CN114191610A - 一种镁基多功能复合活性涂层及制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种镁基多功能复合活性涂层及制备方法与应用，属于生物医用材料制备技术领域。包括镁基基体以及自镁基基体表面依次向外的三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层；所述三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层之间还包括功能性有机分子层。制备方法为：采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层，再采用水热反应法通过功能性有机分子修饰NTiF涂层表面；最后采用溶剂热法在涂层表面构筑金属有机框架活性涂层。本发明所获多功能复合涂层结构完整，实现医用镁基材料植入体的可控腐蚀、机械完整性、表面生物相容的基础功能与药物客体分子负载与释放的多功能平台构建，以满足诊断、治疗、抗菌、抗炎等各种复杂临床需求。

Description

一种镁基多功能复合活性涂层及制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，更具体地，涉及一种镁基多功能复合活性涂层及制备方法与应用。
背景技术
镁及其合金具有独特的可降解性能，主要降解产物Mg2+是人体必需离子之一，作为骨替代硬组织植入体、可降解心血管支架的基体材料，能够避免二次手术所带来的损害和花费，得到了广泛的关注和研究。然而，制约镁基植入体大规模临床应用的主要因素在于镁腐蚀太快、不可控，快速的腐蚀造成植入体过早失去力学完整性，植入部位氢气聚集、体液碱化，阻碍细胞附着、增殖和功能表达，导致植入失败。
镁基表面涂层技术是突破该瓶颈的一个重要策略，发展了诸如氟化物涂层、仿生羟基磷灰石涂层、磷化法磷酸钙涂层、微弧氧化涂层等多种技术，实现镁基植入体腐蚀失效时间延长至与骨愈合时间相匹配，提高表面生物相容性，加快了新骨形成。这些涂层有效地改善了镁基体耐蚀性和生物相容性，但面对诸如诊断、治疗、抗菌、抗炎等各种复杂临床需求，难以实现与多种应用功能的有效整合，例如药物、抗菌剂、造影剂等客体分子的负载与释放，聚乙二醇、多聚糖、蛋白质等功能高分子或生物大分子的表面修饰等多种生物医用功能。
三氟钛酸铵(NH4TiOF3)作为锐钛矿二氧化钛的“介晶”中间产物，其晶体形貌具有很好的可控性，特有的晶体结构可以通过拓扑化学反应，通过煅烧、水解等方法得到锐钛矿型的二氧化钛，并保留前体的一些结构特征，具备良好的生物相容性。因此在镁基表面构筑NH4TiOF3涂层，通过溶剂热合成温度的改变，可调控其转化为二氧化钛的程度，进而改变膜层晶粒结构，有效地控制了腐蚀介质侵入，实现对镁基体腐蚀降解的可控。目前对在镁基表面构筑含氟钛酸铵涂层研究甚少。与此同时，金属有机框架(Metal-organic frameworks，MOFs)是由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化晶体材料，是近些年来被广泛关注和研究的新型功能材料。首先，MOFs的有机配体常包含N、P或S等元素，完整的二维或三维结构拓扑中富含π键和芳香类配体，许多MOFs具有稳定性和疏水性，在金属腐蚀防护领域具有潜在应用价值。此外，一些类型的MOFs(如ZIF-8、MIL-53和UiO-66)材料表现出良好的疏水性能和水稳定性，具备优异的金属防腐性能，在防腐材料领域受到初步关注。通过在金属表面构筑结构完整、互生性良好的MOFs涂层是防腐领域的潜在应用材料，同时易于合成、高稳定性、较大的比表面积以及表面易于修饰也成为生物医用植入镁基多功能涂层的合适候选材料。其次，MOFs的金属中心和有机配体的组成多样，Mg、Zn、Zr、卟啉分子等人体内源性金属元素及有机化合物都可以用来构建MOFs，为其生物相容性提供了保障。最后，MOFs的结构、尺寸、孔径、官能团等易于调控，尤其在药物负载与缓释、生物成像、生物探针等多种生物医用领域表现出很高的潜力。
因此，在研究镁基底涂层耐蚀性的同时，还需要考虑植入体的可控腐蚀速率避免二次手术，以及满足临床应用中的诊断、治疗、抗菌、抗炎等各种复杂需求，目前现有研究中对镁基多功能复合涂层材料鲜有报道。基于此，开发基于MOFs的涂层应用于医用镁合金实现多功能平台的构建，是推进医用镁合金规模化临床应用的重点。
发明内容
本发明的目的在于针对现有镁基植入体在临床应用中存在的腐蚀太快、不可控，快速的腐蚀造成植入体过早失去力学完整性，以及生物相容性差的技术问题。本发明提供一种在镁基表面制备多功能复合活性涂层的制备方法，实现医用镁基材料植入体的可控腐蚀、机械完整性、表面生物相容与药物客体分子负载与释放的多功能平台构建。
