CN114181077A - 一种合成氨甲环酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨甲环酸(I)的合成工艺，包括如下步骤：以3‑环己烯甲酸(V)为原料，通过酯化反应得到中间体3‑环己烯甲酸酯(IV)；中间体(IV)在催化剂的存在下与一氧化碳/氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，高选择性得到中间体4‑甲酰基环己烷‑1‑甲酸酯(III)；中间体(III)再通过还原胺化得到中间体4‑氨甲基环己烷甲酸酯(II)；中间体(II)最后水解、转型，即可得到氨甲环酸(I)。本发明原料便宜易得，一氧化碳插羰反应绿色环保，路线简洁高效，为氨甲环酸(I)的合成提供了新方法。

Description

一种合成氨甲环酸的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种合成氨甲环酸的方法，尤其涉及一种工业化规模合成氨甲环酸的方法。
背景技术
氨甲环酸(Tranexamic acid)又名传明酸、凝血酸、止血环酸，化学名为反式-4-氨甲基环己烷甲酸，商品名妥塞敏，结构如式I所示。氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，是临床上常用的一种止血药，甚至被认为止血神药，主要用于大手术后和产后止血，通过抑制纤维蛋白的溶解发挥止血功效，曾经因为在云南白药牙膏中添加而受到广泛关注。氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位(LBS)强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解；在血清中巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下，氨甲环酸抗纤溶作用更加明显。
Figure BDA0003421033970000011
目前氨甲环酸的制备方法主要有以下几种：
丙烯酸酯法：早期的方法是以丙烯酸甲酯和2-氯丁二烯为原料，通过Diels-Alder反应环合，得到4-氯环己-3-烯-1-甲酸甲酯，然后过氰化物反应得到4-氰基环己-3-烯-1-甲酸甲酯，再通过加氢反应得到4-氨甲基环己基-1-甲酸甲酯，最后通过水解和立体转型得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法要用到剧毒的氰化物和重金属铜，对环境产生较大的影响，该方法目前已经逐步停止使用。
Figure BDA0003421033970000021
对甲氨基苯甲酸法：该方法以对甲氨基苯甲酸为原料，通过一步催化加氢得到4-氨甲基环己基-1-甲酸，再通过立体转型即可得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法路线简洁，是目前主流的生产方法。专利文献CN1524847A、CN102276490A、CN107954887A、CN108689870A、CN108752226A等分别对这一方法的氢化、催化剂、后处理等方面做的报道。专利CN111574388A结合原料对甲氨基苯甲酸的制备进行了报道。该方法的问题是需要使用贵金属铂催化的高温高压加氢反应，催化剂成本较高，而且生成的产物杂质较多，较难纯化，给该工艺的应用带来了一定的限制。
Figure BDA0003421033970000022
专利文献CN103172528A、CN104151183B公开了以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为原料，采用与上述催化氢化相似的方法得到氨甲环酸，是对甲氨基苯甲酸法的另一种形式。该方法除了上述不足之处外，原料4-(乙酰氨甲基)苯甲酸，不是大宗化工原料，来源有限，需要定制，不适合工业化生产。
1,4-环己烷二甲醇法：专利文献CN110156620A报道了以1,4-环己烷二甲醇为原料，先与卤化氢卤化，然后再通过氧化得到卤代的羧酸中间体，卤代羧酸中间体与氨气反应得到4-氨甲基环己基-1-甲酸，最后通过转型即得到目标产物氨甲环酸(I)。该方法中原料1,4-环己烷二甲醇不易得到，而且卤代和氧化反应都较难操作，不适合大量生产。
Figure BDA0003421033970000031
发明内容
为了克服了现有技术制备氨甲环酸方法中存在的原料较贵、生产成本高、三废多、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，发明人开发出了一种新的合成氨甲环酸的方法，其能够以廉价的大宗化工原料、温和的反应条件和较高的收率制得氨甲环酸，具有工业化生产可行性和经济性。具体而言，本发明包括以下技术方案。
一种合成式III所示化合物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯的方法，其包括以下步骤：
以式IV所示化合物3-环己烯甲酸酯为原料，在催化剂的存在下与一氧化碳/氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，得到化合物III：
Figure BDA0003421033970000032
其中，R为C1-C4烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，更优选R为甲基(Me)或乙基(Et)。
