CN114209728B - 具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物制药领域,涉及着中药野菊花活性成分的应用,具体涉及具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位及其制备方法和应用。所述野菊花活性部位中总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%;指标成分为豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%。本发明首次从野菊花中提取分离得到一个具有抗肝癌、保肝作用的活性部位(YJH‑B),并首次发现该活性部位作用的分子机制是通过调控DNMTs/TET2平衡关系而实现,显示了中药“祛邪扶正”的治疗癌症的理念,为基于表观遗传靶标抗癌创新药物研究开发提供了新思路、新策略。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域,涉及着中药野菊花活性成分的应用,具体涉及具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位及其制备方法和应用。
背景技术
肝癌是目前最为常见的恶性肿瘤之一,发生率在所有恶性肿瘤中居第五位,导致的死亡率在所有恶性肿瘤中排第三位。癌症是病机复杂疾病,市场上单靶点药物治疗效果并不理想,中医药多组分、多途径、多靶点作用特点对癌症等复杂疾病防治具有一定的优势和特点。
近年来研究表明,表观遗传调控在肿瘤发生发展各个阶段所起的关键作用,特别是DNA甲基化的异常。因此,目前针对表观遗传靶标的抗肿瘤药物研究成为热点,但获批上市的药物均为化学药物,而且是针对单靶标的作用,如DNA甲基化酶的DNMT1的抑制剂。
随着表观遗传学研究的深入,本课题组发现表观遗传表达平衡与失衡是机体健康与否的分子机制的根本原因,表观遗传表达紊乱也是恶性肿瘤主要病机。其中DNA甲基化转移酶酶(DNMTs,主要包括DNMT1、DNMT3A、DNMT3b)与DNA去甲基化酶(TET2)对表观遗传表达具有重要的调控作用,而中医药作用的根本就是恢复机体的平衡。
野菊花为常用清热解毒常用中药,现代研究其有抗病毒、抗炎、降血压作用。本课题组前期对野菊花的研究(专利CN102743424A)中发现的有效部位主要是用于制备抗乙肝病毒药物,然而乙肝病毒与肝癌细胞具有本质上的区别,本课题组在深入对野菊花有效成分的研究中,发现野菊花的有效成分含量有细微差别,就能带来显著不同的应用效果。结合对表观遗传学的认识,本课题组致力于探索一种基于靶向调控表观遗传关键调控因子DNMTs/TET2平衡的中药活性部位,这也是我们课题组率先提出的中药基于“祛邪扶正”抗癌作用分子机制的理念。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位及其制备方法和应用。该野菊花活性部位提供了一种同时靶向DNMTs和TET2表达的药物可行性。
本发明是通过以下技术方案实现的:
具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位,所述野菊花活性部位中总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%。
优选的,所述野菊花活性部位的指标成分为豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%。
优选的,上述的野菊花活性部位的制备方法,步骤为:取野菊花以70-80%乙醇作溶剂,经超声提取、减压浓缩,除尽乙醇,得到野菊花浸膏,加纯净水调至比重1-1.2;经石油醚-乙酸乙酯-乙醇梯度萃取后,过硅胶柱层析除去杂质,得到活性部位即YJH-B。
进一步,所述梯度萃取采用的石油醚-乙酸乙酯-乙醇的体积比为5:(1-40):(0.1-10)。
进一步,所述硅胶柱层析采用的流动相为石油醚-乙酸乙酯-乙醇。
进一步,所述流动相中石油醚-乙酸乙酯-乙醇的体积比为10:(1-5):(0.5-2)。
优选的,上述的野菊花活性部位在制备靶向抑制肝癌的药物中的应用。
优选的,上述的野菊花活性部位在制备靶向保肝药物中的应用。
