CN114181106B - 一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法，用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物，符合下列结构式：本发明合成的新型小分子化合物HN，采用I125核素标记后即可用于结合不同属性的纳米材料，又结合经典的蛋白质BSA，以便于广泛用于医学研究的目的。

Description

一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成 方法
技术领域
本发明放射性核素标记分子探针合成技术领域，涉及一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成。
背景技术
放射性核素治疗癌症作为常用的临床放疗方法，其原理主要是利用放射性核素的衰变发射高能射线从而有效地杀伤癌细胞。现有放射性核素碘主要用途是标记单链核酸如RNA等分子、蛋白质及纳米材料等，从而用于各种癌症的治疗。现有放射性核素碘标记的方法和对癌症的治疗主要包括：1)无标记化合物，通过口服放射性核素碘131的碘化纳溶液，直接用于治疗甲状腺癌；2)通过纳米材料包埋性原理，直接将放射性核素碘包埋于各种纳米材料内部，如放射性核素碘吸附于二氧化硅或水凝胶纳米材料内部用于结直肠癌的治疗；3)通过取代化学反应将放射性核素碘标记在酪氨酸或者蛋白质用于乳腺癌的治疗；尽管目前已经有放射性核素标记的纳米材料，酪氨酸或者蛋白质分子用于癌症的治疗，但是对于放射性核素的标记效率存在标记效率不高、水溶解性差、稳定性不高、易被分解、缺乏实际应用以及无法分别用于标记纳米材料或蛋白质等缺点，如放射性核素标记的纳米材料标记效率仅50％以下，而放射性核素碘标记的酪氨酸和蛋白质虽具有比较高的放射性核素标记效率，但均存在溶解性差、稳定性不高及易分解的缺点，以及目前并没有一种放射性核素标记的化合物既可以用于结合纳米材料又可以结合蛋白质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供的技术方案是：一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物，符合下列结构式：
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供的技术方案是：一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，包括下列步骤：
步骤1：将乙酸酐加入到含有3-(4-羟基苯基)乳酸、吡啶和二氯甲烷的混合物中，反应后得到第一反应产物，反应方程式如下：
步骤2：将N'N-羰基二咪唑加入到含有第一反应产物的无水DMF 2mL中，然后加入N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸，反应后得到第二反应产物，反应方程式如下：
步骤3：将K2CO3加入到含有第二反应产物的无水乙醇中，反应后得到第三反应产物，得到的第三反应产物调节pH值至4.5-5.5，然后除去溶剂，残留的溶剂溶解在乙醇与水组成的混合液中，然后进行反相色谱纯化，得到第一化合物，反应方程式如下：
步骤4：将第一化合物置于无水DCM和三氟乙酸组成的混合物中，反应后得到混合物经浓缩后得到粗产物，干燥后得到终产物，反应方程式如下：
优选的技术方案为：步骤1中，乙酸酐、3-(4-羟基苯基)乳酸和吡啶之间的摩尔比为0.78-0.83：0.25-0.30：0.61-0.65；吡啶与二氯甲烷之间的质量体积比为0.61-0.65mg：1.5-2.5mL。
优选的技术方案为：第一反应产物真空浓缩后得到第一粗产物，N'N-羰基二咪唑与粗产物之间的质量比例为75-85：90；N'N-羰基二咪唑与N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸之间的摩尔比为0.48-0.50：0.549；N'N-羰基二咪唑与无水DMF之间的质量体积比为75-85mg：1.5-2.5mL。
优选的技术方案为：第二反应产物真空浓缩后得到第二粗产物，将第二粗产物与无水乙醇按照质量体积比85-95mg：5mL混合均匀，然后加入K2CO3；K2CO3与第二粗产物的质量比例为54.9：85-95。
优选的技术方案为：第一化合物、无水DCM和三氟乙酸三者之间的质量体积比为：28.0mg：1.5-2.5mL：1.5-2.5mL。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有的优点是：