所述催化剂为金属羰化物、或者金属羰化物与配体的混合物，所述金属羰化物选自Rh(CO)2(acac)、Mn2(CO)10、Co2(CO)8、Ru3(CO)12、或者它们两种以上的混合物，但不限于此；所述配体选自PPh3、dppf(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁，1,1’-bis(diphenyphosphino)ferrocene)、dppe(1,2-二(二苯基膦基)乙烷，1,2-bis(diphenylphosphino)ethane)、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷，1,3-bis(diphenyphosphino)propane)、Xanphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene)、BIPhephos、Bipyrazole、Antioxidant 168、或者它们两种以上的混合物，但不限于此。
优选地，上述催化剂为Rh(CO)2(acac)、或者Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物、或者Rh(CO)2(acac)与Antioxidant 168的混合物。相较于其他金属羰化物，Rh(CO)2(acac)催化的产物中4-位取代产物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(可简称为III-4或者III-b，主产物)相对于3-位取代产物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(可简称为III-3或者III-a，副产物)的比例更高，并且/或者原料3-环己烯甲酸酯(IV)的转化率更高；相较于其他配体，BIPhephos协同Rh(CO)2(acac)催化的4-位取代产物(III-4或者III-b)相对于3-位取代产物(III-3或者III-a)的比例更高，并且/或者原料(IV)的转化率更高。显而易见地，主产物比例的提高会大大减少后续反应产物的纯化处理工序，从而提高生产经济性。
在一种实施方式中，当上述催化剂为Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物时，Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比可以为1：1-3，优选1：1.2-2.8、更优选1：1.5-2.5、更优选1：1.8-2.2、更优选大约1：2左右。
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“大约”或者“左右”是指所表示的本数可以有±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的误差范围或浮动范围。
当Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比小于1：3时，达不到配体用量增加产生催化效率进一步提高的效果，还会造成催化剂成本增加；当Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比大于1：1时，存在达不到采用配体带来协同效应的趋势。
上述方法中，当使用CO：H2比例不低于2：1的一氧化碳/氢气混合气体或者合成气作为插羰反应原料时，所述催化剂为Rh(CO)2(acac)，即，不使用配体，这种情况有利于降低催化剂成本。
当使用CO：H2比例不高于1：1的一氧化碳/氢气混合气体或者合成气作为插羰反应原料时，所述催化剂可以为Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物，其中Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比为1：1-3，优选1：1.2-2.8、更优选1：1.5-2.5、更优选1：1.8-2.2、更优选大约1：2左右。
本领域技术人员容易理解，上述式IV所示化合物3-环己烯甲酸酯可以通过式V所示化合物3-环己烯甲酸与醇的酯化反应制备：
Figure BDA0003421033970000041
所述醇ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。考虑到原料经济性和后续反应易于进行和工艺控制，优选ROH是甲醇或者乙醇，即优选R是甲基或乙基。
在一种实施方式中，上述插羰反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自DMF、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、1,4-二氧六环、二甲苯、或者它们两种以上的混合物；或者，
在另一种可选的实施方式中，上述插羰反应可以不在溶剂中进行。
本发明的第二个方面提供了一种合成氨甲环酸(I)的方法，其包括下述步骤：
A.以式III所示化合物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯为原料，通过还原胺化反应得到式II所示中间体4-氨甲基环己烷甲酸酯或其盐，所述盐例如是盐酸盐；
B.对步骤A中得到的化合物II或其盐进行水解、立体转型，得到式I所示氨甲环酸：
Figure BDA0003421033970000051
在一种实施方式中，上述步骤A是以氨气或氨水为氨源，以雷尼镍或钯碳为催化剂，在氢气存在下反应。
上述步骤A中所用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、水、或者它们两种以上的混合物。
在一种实施方式中，上述步骤B中水解所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或者它们两种以上的混合物。