根据本发明第一方面，提供了一种镁基多功能复合活性涂层，包括镁基基体以及镁基基体至少一个表面的复合活性涂层；所述复合活性涂层为自镁基基体表面依次向外的三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层；所述三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层之间还包括功能性有机分子层，所述功能性有机分子层用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
优选地，所述金属有机框架活性涂层为UiO-66涂层或ZIF-8涂层。
优选地，所述功能性有机分子层为含有氨基的分子层；
优选地，所述含有氨基的分子层为氨基硅烷层或多巴胺层；
优选地，所述氨基硅烷层为氨基丙基三甲氧基硅烷层或氨基丙基三乙氧基硅烷层。
优选地，所述镁基基体为金属镁、镁锌合金或镁锆合金。
根据本发明另一方面，提供了任一所述的镁基多功能复合活性涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用溶剂热法在镁基表面制备三氟钛酸铵活性涂层；
(2)采用溶剂热法以功能性有机分子修饰三氟钛酸铵活性涂层；
(3)采用溶剂热法在功能性有机分子表面构筑金属有机框架活性涂层，所述功能性有机分子用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
优选地，步骤(1)的具体过程为：将NH4F水溶液与HF水溶液引入乙醇溶液中，再加入钛源，然后加入镁基材料进行水热反应，得到镁基表面三氟钛酸铵活性涂层，即得到中间产物A；
步骤(2)的具体过程为：将水与功能性有机分子引入乙醇溶液中，再加入步骤(1)得到的中间产物A进行水热反应，使功能性有机分子修饰三氟钛酸铵活性涂层，得到中间产物B；
步骤(3)的具体过程为：将金属离子、有机配体与水引入N,N-二甲基甲酰胺中，待超声完全溶解混合后，再加入步骤(2)得到的中间产物B进行溶剂热反应，使功能性有机分子表面构筑金属有机框架活性涂层，即得到镁基多功能复合活性涂层。
优选地，所述钛源为钛酸四异丙酯或钛酸四丁酯；所述功能性有机分子层为含有氨基的分子层；所述金属离子为锆离子、锌离子、铁离子或镁离子；所述有机配体为氨基对苯二甲酸、对苯二甲酸或2-甲基咪唑。
优选地，步骤(1)所述水热反应的温度为140～180℃，时间为6～10h；步骤(2)所述水热反应的温度为100～120℃，时间为1～2h；步骤(3)所述溶剂热反应的温度为120～140℃，时间为12～24h。
根据本发明另一方面，提供了任一所述的镁基多功能复合活性涂层用于制备医用植入体材料的应用。
优选地，所述镁基多功能复合活性涂层的金属有机框架活性涂层中负载有药物；
优选地，所述药物为非甾体抗炎药。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
(1)本发明以钛酸四异丙酯或钛酸四丁酯作为钛源在镁基表面构筑NH4TiOF3涂层(NTiF)，NH4TiOF3是典型锐钛矿的中间介晶，通过水热合成温度与时间的改变，可调控其转化为TiO2的程度，进而改变膜层晶粒结构，有效地控制了腐蚀介质侵入，不仅抑制镁基材料在生理盐水中的腐蚀，同时实现对镁基植入体降解的可控腐蚀。
(2)本发明优选地，通过3-氨丙基三乙氧基硅烷修饰NH4TiOF3涂层表面，促进Zr-MOFs晶粒的异相成核，制备得到致密且结合性良好的UiO-66-NH2涂层，进一步增强涂层的腐蚀防护性能，同时具备良好的细胞相容性，并通过表面修饰实现对药物分子的负载与缓释，满足镁基复合活性涂层局部载药释药的临床需求。
(3)MOFs涂层因其较差的异相成核性导致以晶粒散落形式而无法完全覆盖基底表面，因此，为提高NTiF涂层与MOFs涂层之间的结合力，可通过氨基硅烷等小分子修饰用作基质表面与MOF层之间的共价连接剂，其修饰机理是基于氨基硅烷水解之后的硅羟基与NH4+的反应修饰在NTiF涂层表面，且所带氨基与金属离子的配位或与有机配体通过亚胺缩合反应促进MOFs晶粒的异相成核性，实现在基质表面构筑结构致密、附着力强的MOFs膜涂层。
(4)本发明优选地，镁基多功能复合活性涂层的制备方法，该方法通过水热与溶剂热反应法在镁基表面制备出一种三氟钛酸铵(NH4TiOF3)/金属有机框架(UiO-66-NH2)双层结构复合多功能活性涂层(NTiF/UiO)。
(5)本发明所获多功能复合涂层结构完整，实现医用镁基材料植入体的可控腐蚀、机械完整性、表面生物相容的基础功能与药物客体分子负载与释放的多功能平台构建，以满足诊断、治疗、抗菌、抗炎等各种复杂临床需求。
(6)本发明使用的水热反应与溶剂热反应法制备合成工序简单，工艺稳定，制备得到的涂层，如NH4TiOF3，APTES，UiO-66-NH2等均无毒安全，对人体无副作用；同时，发明所用的原料，如NH4F，TBOT，APTES，氯化锆、2-氨基对苯二甲酸等可直接在市场购买，易获得，从而使得该工艺可用于医疗生产制备。
