ES2287828T3 - Un procedimiento para la preparacion de tolterodina e intermedios de la misma. - Google Patents

Un procedimiento para la preparacion de tolterodina e intermedios de la misma. Download PDF

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Lino Colombo
Roberto Rossi
Pietro Allegrini
Graziano Castaldi
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia) y 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib), que comprende hacer reaccionar de 6-metil-cumarina (II) con un compuesto seleccionado entre aquellos de fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) en presencia de un catalizador quiral, en el que: - en el compuesto de fórmula (III), cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R1 y R2, tomados juntos, forman una cadena de alquileno C2-C6; o -OR1 y -OR2, tomados juntos con el átomo de boro al que están unidos, forman un grupo de fórmula - en los compuestos de fórmula (IV) y (VI) Ph es fenilo; - en el compuesto de fórmula (V) M+ es un catión metálico seleccionado entre Li, Na, K, Rb y Cs; y - en el compuesto de fórmula (VI) R es un grupo alquilo C1-C6.

Description

Un procedimiento para la preparación de tolterodina e intermedios de la misma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de tolterodina e intermedios de la misma.
Antecedentes tecnológicos
Tolterodina (Xa), es decir (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina
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es un medicamento útil en el tratamiento de incontinencia urinaria. Los documentos US 5.382.600 y U.S. 5.922.914 describen un procedimiento para la preparación de tolterodina, que se aísla en la última etapa por resolución de la mezcla racémica obtenida anteriormente. Andersson, Pher G. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, pág. 8067-8070 y el documento US 6.310.248 describen una síntesis enantioselectiva de tolterodina, que permite evitar la separación de enantiómeros. El documento WO 01/49649 se refiere a un procedimiento para la preparación enantioselectiva de tolterodina que da un producto final con alta pureza enantiomérica. El enantiómero (S) de tolterodina, es decir (S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (Xb)
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y su uso en terapia se describen en el documento WO 98/03067. En particular, en el documento US 6.310.248 la etapa clave en la síntesis de tolterodina y de su enantiómero (S) es la preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia)
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y 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib)
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en forma enantioméricamente enriquecida mediante reacciones enantioselectivas.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia) y 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib) pueden prepararse convenientemente por reacción de 6-metil-cumarina con ácidos fenilbóricos, sus ésteres y derivados, en presencia de catalizadores quirales.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia)
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y 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib),
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que comprende hacer reaccionar de 6-metil-cumarina (II)
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con un compuesto seleccionado entre aquellos de fórmula (III), (IV), (V) y (VI)
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en presencia de un catalizador quiral.
En el compuesto de fórmula (III), cada uno de R_{1} y R_{2}, es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman una cadena de alquileno C_{2}-C_{6}; o -OR_{1 y} -OR_{2}, tomados juntos con el átomo de boro al que están unidos, forman un grupo de fórmula
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En los compuestos de fórmula (IV) y (VI) Ph es fenilo; en el compuesto de fórmula (V) M^{+} es un catión de un metal seleccionado entre Li, Na, K, Rb y Cs y en el compuesto de fórmula (VI) R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es un grupo alquilo lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, en particular metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o propilo.
Una cadena de alquileno C_{2}-C_{6} es una cadena lineal o ramificada, que contiene preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, en particular -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; -CH(CH_{3})-CH_{2}-; -CH_{2}-CH(CH_{3})-; -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-; -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
Un grupo arilo es por ejemplo fenilo o naftilo, en particular fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3, independientemente seleccionados entre cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -SH, alquil C_{1}-C_{4} tio, amino, mono- o di-alquil C_{1}-C_{4} amino, nitro y ciano.
Un grupo heteroarilo es un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, opcionalmente condensado con uno o dos anillos de fenilo, que contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de 1 a 3, independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3, independientemente seleccionado entre cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, -SH, alquil C_{1}-C_{4} tio, amino, mono- o di-alquil C_{1}-C_{4} amino, nitro y ciano. Los ejemplos preferidos de heteroarilo son furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, benzofurano, dibenzofurano, tionafteno, indol, quinolina, indazol, bencimidazol, piridazina, pirimidina, quinazolina, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, purina y pteridina.
Los ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (III) son ácido fenilbórico y sus ésteres de alquilo C_{1}-C_{4}, tales como fenil dimetil boronato, fenil diisopropil boronato, 5,5-dimetil-2-fenil-[1,3,2]dioxaborinano, en particular ácido fenilbórico.
Un ejemplo preferido de compuesto de fórmula (V) es feniltrifluoroborato potásico. Un ejemplo preferido de compuesto de fórmula (VI) es trimetil fenilborato de litio.