本发明提供了一种新的氨甲环酸的化学合成途径，该方法中，原料3-环己烯甲酸、醇、合成气等便宜易得，反应条件温和，产出的三废较少，操作简单，更适合工业化大规模生产。
具体实施方式
本发明从降低生产成本的工业化生产的经济性构思考虑，提供了式(I)所示化合物氨甲环酸的合成新途径。
例如，本发明的插碳反应除了一氧化碳/氢气混合气体外，还可以使用工业产品或者副产品合成气，所用的合成气可以是包含任意比例的一氧化碳CO与氢气H2为主要成分的混合气体。术语“合成气”是指以一氧化碳和氢气为主要组分，用作化工原料的一种原料气。合成气的原料范围很广，可由煤或焦炭等固体燃料气化产生，也可由天然气和石脑油等轻质烃类制取，还可由重油经部分氧化法生产。因此，使用合成气作为反应原料的工艺是适合于工业化大规模生产的合成工艺。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X化合物”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如，式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物。
本文中，述及一氧化碳/氢气或者合成气中一氧化碳气体CO与氢气H2的比例，一般是指气体的体积比(v/v)。
从廉价的化工原料3-环己烯甲酸出发，使用廉价易得的大宗化学品作为催化剂，溶剂等来制备氨甲环酸(I)是比较经济的方案。例如，该方案可以包含以下几个步骤：
a)以3-环己烯甲酸(V)为原料，通过酯化反应得到中间体3-环己烯甲酸酯(IV)；
b)通过插碳反应将3-环己烯甲酸酯(IV)转化为中间体4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(III)；
c)4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(III)再通过还原胺化得到中间体4-氨甲基环己烷甲酸酯(II)；
d)将4-氨甲基环己烷甲酸酯(II)最后水解、立体转型，即可得到氨甲环酸(I)。
Figure BDA0003421033970000061
其中R的定义如上所述。
该方法中，步骤b)的插碳反应除了主产物(III)外，一般都会产生不期望的3-位取代副产物3-甲酰基环己烷-1-甲酸酯。为了尽可能降低该3-位取代副产物的含量，发明人对于主催化剂金属羰化物及其可选的配体进行了优化，并且通过实验发现，金属羰化物选择Rh(CO)2(acac)、配体选择BIPhephos时，相比其他种类的金属羰化物和配体，插碳反应副产物的含量较低，并且原料(IV)的转化率较高。
研究还发现，当插碳反应的气体原料为合成气时，上述催化剂的种类(使用或者不使用金属羰化物配体)可以根据合成气中一氧化碳CO与氢气H2的比例进行选择，通过实验进行确定。进一步地，当催化剂包含金属羰化物及其配体时，金属羰化物与其配体的比例也可以根据合成气中一氧化碳CO与氢气H2的比例通过实验进行确定。比如，当插碳反应的气体原料一氧化碳/氢气混合气体或者合成气中的一氧化碳含量较高比如CO：H2比例为2：1以上时，所述催化剂可以不含配体，仅为Rh(CO)2(acac)。相反，当合成气中一氧化碳含量较低比如CO：H2比例为1：1以上时，所述催化剂应当包含配体，例如催化剂为Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物，且Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比为大约为1：2左右。研究表明，上述情况下，插碳反应副产物的含量较低，并且原料(IV)的转化率较高。
本领域技术人员容易理解，不同的金属羰化物有不同的最佳适合配体，同一种金属羰化物与不同配体的搭配往往产生不同的催化效果，而不同的金属羰化物与同一种配体的搭配也往往产生不同的催化效果，即，金属羰化物种类与配体种类往往具有不同的适配性。
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、脱色纯化、结晶、干燥等后处理操作。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
实施例
实施例中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker avance HD 600MHz，Bruker avance III 400MHz；
质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent 6120B，检测器为DAD。
实施例1：环己-3-烯甲酸甲酯(1-2)的制备
Figure BDA0003421033970000081
在500mL反应瓶中加入300mL甲醇和126g环己-3-烯甲酸(1-1)，搅拌溶解，控制温度0～5℃，缓慢加入180g氯化亚砜，加完之后升温至回流，反应4小时。TLC跟踪反应结束，浓缩除去溶剂，所得的残余物溶于150mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，得到138g环己-3-烯甲酸甲酯(1-2)，收率：98.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(m,2H),3.69(s,3H),2.57(m,1H),2.25(m,2H),2.08(m,3H),1.68(m,1H)。
MS(ESI)m/z＝141(M++1)。
实施例2：环己-3-烯甲酸乙酯(2-1)的制备