附图说明
图1为实施例1制备得到的NTiF涂层的扫描图(a)1000x，(b)10000x。
图2为实施例2制备得到的NTiF涂层的扫描图(a)1000x，(b)10000x。
图3为实施例3制备得到的NTiF涂层的扫描图(a)1000x，(b)10000x。
图4为实施例4制备得到的NTiF涂层的扫描图(a)1000x，(b)10000x。
图5为实施例1-4制备的到的NTiF/UiO涂层的扫描图(a)5000x，(b)20000x。
图6为各样品在生理盐水溶液(0.9wt.％NaCl溶液)中析氢量的变化曲线图。
图7为各样品在生理盐水溶液(0.9wt.％NaCl溶液)中Mg2+释放量的变化曲线图。
图8为各样品在生理盐水溶液(0.9wt.％NaCl溶液)中pH值的变化曲线图。
图9为各样品在生理盐水溶液(0.9wt.％NaCl溶液)中(a)最大抗弯力的力值-位移曲线与(b)最大抗弯力在浸泡过程中的变化曲线图。
图10为各样品涂层表面培养MC3T3-E1细胞不同时间后的荧光显微图。
图11为各样品涂层表面培养MC3T3-E1细胞不同时间后的MTT结果，*p<0.05和**p<0.001与镁样品相比，&p<0.05与NTiF涂层相比。
图12为NTiF/UiO涂层负载布洛芬药物分子的释放曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明一种镁基多功能复合活性涂层，包括镁基基体以及自镁基基体表面依次向外的三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层；所述三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层之间还包括功能性有机分子层，所述功能性有机分子层用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
本发明一种镁基多功能复合活性涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用水热反应法在镁基表面制备三氟钛酸铵活性涂层；
(2)采用水热反应法以功能性有机分子修饰三氟钛酸铵活性涂层；
(3)采用溶剂热法在功能性有机分子表面构筑金属有机框架活性涂层，所述功能性有机分子层用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
一些实施例中，步骤(1)采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层：
首先，使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基
Figure BDA0003432087340000071
表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，干燥待用。配置0.3mol/L NH4F水溶液，取配置好的200μL～300μL NH4F溶液与300μL～400μL 40％HF溶液加入15mL无水乙醇中，在磁力搅拌10min～15min完全混匀，在加入500μL～750μL钛酸四异丙酯(TBOT)，并再次磁力搅拌15min～20min，待TBOT充分水解后，一同与表面处理后的镁基材料放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度140～180℃，水热时间6～10h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF涂层。
一些实施例中，步骤(2)采用水热反应法以氨基硅烷APTES修饰NTiF涂层表面：
以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰样品表面来提高MOFs晶粒在其表面的异相成核性。将1mL去离子水加入18mL乙醇中，搅拌使其完全混匀，加入0.5mL～1.5mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，并磁力搅拌1h～1.5h，待APTES充分水解后，一同与将得到的NTiF涂层放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中，并静置1h后放入烘箱进行水热反应，水热温度100～120℃，水热时间1～2h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用。
一些实施例中，步骤(3)采用溶剂热法在涂层表面构筑NTiF/UiO多功能复合活性涂层：