优选的,上述的野菊花活性部位在制备通过调控DNMTs/TET2的表达平衡达到靶向抑制肝癌的药物中的应用。
优选的,上述的野菊花活性部位在制备抑制DNA甲基化转移酶DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的表达,增强去甲基化酶TET2的表达的药物中的应用。
本发明的有益效果在于:
1、本课题组首次从野菊花中提取分离得到一个具有抗肝癌、保肝作用的活性部位(YJH-B),并首次发现该活性部位作用的分子机制是通过调控DNMTs/TET2平衡关系而实现,显示了中药“祛邪扶正”的治疗癌症的理念,为基于表观遗传靶标抗癌创新药物研究开发提供了新思路、新策略。
2、在TUNEL染色实验中凋亡细胞核呈现为绿色,本申请制备的活性部位在药理实验中发现YJH-B低、中、高剂量组均出现绿色的TUNEL阳性区域,提示YJH-B可以诱导体内肝癌细胞发生凋亡。YJH-B还可以降低肝脏因H22细胞引起的氧化应激损伤,起到保肝作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为肿瘤组织H&E染色及TUNEL染色图(400×)。
图2为活性部位有效浓度对DNMT1、DNMT3a、DNMT3b与TET2表达水平的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例的具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位的制备方法如下:用65%乙醇作溶剂,超声提取、减压浓缩,除尽乙醇,得到野菊花浸膏,加纯净水调至比重约1,经石油醚-乙酸乙酯-乙醇(5:1:0.1)梯度萃取,硅胶柱层析除去杂质(流动相为石油醚-乙酸乙酯-乙醇(10:1:0.5)梯度洗脱),得到活性部位(YJH-B)。
其中活性部位质量控制:总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%。
指标成分:豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%。
实施例2
本实施例的具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位的制备方法如下:
用80%乙醇作溶剂,超声提取、减压浓缩,除尽乙醇,得到野菊花浸膏,加纯净水调至比重约1.1左右,经石油醚-乙酸乙酯-乙醇(1:8:2)梯度萃取,硅胶柱层析除去杂质(流动相为石油醚-乙酸乙酯-乙醇(10:5:2)梯度洗脱),得到活性部位(YJH-B)。
其中活性部位质量控制:总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%。
指标成分:豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%。
实施例3
本实施例的具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位的制备方法如下:
用70%乙醇作溶剂,超声提取、减压浓缩,除尽乙醇,得到野菊花浸膏,加纯净水调至比重约1.2左右,经石油醚-乙酸乙酯-乙醇(5:20:6)梯度萃取,硅胶柱层析除去杂质(流动相为石油醚-乙酸乙酯-乙醇(10:3:1.5)梯度洗脱),得到活性部位(YJH-B)。
其中活性部位质量控制:总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%。
指标成分:豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%。
应用例
(一)实验方法
利用H22小鼠肝癌细胞建立小鼠肝癌原位移植模型,检测YJH-B对小鼠肝癌原位移植瘤生长的影响,通过H&E染色和TUNEL染色实验检测YJH-B对小鼠肝癌细胞凋亡的影响。采用试剂盒检测小鼠血清中ALT、AST和AFP及小鼠肝组织中SOD和MDA的表达水平,采用ELISA法检测小鼠血清中IL-2、IL-10、γ-IFN和TNF-α的表达水平。
、小鼠肝癌原位移植模型的建立及动物分组
(1)动物分组及给药