Figure BDA0003421033970000082
在1000mL反应瓶中加入600mL甲醇和252g环己-3-烯甲酸(1-1)，搅拌溶解，控制温度0～5℃，缓慢加入360g氯化亚砜，加完之后升温至回流，反应4小时。TLC跟踪反应结束，浓缩除去溶剂，所得的残余物溶于400mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩，得到300g环己-3-烯甲酸乙酯(2-1)，收率：97.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(s,2H),4.15(q,J＝7.13Hz,2H),2.58-2.51(m,1H),2.26-2.23(m,2H),2.14-2.06(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H)。
MS(ESI)m/z＝155(M++1)。
实施例3：4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)的制备
Figure BDA0003421033970000091
在300mL的高压釜中，将3-环己烯-1-羧酸甲酯(1-2)10.8g溶于100mL的DMF，迅速加入Rh(CO)2(acac)2.6mg，抽换釜内气体三次，充入一氧化碳/氢气混合气体(CO:H2＝4:1)压力达到20bar。将反应温度升高至120℃，反应36小时后，恢复至室温，将多余气体从高压管道缓缓放出。GC监测反应转化率：98.9％；在反应液加入内标后进行GC检测，得到异构体3-1a和3-1b的比例：a：b＝3：7，a/b总收率98％。反应液浓缩除去溶剂得到产物粗品，减压精馏(2mmHg)，收集120～125℃的馏分，得到4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)8.8g，分离收率：67％。
MS(ESI)m/z＝171(M++1)。
重复上述还原反应操作，并且采用不同配体，GC计算转化率与a和b的比例，实验结果如下表所示：
序号 催化剂(1mol％) 配体(2mol％) a:b 转化率
1 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) PPh<sub>3</sub> 3:7 50％
2 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) dppm 3:7 18％
3 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) dppe 3:7 12％
4 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) dppf 3:7 39％
5 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) dppb 3:7 16％
6 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) dppp 3:7 22％
7 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) Xanphos 3:7 12％
8 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) BINAP 3:7 5％
9 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) DPEPhons 3:7 11％
10 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) NaPhons 3:7 26％
11 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) 无配体 3:7 98％
12 无催化剂 无配体 0 0
13 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) Antioxidant 168 3:7 98％
14 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) BIPhephos 2:8 98％
由上表可以看出，当插碳反应使用的气体为一氧化碳/氢气混合气体(CO:H2＝4:1)时，在催化剂仅使用金属羰化物Rh(CO)2(acac)情况下，原料(1-2)转化率为98％，副产物a与主产物b的比例为3:7；在催化剂使用金属羰化物Rh(CO)2(acac)与配体Antioxidant168组合的情况下，原料(1-2)转化率为98％，副产物a与主产物b的比例为3:7；在催化剂使用金属羰化物Rh(CO)2(acac)与配体BIPhephos组合的情况下，原料(1-2)转化率为98％，副产物a与主产物b的比例为2:8，催化效果最佳。
实施例4：4-甲酰基环己烷-1-甲酸乙酯(4-1b)的制备
Figure BDA0003421033970000101
在300mL的高压釜中，将3-环己烯-1-羧酸乙酯(2-1)15.4g溶于150mL的DMF，迅速加入Rh(CO)2(acac)4.0mg和配体BIPhephos 8.0mg，抽换釜内气体三次，充入CO:H2＝1:1的合成气，压力达到20bar。将反应温度升高至120℃反应48小时后，恢复至室温，将多余气体从高压管道缓缓放出。GC监测反应转化率：98.0％；在反应液加入内标后进行GC检测，得到异构体4-1a和4-1b的比例：a:b＝2:8，a/b总收率98％。反应液浓缩除去溶剂得到产物粗品，减压精馏(2mmHg)，收集135～140℃的馏分，得到4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)13.4g，分离收率：73％。