取0.121g氯化锆、0.091g 2-氨基对苯二甲酸与10μL～30μL去离子水加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并充分超声溶解后与修饰后的NTiF涂层样品一同引入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度120～140℃，水热时间20～24h，待冷却到室温，将样品取出分别用DMF、乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF/UiO涂层。
一些实施例中，步骤(1)的具体过程为：将0.3mol/L的NH4F水溶液与40％HF溶液引入乙醇溶液中，所述NH4F、HF和乙醇的体积比为(0.013～0.02)：(0.02～0.027)：1，在磁力搅拌一定时间条件下，加入钛酸四异丙酯；接着，通过磁力搅拌，将镁基材料放入反应釜内胆中进行水热反应，得到NTiF涂层。
一些实施例中，步骤(2)的具体过程为：将蒸馏水与功能性有机分子引入乙醇溶液中，所述H2O、有机分子和乙醇的体积比1：(0.5～1.5)：18，通过磁力搅拌，将NTiF涂层放入反应釜内胆中水热反应进行表面修饰。
一些实施例中，步骤(3)的具体过程为：将氯化锆、2-氨基对苯二甲酸与水引入N,N-二甲基甲酰胺中，所述ZrCl4：2-氨基对苯二甲酸：H2O：DMF的体积比为1:1：(1～4):500，待超声完全溶解混合后，将修饰后的NTiF涂层放入反应釜内胆中进行水热反应，得到NTiF/UiO涂层。
一些实施例中，所述步骤(1)中镁基材料包括纯镁Mg，Mg-Zn，Mg-Zr等，镁含量需在95％以上，优选为纯镁材料。
一些实施例中，所述步骤(1)中NTiF涂层制备的水热反应时间为6～10h，水热反应温度为140～180℃。本发明三氟钛酸铵活性涂层结构完整，可通过水热反应温度与时间的调控实现复合涂层的可控腐蚀。
一些实施例中，所述步骤(2)中功能性有机分子3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES修饰的水热反应时间为1～2h，水热反应温度为100～120℃。
一些实施例中，所述步骤(2)中功能性有机分子为氨基丙基三甲氧基硅烷、氨基丙基三乙氧基硅烷、多巴胺等，优选为氨基丙基三乙氧基硅烷。
一些实施例中，所述步骤(3)中NTiF/UiO涂层制备的水热反应时间为12h～24h，水热反应温度为120～140℃。
本发明一种镁基多功能复合活性涂层在医用临床镁基植入体的应用。
一些实施例中，所述金属有机框架活性涂层可表面修饰功能化，实现药物分子的负载与缓释性能。
实施例1
步骤1、采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层；
首先，使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基
Figure BDA0003432087340000091
表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，干燥待用。配置0.3mol/L NH4F水溶液，取配置好的250μLNH4F溶液与300μL 40％HF溶液加入15mL无水乙醇中，在磁力搅拌10min完全混匀，在加入500μL钛酸四异丙酯(TBOT)，并再次磁力搅拌15min，待TBOT充分水解后，一同与表面处理后的镁基材料放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度160℃，水热时间8h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF涂层，如图1所示。
步骤2、采用水热反应法以氨基硅烷APTES修饰NTiF涂层表面；
以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰样品表面来提高MOFs晶粒在其表面的异相成核性。将1mL去离子水加入18mL乙醇中，搅拌使其完全混匀，加入1mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，并磁力搅拌1h，待APTES充分水解后，一同与将得到的NTiF涂层放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中，并静置1h后放入烘箱进行水热反应，水热温度120℃，水热时间1h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用。
步骤3、采用溶剂热法在涂层表面构筑NTiF/UiO多功能复合活性涂层。