本发明合成的新型小分子化合物HN，采用I125核素标记后即可用于结合不同属性的纳米材料，又结合经典的蛋白质BSA，以便于广泛用于医学研究的目的。
附图说明
图1为新型小分子化合物HN氢谱图和质谱图及分子结构图(A为HN氢谱图；B为HN质谱图和HN分子结构图)。
图2为新型小分子化合物HN碘标反应原理图。
图3为新型小分子化合物碘标LC-MS检测图谱。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
请参阅图1-3。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整。提供以下实施例以便更好地理解本发明，而非限制本发明。以下实施例中的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料如无特殊说明，均为常规生化试剂商店购买所得。
实施例1：一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法
本发明的新型小分子化合物HN包含两个前体，一个是能够结合纳米材料或者蛋白质的N(a)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸，另一个是能够标记放射性核素碘的3-(4-羟基苯基)乳酸，通过将这两个前体进行合成后的小分子化合物同时拥有这两个属性，具体的合成方法为：
1)化合物1乙酰化：水浴15℃条件下，将乙酸酐(Ac2O)(83.8mg，0.822mmol)加入到含有化合物1(50mg，0.274mmol)和吡啶(Py)(53.5mg，0.687mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)中，15℃下搅拌16h。将反应混合物浓缩在真空中得到粗产物，直接用于下一步反应。其原理：Ac2O为催化剂，乙酸酐为乙酰化试剂，在含有吡啶的二氯甲烷溶液中对化合物1中的羟基进行乙酰化反应。
2)化合物2和化合物3脱水缩合反应：将N'N-羰基二咪唑(CDI)(80.1mg，0.494mmol)加入到含有化合物2(90mg粗产物)的无水DMF 2mL中。搅拌0.5h后，加入化合物3(112.1mg，0.549mmol)，在15℃水浴条件下搅拌16h。将反应混合物在真空条件下浓缩，得化合物4，直接用于下一步反应。其原理：在羧基活化剂CDI的存在下，化合物3中的羧基被活化从而被BOC保护，防止了自身环化，且化合物2的羧基与化合物3的氨基在DMF溶液中发生脱水缩合反应，形成化合物4。
3)化合物4去乙酰化：将K2CO3(54.9mg，1.37mmol)加入到含有化合物4(90mg)的无水乙醇(MeOH)5mL中，在15℃下搅拌16h。LC-MS显示化合物4被消耗，化合物5的质量值被检测到。得到的混合物用盐酸(HCl)(1M)中和至pH＝5.0。然后除去溶剂，减压，残留的溶剂溶解在MeOH:H2O(2mL:2mL)的混合液中，然后在硅胶(水(0.05％HCI):乙腈为30％～70％)上进行反相色谱纯化，得到化合物5(28.0mg，0.076mmol，连同以上三个步骤产出率为27.7％)，为白色固体。其原理：化合物4在碳酸钾所形成的碱性环境下，于无水乙醇中去乙酰化形成化合物5。
4)化合物5氨基去保护：将化合物5(28.0mg，0.076mmol)置于无水DCM(2mL)和三氟乙酸(TFA)(2mL)中，在15℃下搅拌16h。LC-MS显示化合物5被消耗，化合物6的质量值被检测到。得到的混合物在真空条件下浓缩，得到粗产物。然后将得到的淡黄色油状物(2mL)，通过冻干法干燥得到化合物6(26.1mg，0.072mmol，计算产出率为94.1％)。其原理：化合物5通过去保护剂三氟乙酸(三氟乙酸因酸性强、沸点低及可催化很多酸催化的化学反应常用于有机反应中的去保护剂)的作用下，去掉氨基的BOC保护，从而形成本专利新型小分子化合物HN-化合物6。
新型小分子化合物HN合成后，我们通过核磁共振氢谱(1HNMR)对合成化合物进行鉴定，1HNMR的数据以如下顺序进行记录：化学位移(ppm)、多重峰(s，singlet；d，doublet；t，triplet；m，multiple)、耦合常数(J，Hz)和积分：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:9.18(s，1H)，8.09(dt，J＝15.6，4Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.00(d，J＝5.2Hz，2H)，6.66(d，J＝5.6Hz，2H)，5.61(dd，J＝3.6，15.2Hz，2H)，4.00(t，J＝2.8Hz，1H，)，3.91(s，1H，)，2.90-2.86(m，2H)，2.62(d，J＝1.2Hz，1H)2.39(t，J＝0.8Hz，1H)，结果证明了化合物结构的准确性，如图1的A结果所示。