MS(ESI)m/z＝185(M++1)。
重复上述还原反应操作，采用不同的催化剂和配体，GC计算转化率与a和b的比例，实验结果如下表所示：
序号 催化剂(1mol％) 配体(2mol％) a:b 转化率
1 Mn<sub>2</sub>(CO)<sub>10</sub> BIPhephos 3:7 98％
2 Co<sub>2</sub>(CO)<sub>8</sub> 无配体 3:7 51％
3 Co<sub>2</sub>(CO)<sub>8</sub> BIPhephos 3:7 98％
4 Rh(CO)<sub>2</sub>(acac) BIPhephos 2:8 98％
5 Co<sub>2</sub>(CO)<sub>8</sub> Bipyrazole 0 0
6 Ru<sub>3</sub>(CO)<sub>12</sub> Bipyrazole 3:7 77％
由上表可以看出，不同的金属羰化物与同一种配体BIPhephos的搭配所产生的催化效果不相同，在合成气中CO：H2为1：1的情况下，金属羰化物Rh(CO)2(acac)和配体BIPhephos的组合能够降低副产物(a)的比率，同时转化率较高，为98％，副产物a与主产物b的比例为2:8。在催化剂仅使用金属羰化物Co2(CO)8、无配体情况下，原料(2-1)转化率仅为51％；而在催化剂使用金属羰化物Co2(CO)8与配体BIPhephos组合的情况下，原料(2-1)转化率提高到98％；但在更换配体种类，即催化剂使用金属羰化物Co2(CO)8与配体Bipyrazole组合的情况下，原料(2-1)竟然不转化。在催化剂使用金属羰化物Mn2(CO)10与配体BIPhephos组合的情况下，原料(2-1)转化率为98％，可见BIPhephos作为配体适用匹配的金属羰化物种类范围要比Bipyrazole宽广。
实施例5：4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)的制备
Figure BDA0003421033970000111
在500mL的高压釜中，将3-环己烯-1-羧酸甲酯(1-2)21.6g溶于200mL的DMF，迅速加入Rh(CO)2(acac)5.2mg，抽换釜内气体三次，充入CO:H2＝2:1的合成气，压力达到20bar。将反应温度升高至120℃反应36小时后，恢复至室温，将多余气体从高压管道缓缓放出。GC监测反应转化率：99.3％；在反应液加入内标后进行GC检测，得到异构体3-1a和3-1b的比例：a:b＝2:8，a/b总收率99％。反应液浓缩除去溶剂得到产物粗品，减压精馏(2mmHg)，收集120～125℃的馏分，得到4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)20.2g，分离收率：77％。
MS(ESI)m/z＝171(M++1)。
重复上述还原反应操作，采用不同的溶剂，GC计算转化率与a和b的比例，实验结果如下表所示：
Figure BDA0003421033970000112
Figure BDA0003421033970000121
由上表可以看出，溶剂种类对于插碳反应的原料(1-2)转化率、副产物a与主产物b的比例都没有影响。使用CO：H2比例不低于2：1的合成气时，在催化剂仅使用金属羰化物Rh(CO)2(acac)的情况下，反应体系甚至可以不使用溶剂也能达到相同的原料转化率和主产物b比例，这种省略溶剂的工艺条件可以大大降低原材料消耗，具有显著经济意义。
实施例6：4-氨甲基环己基甲酸甲酯(6-1)的制备
Figure BDA0003421033970000122
在250mL压力釜中加入100mL甲醇和17.0g的4-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯(3-1b)，再加入28％的浓氨水50mL，常温搅拌反应2小时；然后加入雷尼镍3.0g，氢气置换三次，充入氢气压力达到10bar，升温至80℃反应6小时。TLC跟踪反应结束，将反应体系降至室温，过滤除去催化剂，母液浓缩干，得到4-氨甲基环己基甲酸甲酯(6-1)15.4g，收率：90.1％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.66(s,3H),2.80(d,J＝6.6Hz,2H),2.41-2.23(m,1H),2.03(d,J＝12.0Hz,2H),1.89(d,J＝11.9Hz,2H),1.64(s,1H),1.54-1.34(m,2H),1.18-0.99(m,2H)。
MS(ESI)m/z＝172(M++1)。
实施例7：4-氨甲基环己基甲酸乙酯盐酸盐(7-1)的制备
Figure BDA0003421033970000123
在500mL压力釜中加入100mL乙醇和37.0g的4-甲酰基环己烷-1-甲酸乙酯(4-1b)，通入氨气使压力达到3bar，常温搅拌反应2小时；然后泄压，加入钯碳3.0g，氢气置换三次，充入氢气压力达到10bar，升温至80℃反应6小时。TLC跟踪反应结束，将反应体系降至室温，过滤除去催化剂，母液浓缩干，将得到粗品溶于100mL的甲基叔丁基醚中，再通入盐酸气体，有大量固体析出，过滤、烘干，得到4-氨甲基环己基甲酸乙酯盐酸盐(7-1)42.5g，收率：92.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.03(q,J＝7.08,2H),2.61(m,1H,),2.21(m,1H),1.85(m,2H),1.27(m,4H),1.16(t,J＝7.06,3H),0.96(m,4H)。