取0.121g氯化锆、0.091g 2-氨基对苯二甲酸与10μL去离子水加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并充分超声溶解后与修饰后的NTiF涂层样品一同引入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度120℃，水热时间24h，待冷却到室温，将样品取出分别用DMF、乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF/UiO涂层，如图5所示。
实施例2
步骤1、采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层；
首先，使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基
Figure BDA0003432087340000101
表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，干燥待用。配置0.3mol/L NH4F水溶液，取配置好的250μLNH4F溶液与300μL 40％HF溶液加入15mL无水乙醇中，在磁力搅拌10min完全混匀，在加入500μL钛酸四异丙酯(TBOT)，并再次磁力搅拌15min，待TBOT充分水解后，一同与表面处理后的镁基材料放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度140℃，水热时间6h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF涂层，如图2所示。
步骤2、采用水热反应法以氨基硅烷APTES修饰NTiF涂层表面；
以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰样品表面来提高MOFs晶粒在其表面的异相成核性。将1mL去离子水加入18mL乙醇中，搅拌使其完全混匀，加入1.5mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，并磁力搅拌1.5h，待APTES充分水解后，一同与将得到的NTiF涂层放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中，并静置1h后放入烘箱进行水热反应，水热温度120℃，水热时间1.5h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用。
步骤3、采用溶剂热法在涂层表面构筑NTiF/UiO多功能复合活性涂层。
取0.121g氯化锆、0.091g 2-氨基对苯二甲酸与20μL去离子水加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并充分超声溶解后与修饰后的NTiF涂层样品一同引入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度120℃，水热时间20h，待冷却到室温，将样品取出分别用DMF、乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF/UiO涂层，如图5所示。
实施例3
步骤1、采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层；
首先，使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基
Figure BDA0003432087340000111
表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，干燥待用。配置0.3mol/L NH4F水溶液，取配置好的200μLNH4F溶液与300μL 40％HF溶液加入15mL无水乙醇中，在磁力搅拌10min完全混匀，在加入500μL钛酸四异丙酯(TBOT)，并再次磁力搅拌15min，待TBOT充分水解后，一同与表面处理后的镁基材料放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度160℃，水热时间10h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF涂层，如图3所示。
步骤2、采用水热反应法以氨基硅烷APTES修饰NTiF涂层表面；