在通过氢谱对新型小分子化合物HN分析之后，又通过LC-MS中正离子模式对新型小分子化合物HN分子量进行了检测，其中新型小分子化合物HN进样浓度为1.86μM，图1的B结果进一步证实了此新型小分子化合物的组成和分子量。由此，通过综上数据验证，确定了新型小分子化合物HN的合成。新型小分子化合物HN合成之后，我们对此新型小分子化合物HN进行放射性核素标记，从而将其应用于医学领域。按照取代反应标记原理，此新型小分子化合物HN标记碘的反应方程式如图2所示，根据碘标记的数量和位置，分为两种产物，产物之一为单碘标记的新型小分子化合物HN，分子量为394，另一个产物是双碘标记的新型小分子化合物HN，分子量为520，为了验证我们的假设，本发明首先通过一个放射性核素标记取代反应标记方法对其标记，成功标记之后又通过SPE柱分离方法对标记产物进行分离纯化，其反应及纯化方法如下：
1)吸取300μL 5mg/mL溶解于三氯甲烷的Iodogen活化剂放置于10mL的单口烧瓶中，旋转蒸发三氯甲烷，使活化剂可以均匀的分散于单口烧瓶瓶底，加入KOH-H3PO4 pH＝7.0的缓冲溶液500μL于容器内作为反应溶剂。
2)加入1.775μL水溶解的5mg/mL制备得到的新型小分子化合物HN，按照磁力搅拌速度400rpm的条件，将领到的1.5mCi NaI溶液分10次添加至混合物溶液中；每次间隔时间为3min。
3)加入1.5mCi的NaI溶液后，将混合液再充分反应10min后加入2μL 100mg/mL的焦亚硫酸钠终止反应10min；
4)收集反应液，将其加入至依次通过无水甲醇及去离子水活化的SPE柱，随后用3mL去离子水分三次进行水洗，最后用5mL 80％的甲醇分三次进行洗脱，收集洗脱液备用。
5)检测水洗液和甲醇洗脱液中的放射性含量，确定是否已经将SPE柱中的放射性核素全部洗脱。
6)利用水浴加热浓缩去除洗脱液中多余的甲醇，并至最终体积为100μL。
在非放射性标记实验中，1.5mCi的NaI125将用2.0μL 2.5mg/mL的NaI127替换，其新型小分子化合物和NaI127的摩尔浓度比＝1:1，均为0.33μM，其余步骤相同。
为了考察新型小分子化合物的碘标记效率，我们首先通过冷标法(非放射性NaI127)考察了浓度梯度，将新型小分子化合物HN和非放射性NaI127的摩尔浓度比分别为1:0，05:1，1:1，2:1，5:1，10:1按照上述反应步骤进行，其中NaI127浓度固定为0.33μM，新型小分子化合物HN浓度按照比例进行扩大。待反应结束后，收集样品通过LC-MS检测，分析各分子量的峰值变化。结果如表1和图3结果显示，原始新型小分子化合物HN通过正电子模式检测显示分子量为269，单碘标记的新型小分子化合物HN通过正电子模式检测显示分子量为395，双碘标记的新型小分子化合物HN通过正电子模式检测显示分子量为521，其中新型小分子化合物HN标记率记为单碘标记和双碘标记的新型小分子化合物峰面积所占反应物和产物峰面积之和的百分数。通过表1可得出：新型小分子化合物HN与底物NaI127比值为0.5:1时，新型小分子化合物HN全被碘标记，标记率达到100％，随着新型小分子化合物HN浓度升高，其标记率也随之降低，分析显示为未标记底物含量逐渐增加，标记达到饱和。
表1新型小分子化合物HN标记非放射性I127参数优化
通过非放射性NaI127成功标记新型小分子化合物后，进一步利用放射性核素对新型小分子化合物进HN行了放射性核素I125标记。首先放射性核素I125的剂量单位为活度，且存在半衰期，因此并不会得到NaI125的具体摩尔量。其次，在取放射性核素I1251.28 mCi时，对其称量体积为5μL，而NaI125的固体密度为3.607g/cm3，水的密度为1.0g/cm3，由此可以估算出NaI125的含量为5.0-18.035μg之间，可推算出反应体系中NaI125摩尔浓度在0.33-1.2μM之间。由此，我们在标记核素时选择了两种比例，第一种HN摩尔浓度为0.33μM，核素为1.28mCi，第二种HN摩尔浓度为1.65mCi，核素为1.26mCi，其中碘标记率记为I125-HN的放射性活度与底物NaI125的放射性活度之比的百分数。由表2计算结果可知：第一种标记反应后收集的具有放射性核素标记的新型小分子化合物I125-HN，共得到1.06mCi，其标记率为82.8％。第二种标记反应后收集的具有放射性核素标记的新型小分子化合物I125-HN，共得到1.08mCi，其标记率为85.7％。由此说明：当HN底物浓度为0.33μM时，放射性核素I125即被完成反应，随着底物浓度的增加，放射性核素I125的标记效率并不会增加，其最终标记效率可能并不会超过90％。