El catalizador quiral está compuesto por un metal de transición y un ligando quiral. Preferiblemente, el metal de transición se selecciona entre Ni, Pd, Pt, Ru, Os, Ir y Rh, preferiblemente rodio. El metal de transición puede añadirse a la mezcla de reacción en forma de sal o como óxido, aunque se usa preferiblemente como un complejo con ligandos orgánicos. Los ejemplos de ligandos orgánicos son los compuestos orgánicos capaces de formar complejos con el metal gracias a la presencia de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo o dobles y triples enlaces carbono-carbono. Entre los ligandos orgánicos que contienen nitrógeno se prefieren nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo, aminas y diaminas tales como 1,2-etilendiamina, N,N'-dimetiletilendiamina y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina. Entre los ligandos orgánicos que contienen oxígeno se prefieren alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y terc-butanol, dioles tales como etilenglicol, cetonas tales como acetona, metil etil cetona, isobutil metil cetona, benzalacetona (4-fenil-3-buten-2-ona) y dibenzalacetona, dicetonas tales como acetonilacetona, éteres tales como éter etílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano. Entre los ligandos orgánicos que contienen azufre se prefieren sulfuros, tales como 2,5-dimetil-tetrahidrotiofeno, (1,11,11-trimetil-6-p-tolil-3-tiatriciclo[6.2.1.0^{2,7}]undec-5-il)-metanol y 4,4,7-trimetil-hexahidro-benzo[d][1,3]oxatiano. Entre los ligandos orgánicos que contienen fósforo se prefieren fosfinas mono- y bidentadas, tales como trifenilfosfina, tri-orto-tolilfosfina, tributil-fosfina, bisdifenilfosfina metano, bisdifenilfosfina etano, bisdifenilfosfina propano y bisdifenilfosfina butano, se prefieren además fosfinitos y difosfonitos en los que los dos átomos de oxígeno unidos al átomo de fósforo están sustituidos con grupos aromáticos tales como binaftilo y el fósforo está unido a un resto aromático. Entre los ligandos orgánicos que contienen dobles y triples enlaces carbono-carbono son ejemplos etileno, 1,5-ciclooctadieno, cicloocteno y norbornadieno.
Los complejos de metales de transición preferidos con ligandos orgánicos son acetilacetonato bisetileno de rodio (Rh (acac)(C_{2}H_{4})_{2}), tetrafluoborato de 1,5-ciclooctadieno bisacetonitrilo de rodio (Rh(COD)(CH_{3}CN)_{2}BF_{4}), ciclooctadieno de cloruro de rodio [RhCl(COD)]_{2} y ciclooctadieno de hidroxi rodio [RhOH(COD)]_{2}. Se prefiere particularmente tetrafluoborato de 1,5-ciclooctadieno bisacetonitrilo de rodio.
Un ligando quiral, especialmente cuando es ópticamente puro, útil para los propósitos de la presente invención es una molécula quiral que contiene átomos que pueden formar enlaces de coordinación con metales de transición. Los ejemplos de ligandos quirales son fosfinas, en particular Binap (2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-binaftilo) y difosfonitas tales como dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin, 4,4'-(1,2-etanodiil)bis, dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin-4,4'-(1,2-butanodiil)bis y dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin-4,4'-(1,2-fenileno)bis, fosforoamiditas tales como aquellas descritas en las fórmulas L1-L4 por Minnaard et al. en Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, páginas 9481-9484, diaminas tales como 1,2-ciclohexanodiamina y C-pirrolidin-2-il-metilamina. Se prefiere particularmente Binap.
Dependiendo de la configuración del ligando quiral, se obtiene un compuesto que tiene configuración absoluta (R) (compuesto (Ia)), o un compuesto que tiene configuración absoluta (S) (compuesto (Ib)).
Un ejemplo preferido de ligando quiral que da un compuesto de fórmula (Ia) es (R)-(+)-Binap. Un ejemplo preferido de ligando quiral que da un compuesto de fórmula (Ib) es (S)-(-)-Binap.
Generalmente, los compuestos (III), (IV), (V) y (VI) se usan en una proporción molar que varía de 0,5 a 5, preferiblemente de 1 a 3 con respecto a 6-metil-cumarina (II). El complejo que contiene el metal de transición con el ligando orgánico generalmente se usa en la proporción de 0,003-1 moles/mol de 6-metil-cumarina, preferiblemente 0,01-0,05 moles/mol. El ligando quiral ópticamente puro generalmente se usa en una proporción que varía de 0,5 a 3 moles/mol de compuesto que contiene el metal de transición, preferiblemente de 0,7 a 2 moles/mol. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo seleccionado entre un hidrocarburo aromático, en particular tolueno, xilenos o isopropilbenceno; un hidrocarburo alifático, en particular n-hexano, ciclohexano o n-heptano; ésteres de alquilo, en particular acetato de etilo, acetato de diisopropilo o acetato de n-butilo; cetonas, en particular acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona; éteres, en particular éter dietílico, éter dibutílico, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico, 1-4-dioxano, tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano; amidas, en particular N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o 2-pirrolidona; sulfóxidos, en particular dimetilsulfóxido; sulfonas, en particular sulfolano; un alcohol, en particular metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, isobutanol o terc-butanol; o en agua o mezclas de dichos disolventes orgánicos con o sin agua. La reacción normalmente se realiza a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a la temperatura de reflujo. Una vez completada la reacción, el producto resultante se recupera por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica para la recuperación de los compuestos orgánicos, por ejemplo cromatografía sobre gel de sílice o cristalización en un disolvente orgánico adecuado. Los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V) y (VI), así como los catalizadores quirales usados para realizar la invención, son compuestos conocidos y disponibles en el mercado.