以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰样品表面来提高MOFs晶粒在其表面的异相成核性。将1mL去离子水加入18mL乙醇中，搅拌使其完全混匀，加入1mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，并磁力搅拌1.5h，待APTES充分水解后，一同与将得到的NTiF涂层放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中，并静置1h后放入烘箱进行水热反应，水热温度120℃，水热时间1.5h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用。
步骤3、采用溶剂热法在涂层表面构筑NTiF/UiO多功能复合活性涂层。
取0.121g氯化锆、0.091g 2-氨基对苯二甲酸与30μL去离子水加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并充分超声溶解后与修饰后的NTiF涂层样品一同引入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度120℃，水热时间22h，待冷却到室温，将样品取出分别用DMF、乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF/UiO涂层，如图5所示。
实施例4
步骤1、采用水热反应法在镁基表面制备NTiF涂层；
首先，使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基
Figure BDA0003432087340000121
表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，干燥待用。配置0.3mol/L NH4F水溶液，取配置好的300μLNH4F溶液与400μL 40％HF溶液加入15mL无水乙醇中，在磁力搅拌15min完全混匀，在加入750μL钛酸四异丙酯(TBOT)，并再次磁力搅拌20min，待TBOT充分水解后，一同与表面处理后的镁基材料放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度180℃，水热时间8h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF涂层，如图4所示。
步骤2、采用水热反应法以氨基硅烷APTES修饰NTiF涂层表面；
以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)修饰样品表面来提高MOFs晶粒在其表面的异相成核性。将1mL去离子水加入18mL乙醇中，搅拌使其完全混匀，加入1.5mL 3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，并磁力搅拌1.5h，待APTES充分水解后，一同与将得到的NTiF涂层放入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中，并静置1h后放入烘箱进行水热反应，水热温度120℃，水热时间2h，待冷却到室温，将样品取出分别用乙醇、丙酮漂洗，干燥待用。
步骤3、采用溶剂热法在涂层表面构筑NTiF/UiO多功能复合活性涂层。
取0.121g氯化锆、0.091g 2-氨基对苯二甲酸与10μL去离子水加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并充分超声溶解后与修饰后的NTiF涂层样品一同引入50mL聚四氟乙烯反应釜内胆中进行水热反应，水热温度140℃，水热时间20h，待冷却到室温，将样品取出分别用DMF、乙醇、丙酮漂洗，干燥待用，得到NTiF/UiO涂层，如图5所示。
电镜扫描：按实施例1-4步骤1制备条件得到的NTiF涂层对应如图1-图4所示，实验显示在不同制备条件得到的NTiF涂层表面完整，结构致密并具有良好的结合性，相对比而言，按实施例1制备条件得到的NTiF涂层整体结构较为完整平滑且没有明显缺陷，因此后期实验均按实施例1制备条件进行涂层配置，但是不影响其他条件下NTiF涂层的实际应用。与此同时，按实施例1-4步骤3制备条件得到的NTiF/UiO涂层如图5所示，实验显示在不同制备条件得到的NTiF/UiO涂层整体形貌变化不大，均为一层具有规则几何外形的UiO-66-NH2晶体，晶体之间互生性良好，没有裂缝与晶体缺陷且结构较为致密。
实施例5
模拟各样品在生理盐水中的长期降解行为
将实施例1-4所制备的纯镁样品与带有涂层的圆片状样品整体用硅橡胶密封，仅漏出处理面，使得暴露出溶液的面积为1.54cm2，然后在37℃下浸泡至装有200mL的生理盐水(0.9wt.％NaCl溶液)中，在样品上部倒扣一个装满生理盐水的滴定管收集样品在对应时间内释放的氢气量，并每隔一定时间量取15mL溶液来考察样品的Mg2+离子释放量，并补充15mL新鲜的生理盐水，与此同时，每隔10天重新换取200mL新鲜的生理盐水来模拟人体动态体液。