小鼠适应性生长1周后,将小鼠随机分为5组:模型组、5-FU组、YJH-B低剂量组、YJH-B中剂量组和YJH-B高剂量组,每组6只。对照组采用6只健康昆明雄性小鼠。YJH-B低、中、高剂量组于术前5天开始给药,其余各组灌胃0.5% CMC-Na溶液,5-FU组于术后第二天开始腹腔注射5-FU溶液。每组每天上午9点开始给药,每天给药1次,共给药15天。具体分组情况如下:
1)对照组(Control):灌胃0.5% CMC-Na溶液,共灌胃15天。
2)模型组(Model):灌胃0.5% CMC-Na溶液,共灌胃15天。
3)5-FU组(5-FU):前5天灌胃0.5% CMC-Na溶液,于手术后第二天(第6天)开始以25mg/kg的剂量腹腔注射5-FU溶液,共给5-FU溶液10天。
4)YJH-B低剂量组(YJH-B 1):灌胃浓度为0.05 g/mL的YJH-B混悬液,共给药15天。
5)YJH-B中剂量组(YJH-B 2):灌胃浓度为0.1 g/mL的YJH-B混悬液,共给药15天。
6)YJH-B高剂量组(YJH-B 4):灌胃浓度为0.2 g/mL的YJH-B混悬液,共给药15天。
YJH-B混悬液的配制
分别称取2.0 g、1.0 g、0.50 g野菊花活性部位YJH-B粉末,混悬于10 mL的0.5%CMC-Na溶液(含20%丙二醇)中,充分摇匀,配成终浓度为0.2 g/mL、0.1 g/mL、0.05 g/mL的混悬液,现配现用。
各组小鼠每天均按照0.2 mL/10 g的体积给药。
2、小鼠肝癌原位移植模型的建立
除对照组外,其余小鼠在YJH-B低、中、高剂量组给药第5天开始建立小鼠肝癌原位移植模型。具体实验方法如下:用4%水合氯醛溶液以0.1 mL/10 g的剂量腹腔注射,麻醉小鼠。小鼠麻醉后仰卧固定,进行脱毛处理,脱毛后使用碘伏消毒皮肤,于小鼠剑突下方偏左作1 cm左右的切口,逐层切开皮肤、腹膜,分离出肝左叶,用25 μL微量注射器沿肝叶长轴方向缓慢进针,将H22细胞(5×107个/mL)缓慢注入10 μL,注射结束后停留1 min左右,退出针头,用棉签轻压针眼3 min,将肝左叶轻轻放回腹腔,用带线缝合针逐层缝合腹壁,再次使用碘伏消毒皮肤,在伤口处撒少许氨苄青霉素钠,手术结束。
(二)实验结果
1、活性部位对小鼠肝癌原位移植瘤生长的影响
小鼠解剖后,取肝脏组织称重并分离出肿瘤组织。实验结果如图2所示,对各组小鼠肿瘤组织重量进行比较,YJH-B中、高剂量组肿瘤组织重量均显著轻于模型组(P<0.01)。5-FU组肿瘤抑制率为86.89%,YJH-B低、中、高剂量组的肿瘤抑制率分别为49.40%、68.66%和69.26%,如表1,说明YJH-B对小鼠肝癌原位移植瘤的生长具有较好的抑制作用。
表1 小鼠肝脏指数及肿瘤抑制率(x̅±s,n=6)
注:与对照组相比,### P<0.001;与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
、野菊花活性部位YJH-B对小鼠体内肝癌细胞凋亡的影响
通过H&E染色和TUNEL(荧光)染色检测小鼠肿瘤细胞的凋亡情况。实验结果如图1所示,H&E染色结果显示,模型组肿瘤细胞染色均匀,排列紧密,肿瘤细胞形态多样,核分裂象较多,呈快速生长的状态。YJH-B低剂量组出现少量细胞质皱缩,YJH-B中、高剂量组细胞排列紊乱,核固缩现象增多,部分细胞核破碎。在TUNEL染色实验中凋亡细胞核呈现为绿色,YJH-B低、中、高剂量组均出现绿色的TUNEL阳性区域,提示YJH-B可以诱导体内肝癌细胞发生凋亡。
、活性部位对小鼠血清中ALT、AST和AFP的影响(保肝作用)
通过检测小鼠血清中ALT、AST和AFP含量的变化来观察小鼠肝脏的损伤程度。实验结果如表2所示,与对照组相比,模型组小鼠ALT、AST和AFP的含量均升高(P<0.05或P<0.001)。与模型组相比,5-FU组小鼠血清中ALT、AST和AFP含量均降低(P<0.05或P<0.001)。与模型组相比,YJH-B中剂量组ALT含量降低至13.36 U/L(P<0.05),YJH-B高剂量组AST含量降低至20.20 U/L(P<0.01)。YJH-B低、中、高剂量组与模型组相比均能显著降低AFP的含量(P<0.05或P<0.01)。结果提示YJH-B在抑制肝癌细胞生长的过程中对肝脏起到保护作用。