Las ventajas del procedimiento de la invención comparado con los ya conocidos consisten, por ejemplo, en que en una única etapa, partiendo de compuestos baratos disponibles en el mercado, se obtienen los intermedios de fórmula (Ia) o (Ib) con la configuración absoluta (R) o (S) deseada, dependiendo de la configuración del ligando quiral, con alta pureza química y un exceso enantiomérico de al menos el 85%, preferiblemente al menos el 99%. La calidad del producto resultado permite el uso de dicho producto en la preparación de (R)- o (S)-tolterodina sin necesidad de purificaciones adicionales.
La conversión de los intermedios de fórmula (Ia) y (Ib) en (R)-tolterodina o (S)-tolterodina, o sales de las mismas, puede realizarse de acuerdo con lo descrito en el documento US 6.310.248, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) con una amina de fórmula (VII)
(VII)HN(R_{3}R_{4})
en la que cada uno de R_{3} y R_{4} es isopropilo, dando un compuesto de fórmula (VIIIa)
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o (VIIIb)
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o en la que R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
b) la reducción del grupo carbamido en los compuestos (VIIIa) o (VIIIb) para dar, respectivamente, (R)-tolterodina, o (S)-tolterodina, y la conversión opcional a una sal del mismo; o mediante un procedimiento que comprende
a') la reducción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para dar un compuesto de fórmula (IXa)
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o (IXb)
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b') aminación reductora del grupo hidroxi en los compuestos (IXa) y (IXb) con una amina de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente, dando, respectivamente, (R)-tolterodina, o (S)-tolterodina, y conversión opcional a la sal del mismo.
Por lo tanto, otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de tolterodina o de (S)-tolterodina, o sales de la misma, que comprende el uso de compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) obtenidos como se ha descrito anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran una realización preferida de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina
[Rh(Cod)(MeCN)_{2}]BF_{4} (0,03 mmol, 10,7 mg), (R)-(+)-Binap (0,04 mmol, 26,2 mg) y ácido fenilbórico (2,95 mmol, 342,6 mg) se introducen sucesivamente en un 25 ml matraz de fondo redondo, equipado con agitador magnético, condensador y se mantienen en atmósfera de N_{2}. Posteriormente, se añaden 4 ml de dioxano destilado y la solución se mantiene en agitación magnética durante 30', después se añade una solución de 6-metil-cumarina (0,94 mmol, 150 mg) en dioxano (1,6 ml) que contiene Et_{3}N (0,94 mmol, 94,7 mg, d = 0,727) y la mezcla se calienta a 70ºC durante 45 minutos. Después de 45 minutos el dioxano se retira por evaporación a presión reducida, para obtener un sólido de color borgoña, que se diluye con acetato de etilo y se le añaden 6 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se separa, mientras que la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan a presión reducida. La mezcla bruta resultante (275 mg) se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 96:4 v/v hexano: acetato de etilo). Se obtienen 93,7 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina en forma de un sólido blanco (rendimiento molar 42%).
Exceso enantiomérico (calculado por análisis HPLC en las condiciones descritas en US 6.310.248): 98,1%. [\alpha]_{D} = -3,1 (c = 0,96, CDCl_{3}, T.A.).
Ejemplo 2 Preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina
[Rh(Cod)(MeCN)_{2}]BF_{4} (0,03 mmol, 10,7 mg), (R)-(+)-Binap (0,04 mmol, 26,24 mg) y ácido fenilbórico (2,9 mmol, 342,6 mg) se introducen sucesivamente en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con agitador magnético, condensador y se mantienen en atmósfera de N_{2}. Después de la adición de 4 ml de alcohol t-butílico la suspensión se mantiene en agitación magnética durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le añade una solución de 6-metil-cumarina (0,94 mmol, 150 mg) en alcohol t-butílico (1,6 ml) que contiene Et_{3}N (0,94 mmol, 94,8 mg) y se calienta a 60ºC-70ºC durante 2 horas 20 minutos. El alcohol t-butílico se retira por evaporación a presión reducida, para obtener un sólido de color borgoña, que se diluye con acetato de etilo y se le añaden 6 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se separa y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las cuatro fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan a presión reducida.