(1)各样品在生理盐水中析氢量变化：
各样品在生理盐水中析氢量的变化如图6所示，当镁在盐溶液会发生如下反应：
Mg+2H2O→Mg2++2OH-+H2↑
从而导致金属Mg的降解，氢气的释放，Mg(OH)2的产生，以及周围溶液的碱化及pH的上升，因此Mg的降解以及由此产生的Mg(OH)2可以通过监测溶液中所释放的氢气来判定。从图中可以看出，随着时间的延长，不同样品所释放的氢气在不断的增加，但是增加的幅度有所不同。NTiF/UiO涂层产生的氢气要少于NTiF涂层，并且远远小于Mg样品，说明NTiF/UiO复合涂层能够有效保护基质，免于平衡盐溶液腐蚀与降解。
(2)各样品涂层在生理盐水中Mg2+浓度变化：
各样品在生理盐水中离子浓度变化如图7所示，涂层以及涂层底部Mg基体的降解会改变周围溶液的Mg2+浓度，随着浸泡时间的增加，各涂层组的镁离子浓度较纯镁组都有明显降低，NTiF/UiO复合涂层生成的Mg2+浓度最小，说明涂层有效减少纯镁基质降解以及镁离子的释放，对基底有较好的保护作用。
(3)各样品在生理盐水中pH值变化：
各样品在生理盐水中pH值的变化如图8所示，纯镁在长期降解过程中会释放氢氧根离子(OH-)，会逐渐升高溶液pH值，故各样品随pH变化趋势，可判断生理盐水对样品腐蚀的强弱。结果显示，在所选取的浸泡时间点，相对于未带有涂层的纯镁来说，浸泡着带有涂层样品的溶液的pH值要相对较低，其中NTiF/UiO复合涂层具有最低的pH值。与此同时，随着，每10天更换一次新鲜的生理盐水，浸泡有纯镁样品的溶液pH值都有较大的提升，而浸泡有NTiF/UiO复合涂层样品的溶液pH值最大只提升到7.8～8.4左右，最接近于人体液的pH值。
实施例6
模拟各样品涂层在生理盐水中浸泡不同时间后的力学完整性
使用400#、1000#、2000#砂纸分别对镁基(15mm*4mm*3mm)表面进行抛光并依次在乙醇、丙酮超声波清洗，并通过实施例1-4来制备不同涂层的样品，整体用硅橡胶密封，仅漏出处理面，将封装好带有不同涂层的样品以及纯镁样品浸泡至装有50mL生理盐水的密闭容器中，经过在37℃的恒温箱中浸泡15D、30D、60D、90D天后，将样品取出用去离子水与乙醇冲洗，烘干，进行三点弯曲力学测试得到力值/位移曲线。
力学测试：通过对不同样品的三点弯曲力学试验来评测植入体在体外随浸泡时间的延长力学完整性的保持情况，得到位移-力值曲线如图9中的(a)所示，以及样品的最大抗弯力随浸泡时间的变化如图9中的(b)所示。结果说明，在浸泡90天后，不同样品的抗弯力都有明显降低，但是NTiF/UiO复合涂层样品相对与其它样品能够保持更长时间的力学完整性。与此同时，在不同样品浸泡初期，都具有相似大小的最大抗弯力，但随着浸泡时间的增加，都展示出最大抗弯力在不断减小的趋势，其中NTiF/UiO复合涂层样品减小的幅度最小，证实了该涂层能够保持镁基体更长时间的力学稳定性。
实施例7
通过MTT法评价各样品涂层表面对MC3T3-E1细胞的生物相容性
将MC3T3-E1细胞加入5ml含10％FBS的DMEM培养基中，在5％CO2，37℃条件下，静置8h，然后吸走全部培养基，加入5ml新鲜的含10％FBS的培养基，继续培养，等到细胞长满培养瓶即可进行实验。种板前先吸掉培养瓶中的培养基，用PBS清洗，加入0.25％胰蛋白酶消化细胞。倒掉胰蛋白酶后，加入含10％胎牛血清的DMEM培养基吹打细胞，并转入加样槽中吹匀。用细胞计数板计数，加入完全培养基稀释，然后用排枪吸取100μL，把细胞接种到24孔板上，在37℃，5％CO2恒温培养箱内培养过夜。将纯镁和带有涂层样品正、反面均紫外照射30min灭菌后，加入孔板中，继续培养24h，然后，移除旧的培养基，每孔加入500μL的MTT溶液(0.5mg/mL)，继续培养4h，移去培养基和MTT溶液，加入500μL二甲基亚砜，震荡10min，随后，将液体吸入到96孔板中，每孔加入150μL，用酶标仪测量490nm处的吸光值。
生物相容性测试：为了研究不同涂层对体外生物细胞的生物相容性，考察了涂层表面对MC3T3-E1细胞的增殖与毒性试验，如图10、图11所示。试验结果表明，镁基表面在前三天的活细胞有略微增殖，但死细胞也有明显增加，在其表面培养5天之后死细胞的数量明显增加。相比较而言，NTiF涂层与NTiF/UiO涂层表面细胞黏附数量有极大增加，表现出良好的细胞相容性，能够显著提高MC3T3-E1细胞在其表面的粘附和增殖。
实施例8
通过负载药物分子布洛芬模拟样品的载药释药性