表2分子探针标记放射性核素I125效率考察
HN NaI125 I125-HN 标记效率(％)
0.33μM 1.28mCi 1.06mCi 82.8％
1.65μM 1.26mCi 1.08mCi 85.7％
为了将放射性核素核素标记的新型小分子化合物HN用于医学放射治疗，需将其结合至蛋白质或者不同属性的纳米材料。而本发明放射性核素标记的新型小分子化合物HN结合纳米材料分为两个步骤，纳米材料的改性、纳米材料与放射性核素标记的新型小分子化合物的共价结合，而放射性核素标记的新型小分子化合物结合蛋白质仅一个步骤，蛋白质与放射性核素标记的新型小分子化合物的共价结合。纳米材料的改性原理是由于纳米材料表面具有大量羟基基团，我们通过一种经典的方法对其引入氨基基团，从而为后续通过氨基与羧基之间的缩合反应将放射性核素标记的新型小分子化合物HN共价与纳米材料或者蛋白质结合提供了理论基础。为了查看不同属性纳米材料的标记效率，本实验反应底物中各纳米材料均固定的加入500μL 1.65mg/mL的纳米材料水溶液或500μL 1.65mg/mL的蛋白质水溶液和5μL含1mCi的放射性核素I125。表3结果显示：各纳米材料的放射性核素I125标记均达到了0.05mCi以上，其中大部分纳米材料的标记效率可达到0.10mCi以上，从而满足了本实验针对生物体内放射性核素通过SPECT/CT(灵敏度>13000cps/MBq，1MBq＝0.027mCi，GB18871-2002)进行影像观察。
表3各纳米材料放射性核素I125标记效率
实施例2：一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法
一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物，符合下列结构式：
小分子化合物命名为：2-氨基-3-((S)-2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙氨酰胺)丙酸(2-amino-3-((S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanamido)propanoic acid)。
合成方法包括下列步骤：
步骤1：将乙酸酐加入到含有3-(4-羟基苯基)乳酸、吡啶和二氯甲烷的混合物中，反应后得到第一反应产物，反应方程式如下：
步骤2：将N'N-羰基二咪唑加入到含有第一反应产物的无水DMF2mL中，然后加入N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸，反应后得到第二反应产物，反应方程式如下：
步骤3：将K2CO3加入到含有第二反应产物的无水乙醇中，反应后得到第三反应产物，得到的第三反应产物调节pH值至4.5，然后除去溶剂，残留的溶剂溶解在乙醇与水组成的混合液中，然后进行反相色谱纯化，得到第一化合物，反应方程式如下：
步骤4：将第一化合物置于无水DCM和三氟乙酸组成的混合物中，反应后得到混合物经浓缩后得到粗产物，干燥后得到终产物，反应方程式如下：
优选的技术方案为：步骤1中，乙酸酐、3-(4-羟基苯基)乳酸和吡啶之间的摩尔比为0.78：0.25：0.61；吡啶与二氯甲烷之间的质量体积比为0.61mg：1.5mL。
优选的技术方案为：第一反应产物真空浓缩后得到第一粗产物，N'N-羰基二咪唑与粗产物之间的质量比例为75：90；N'N-羰基二咪唑与N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸之间的摩尔比为0.48：0.549；N'N-羰基二咪唑与无水DMF之间的质量体积比为75mg：1.5mL。
优选的技术方案为：第二反应产物真空浓缩后得到第二粗产物，将第二粗产物与无水乙醇按照质量体积比85mg：5mL混合均匀，然后加入K2CO3；K2CO3与第二粗产物的质量比例为54.9：85。
优选的技术方案为：第一化合物、无水DCM和三氟乙酸三者之间的质量体积比为：28.0mg：1.5mL：1.5mL。
实施例3：一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物及其合成方法
一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物，符合下列结构式：
合成方法包括下列步骤：
步骤1：将乙酸酐加入到含有3-(4-羟基苯基)乳酸、吡啶和二氯甲烷的混合物中，反应后得到第一反应产物，反应方程式如下：