MS(ESI)m/z＝186(M++1)。
实施例8：氨甲环酸(8-1)的制备
Figure BDA0003421033970000131
在压力釜中，加入4-氨甲基环己基甲酸甲酯(6-1)15.4g和70mL水，再加入氢氧化钾8.0g，该混合物密闭加热至200℃，搅拌反应6小时。反应结束后冷却，用醋酸将体系调至中性，加入活性碳脱色，过滤后母液用弱酸性离子交接树脂除去不必要的离子。流出的清液浓缩，然后慢慢冷却至5℃，析出大量固体，过滤，少量冷水洗涤，烘干得到氨甲环酸(8-1)12.0g，收率85％。
MS(ESI)m/z＝158(M++1)。
实施例9：氨甲环酸(8-1)的制备
Figure BDA0003421033970000132
在压力釜中，加入4-氨甲基环己基甲酸乙酯盐酸盐(7-1)22.1g和80mL水，再加入碳酸钠15.0g，该混合物密闭加热至200℃，搅拌反应6小时。反应结束后冷却，用醋酸将体系调至中性，加入活性碳脱色，过滤后母液用弱酸性离子交接树脂除去不必要的离子。流出的清液浓缩，然后慢慢冷却至5℃，析出大量固体，过滤，少量冷水洗涤，烘干得到氨甲环酸(8-1)14.0g，收率89％。
MS(ESI)m/z＝158(M++1)。
在此说明书中，已列出具体的实施例对本发明作了描述。但是，很显然仍可以对本发明的技术方案做出各种修改和变换，比如在插碳反应中不同金属羰化物种类与不同配体种类不同的各种组合方式。在不违背本发明的思想下，本领域的技术人员在此基础上所做的各种变形、修饰与应用，均应包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种合成式III所示化合物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
以式IV所示化合物3-环己烯甲酸酯为原料，在催化剂的存在下与一氧化碳/氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，得到化合物III：
Figure FDA0003421033960000011
其中，R为C1-C4烷基，
所述催化剂为金属羰化物、或者金属羰化物与配体的混合物，所述金属羰化物选自Rh(CO)2(acac)、Mn2(CO)10、Co2(CO)8、Ru3(CO)12、或者它们两种以上的混合物；所述配体选自PPh3、dppf、dppe、dppp、Xanphos、BIPhephos、Bipyrazole、Antioxidant 168、或者它们两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为Rh(CO)2(acac)、或者Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的摩尔比为1：1-3，优选1：1.2-2.8、更优选1：1.5-2.5、更优选1：1.8-2.2、更优选1：2左右。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当使用CO：H2比例不低于2：1的一氧化碳/氢气混合气体或者合成气作为插羰反应原料时，所述催化剂为Rh(CO)2(acac)；当使用CO：H2比例不高于1：1的一氧化碳/氢气混合气体或者合成气作为插羰反应原料时，所述催化剂为Rh(CO)2(acac)与BIPhephos的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式IV所示化合物3-环己烯甲酸酯通过式V所示化合物3-环己烯甲酸与醇的酯化反应制备：
Figure FDA0003421033960000012
所述醇ROH选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自DMF、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、1,4-二氧六环、二甲苯、或者它们两种以上的混合物；或者，
反应不在溶剂中进行。
7.一种合成氨甲环酸的方法，其特征在于，包括下述步骤：
A.以根据权利要求1-6中任一项所述方法合成的式III所示化合物4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯为原料，通过还原胺化反应得到式II所示中间体4-氨甲基环己烷甲酸酯或其盐；
B.对步骤A中得到的化合物II或其盐进行水解、立体转型，得到式I所示氨甲环酸：
Figure FDA0003421033960000021
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤A是以氨气或氨水为氨源，以雷尼镍或钯碳为催化剂，在氢气存在下反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤A中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、水、或者它们两种以上的混合物。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤B中水解所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或者它们两种以上的混合物。
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