布洛芬是一种典型的解热镇痛类，非甾体抗炎药，作为模拟药物分子来研究样品的载药释药性能。将制备得到的NTiF/UiO涂层整体用硅橡胶密封，仅漏出处理面，将其置于1mg/mL布洛芬/乙醇溶液中，并放入振荡培养箱中，温度25℃，转速100rpm/min。待12h后将样品取出用乙醇冲洗，真空干燥得到含布洛芬药物的样品，并通过紫外分析上清液得到NTiF/UiO涂层样品的药物包封率为382.47mg/g。之后，将含布洛芬药物的样品封装于透析袋(截留分子量：500)中，并浸入磷酸盐缓冲溶液中(PBS，pH＝7.4)，置于振荡培养箱中，温度37℃，转速100rpm/min。每隔一段时间取500μL溶液进行分析，并替换为等量的PBS溶液，通过紫外分光光度计分析得到药物释放曲线。
释药性能测试：NTiF/UiO涂层负载布洛芬药物分子的释放曲线，如图12。实验结果表明，NTiF/UiO涂层不仅能够改善镁基底的生物降解性、力学完整性与生物相容性，同时制备得到的UiO-66-NH2涂层能够负载药物并缓慢释放。通过曲线可以清晰观察到布洛芬药物释放分为三个阶段：(Ⅰ)在0～24h内药物释放较快，累积释放达40.24％；(Ⅱ)在24～360h药物释放缓慢而持续，并共累积释放达83.23％，相比较第一阶段明显延缓了布洛芬的释放；(Ⅲ)360h之后，布洛芬药物释放速率又有明显降低，几乎呈线性释放特性，并最终逐渐达到一个平台期94.75％。因此，UiO-66-NH2涂层能够显著降低药物载体过高的初始释放速率，进而延长药物分子的治疗时间，为构筑功能性镁基复合活性涂层作为局部骨治疗药物传递提供有效的治疗策略。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种镁基多功能复合活性涂层，其特征在于，包括镁基基体以及镁基基体至少一个表面的复合活性涂层；所述复合活性涂层为自镁基基体表面依次向外的三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层；所述三氟钛酸铵活性涂层和金属有机框架活性涂层之间还包括功能性有机分子层，所述功能性有机分子层用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
2.如权利要求1所述的镁基多功能复合活性涂层，其特征在于，所述金属有机框架活性涂层为UiO-66涂层或ZIF-8涂层。
3.如权利要求1或2所述的镁基多功能复合活性涂层，其特征在于，所述功能性有机分子层为含有氨基的分子层；
优选地，所述含有氨基的分子层为氨基硅烷层或多巴胺层；
优选地，所述氨基硅烷层为氨基丙基三甲氧基硅烷层或氨基丙基三乙氧基硅烷层。
4.如权利要求1所述的镁基多功能复合活性涂层，其特征在于，所述镁基基体为金属镁、镁锌合金或镁锆合金。
5.如权利要求1-4任一所述的镁基多功能复合活性涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)采用溶剂热法在镁基表面制备三氟钛酸铵活性涂层；
(2)采用溶剂热法以功能性有机分子修饰三氟钛酸铵活性涂层；
(3)采用溶剂热法在功能性有机分子表面构筑金属有机框架活性涂层，所述功能性有机分子用于提高金属有机框架晶粒在三氟钛酸铵层表面的异相成核性。
6.如权利要求5所述的镁基多功能复合活性涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：将NH4F水溶液与HF水溶液引入乙醇溶液中，再加入钛源，然后加入镁基材料进行水热反应，在镁基至少一个表面得到镁基表面三氟钛酸铵活性涂层，即得到中间产物A；
步骤(2)的具体过程为：将水与功能性有机分子引入乙醇溶液中，再加入步骤(1)得到的中间产物A进行水热反应，使功能性有机分子修饰三氟钛酸铵活性涂层，得到中间产物B；
步骤(3)的具体过程为：将金属离子、有机配体与水引入N,N-二甲基甲酰胺中，待超声完全溶解混合后，再加入步骤(2)得到的中间产物B进行溶剂热反应，使功能性有机分子表面构筑金属有机框架活性涂层，即得到镁基多功能复合活性涂层。
7.如权利要求6所述的镁基多功能复合活性涂层的制备方法，其特征在于，所述钛源为钛酸四异丙酯或钛酸四丁酯；所述功能性有机分子层为含有氨基的分子层；所述金属离子为锆离子、锌离子、铁离子或镁离子；所述有机配体为氨基对苯二甲酸、对苯二甲酸或2-甲基咪唑。
8.如权利要求6所述的镁基多功能复合活性涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述水热反应的温度为140～180℃，时间为6～10h；步骤(2)所述水热反应的温度为100～120℃，时间为1～2h；步骤(3)所述溶剂热反应的温度为120～140℃，时间为12～24h。
9.如权利要求1-4任一所述的镁基多功能复合活性涂层用于制备医用植入体材料的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述镁基多功能复合活性涂层的金属有机框架活性涂层中负载有药物；
优选地，所述药物为非甾体抗炎药。
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