步骤2：将N'N-羰基二咪唑加入到含有第一反应产物的无水DMF 2mL中，然后加入N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸，反应后得到第二反应产物，反应方程式如下：
步骤3：将K2CO3加入到含有第二反应产物的无水乙醇中，反应后得到第三反应产物，得到的第三反应产物调节pH值至5.5，然后除去溶剂，残留的溶剂溶解在乙醇与水组成的混合液中，然后进行反相色谱纯化，得到第一化合物，反应方程式如下：
步骤4：将第一化合物置于无水DCM和三氟乙酸组成的混合物中，反应后得到混合物经浓缩后得到粗产物，干燥后得到终产物，反应方程式如下：
优选的技术方案为：步骤1中，乙酸酐、3-(4-羟基苯基)乳酸和吡啶之间的摩尔比为0.83：0.30：0.65；吡啶与二氯甲烷之间的质量体积比为0.65mg：2.5mL。
优选的技术方案为：第一反应产物真空浓缩后得到第一粗产物，N'N-羰基二咪唑与粗产物之间的质量比例为85：90；N'N-羰基二咪唑与N(α)-Boc-D-2，3-二氨基丙酸之间的摩尔比为0.50：0.549；N'N-羰基二咪唑与无水DMF之间的质量体积比为85mg：2.5mL。
优选的技术方案为：第二反应产物真空浓缩后得到第二粗产物，将第二粗产物与无水乙醇按照质量体积比95mg：5mL混合均匀，然后加入K2CO3；K2CO3与第二粗产物的质量比例为54.9：95。
优选的技术方案为：第一化合物、无水DCM和三氟乙酸三者之间的质量体积比为：28.0mg：2.5mL：2.5mL。
以上所述者仅为用以解释本发明之较佳实施例，并非企图具以对本发明做任何形式上之限制，是以，凡有在相同之发明精神下所作有关本发明之任何修饰或变更，皆仍应包括在本发明意图保护之范畴。

Claims (6)

1.一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物，其特征在于：符合下列结构式：
2.一种用于放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，其特征在于：包括下列步骤：
步骤1：将乙酸酐加入到含有3-(4-羟基苯基)乳酸、吡啶和二氯甲烷的混合物中，反应后得到第一反应产物，反应方程式如下：
步骤2：将N'N-羰基二咪唑加入到含有第一反应产物的无水DMF 2mL中，然后加入N(α)-Boc-D-2,3-二氨基丙酸，反应后得到第二反应产物，反应方程式如下：
步骤3：将K2CO3加入到含有第二反应产物的无水乙醇中，反应后得到第三反应产物，得到的第三反应产物调节pH值至4.5-5.5，然后除去溶剂，残留的溶剂溶解在乙醇与水组成的混合液中，然后进行反相色谱纯化，得到第一化合物，反应方程式如下：
步骤4：将第一化合物置于无水DCM和三氟乙酸组成的混合物中，反应后得到混合物经浓缩后得到粗产物，干燥后得到终产物，反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的一种放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，其特征在于：步骤1中，乙酸酐、3-(4-羟基苯基)乳酸和吡啶之间的摩尔比为0.78-0.83：0.25-0.30：0.61-0.65；吡啶与二氯甲烷之间的质量体积比为0.61-0.65mg：1.5-2.5mL。
4.根据权利要求2所述的一种放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，其特征在于：第一反应产物真空浓缩后得到第一粗产物，N'N-羰基二咪唑与粗产物之间的质量比例为75-85：90；N'N-羰基二咪唑与N(α)-Boc-D-2,3-二氨基丙酸之间的摩尔比为0.48-0.50：0.549；N'N-羰基二咪唑与无水DMF之间的质量体积比为75-85mg：1.5-2.5mL。
5.根据权利要求2所述的一种放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，其特征在于：第二反应产物真空浓缩后得到第二粗产物，将第二粗产物与无水乙醇按照质量体积比85-95mg：5mL混合均匀，然后加入K2CO3；K2CO3与第二粗产物的质量比例为54.9：85-95。
6.根据权利要求2所述的一种放射性核素碘标记的新型小分子化合物的合成方法，其特征在于：第一化合物、无水DCM和三氟乙酸三者之间的质量体积比为：28.0mg：1.5-2.5mL：1.5-2.5mL。
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