表2 小鼠血清中ALT、AST和AFP的含量(x̅±s,n=6)
注:与对照组比较,# P<0.05,### P<0.001;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
、野菊花活性部位YJH-B对小鼠肝组织匀浆MDA和SOD的影响(保肝作用)
通过检测小鼠肝组织匀浆SOD和MDA含量的变化来观察活性部位YJH-B对小鼠氧化应激水平的影响。实验结果如表3所示,与对照组相比,模型组小鼠肝组织中SOD和MDA的表达分别升高至6.09 U/mgprot和68.95 nmol/g组织(P<0.05或P<0.01)。与模型组相比,5-FU组和YJH-B中、高剂量组小鼠肝组织中MDA水平均下降(P<0.05或P<0.01),高剂量组小鼠肝组织中MDA水平下降至44.91 nmol/g组织,基本接近对照组43.72 nmol/g组织的水平。SOD活力有下降趋势。结果提示YJH-B可以降低肝脏因H22细胞引起的氧化应激损伤,起到保肝作用。
表3 小鼠肝组织中SOD和MDA的含量(x̅±s,n=6)
注:与对照组比较,# P<0.05,## P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
、对DNMTs/TET2平衡调控作用
(一)实验方法
药品的配置
YJH-B母液的配置:用分析天平精确称取30 mg YJH-B溶于1 mL的DMSO中,配成 30mg/mL的母液,并在超净台中用0.22 µm微孔滤膜过滤。用时用培养基稀释成所需浓度。
RT-PCR技术检测药物对人肝癌Hep G2细胞中DNMT1、DNMT3a、DNMT3b与TET2 的mRNA表达量。
按细胞培养的方法培养细胞,将Hep G2细胞接种6孔细胞培养板中,每孔2 mL,即1.0×105个/孔,将其置于37℃,5% CO2培养箱中培养。给药72小时后(给药浓度为抑制癌细胞有效的低毒浓度20 µg/mL、25 µg/mL),收集细胞,按照试剂盒方法进行处理和检测。
(二)实验结果
从图2中可以看到,活性部位可以抑制DNA甲基化转移酶DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的表达,显著增强去甲基化酶TET2的表达。说明活性部位作用抗肝癌作用机制与调控DNMTs/TET2表达平衡有关。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.具有调控表观遗传表达平衡抗肝癌作用的野菊花活性部位在制备通过调控DNMTs/TET2的表达平衡达到靶向抑制肝癌的药物中的应用,其特征在于:所述野菊花活性部位中总倍半萜含量≥50%,总黄酮含量≥30%;所述野菊花活性部位的指标成分为豚草素A含量≥4.0%,野菊花内酯含量≥3.0%,芹菜素含量≥0.5%,刺槐素含量≥0.7%;
所述野菊花活性部位的制备步骤为:取野菊花以70-80%乙醇作溶剂,经超声提取、减压浓缩,除尽乙醇,得到野菊花浸膏,加纯净水调至比重1-1.2;经石油醚-乙酸乙酯-乙醇梯度萃取后,过硅胶柱层析除去杂质,得到活性部位即YJH-B;
所述梯度萃取采用的石油醚-乙酸乙酯-乙醇的体积比为5:(1-40):(0.1-10);
所述硅胶柱层析采用的流动相为石油醚-乙酸乙酯-乙醇;
所述流动相中石油醚-乙酸乙酯-乙醇的体积比为10:(1-5):(0.5-2)。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述靶向抑制肝癌的药物是通过抑制DNA甲基化转移酶DNMT1、DNMT3a、DNMT3b的表达,增强去甲基化酶TET2的表达实现的。
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野菊花提取物对人肝癌MHCC97H细胞增殖和凋亡的影响;王志东等;《中华肝胆外科杂志》;20100430;第16卷(第4期);286-289 * |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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