La mezcla bruta resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 96:4 v/v hexano: acetato de etilo).
Se obtienen 161 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina en forma de un sólido blanco (rendimiento: 72,0%). Exceso enantiomérico (calculado por análisis HPLC en las condiciones descritas en el documento US 6.310.248): 68%.
Ejemplo 3 Preparación de 6-metil-4-(S)-fenil-dihidrocumarina
[Rh(Cod)(MeCN)_{2}]BF_{4} (0,06 mmol, 21,4 mg), (S)-(-)-Binap (0,08 mmol, 52,5 mg) y ácido fenilbórico (5,6 mmol, 685,1 mg) se introducen sucesivamente en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con agitador magnético, condensador y se mantienen en atmósfera de N_{2}. Después de la adición de 5 ml de dioxano destilado la solución se mantiene en agitación magnética durante 30 minutos, después se le añade una solución de 6-metil-cumarina (1,87 mmol, 300 mg) en dioxano (6 ml) que contiene Et_{3}N (1,9 mmol, 189,5 mg) y se calienta a 70ºC durante 45 minutos. Después de 45 minutos el dioxano se retira por evaporación a presión reducida, obteniendo de esta manera un sólido de color borgoña, que se diluye con acetato de etilo y se le añaden 6 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan a presión reducida.
La mezcla bruta resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 96:4 v/v hexano: acetato de etilo).
Se obtienen 201 mg de 6-metil-4-(R)-fenil-dihidrocumarina en forma de un sólido blanco (rendimiento molar: 45%).
Exceso enantiomérico (calculado por análisis HPLC en las condiciones descritas en el documento US 6.310.248): 98,4%. [\alpha]_{D} = +2,8 (c = 0,96, CDCl_{3}, T.A.).

Claims (10)

1. Un procedimiento para la preparación de 6-metil-4-(R)-fenil-croman-2-ona (Ia)
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y 6-metil-4-(S)-fenil-croman-2-ona (Ib),
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que comprende hacer reaccionar de 6-metil-cumarina (II)
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con un compuesto seleccionado entre aquellos de fórmulas (III), (IV), (V) y (VI)
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en presencia de un catalizador quiral,
en el que:
- en el compuesto de fórmula (III), cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R_{1} y R_{2}, tomados juntos, forman una cadena de alquileno C_{2}-C_{6}; o -OR_{1} y -OR_{2}, tomados juntos con el átomo de boro al que están unidos, forman un grupo de fórmula
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- en los compuestos de fórmula (IV) y (VI) Ph es fenilo;
- en el compuesto de fórmula (V) M^{+} es un catión metálico seleccionado entre Li, Na, K, Rb y Cs; y
- en el compuesto de fórmula (VI) R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador quiral está constituido por un metal de transición y un ligando quiral.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el metal de transición se usa en forma de complejo con ligandos orgánicos.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el complejo del metal de transición con un ligando orgánico se selecciona entre rodio acetilacetonato bisetileno, 1,5-ciclooctadieno bisacetonitrilo, tetrafluoborato de rodio, ciclooctadieno de cloruro de rodio y ciclooctadieno de hidroxi rodio.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el ligando quiral se selecciona entre una fosfina, una difosfonita, una fosforamidita y una diamina.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto de fórmula (III), (IV), (V) o (VI) se usa en una proporción molar que varía de 0,5 a 5 con respecto a 6-metil-cumarina.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el complejo que contiene el metal de transición con el ligando orgánico se usa en una proporción de 0,003-1 moles/mol de 6-metil-cumarina (II).
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el ligando quiral se usa en una proporción que varía de 0,5 a 3 moles/mol de compuesto que contiene el metal de transición.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), como se ha definido en la reivindicación 1, en (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (es decir (R)-tolterodina) o (S)-N,N-di-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina (es decir (S)-tolterodina) o una sal de las mismas.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende:
a) hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) con una amina de fórmula (VII)
(VII)HN(R_{3}R_{4})
en la que cada uno de R_{3} y R_{4} es isopropilo,
para dar un compuesto de fórmula (VIIIa) o (VIIIb)
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en la que R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente; y
b) la reducción del grupo carbamido en los compuestos (VIIIa) o (VIIIb) para dar, respectivamente, (R)-tolterodina, o (S)-tolterodina, y la conversión opcional a una sal de las mismas; o
a') la reducción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) para dar un compuesto de fórmula (IXa) o (IXb);
25
y
b') aminación reductora del grupo hidroxi en los compuestos (IXa) y (IXb) con una amina de fórmula (VII) como se ha definido anteriormente, para dar, respectivamente, (R)-tolterodina, o (S)-tolterodina, y conversión opcional a una sal de las mismas.
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