendendo: a) a reacção de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) com uma amina da fórmula (VII) HN(R3R4) (VII), em que R3 e R4 são isopropilo, para originar um composto da fórmula (VlIIa) ou (VlIIb)

6 em que R3 e R4 são como se define acima; e b) a redução de um grupo carbamido nos compostos (VlIIa) ou (VlIIb) para originar, respectivamente, (R)-tolterodina, ou (S)-tolterodina, e a conversão opcional de um sal derivado; ou a') a redução de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) para originar um composto da fórmula (IXa) ou (IXb);

(IXa) (IXb) e b') aminação reductiva do grupo hidroxilo nos compostos (IXa) e (IXb) com uma amina da fórmula (VII) como se define acima, para originar, respectivamente, (R)-tolterodina, ou (S)-tolterodina, e conversão opcional num sal derivado. Lisboa, 22/08/2007