CN114174060A - 用于硬质明胶胶囊的调理包装的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于将具有任何水分含量的硬质明胶胶囊(50)在包装于由包括铝箔的盖膜(35)封闭的泡罩基底(40)的腔(45)中至少一周时调理至干燥且非脆性状态的方法，其中该硬质明胶胶囊(50)是由胶原蛋白制成的硬质淀粉胶囊，并且该硬质明胶胶囊(50)含有药物，并且其中该硬质明胶胶囊(50)的干燥状态意指室温下的相对湿度小于50％，并且非脆性状态意指该硬质明胶胶囊(50)在通过该盖膜(35)从该泡罩基底(40)的该腔(45)中压出时不会破裂。该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)包括具有预定义湿度的水分调控缓冲层(20)。该水分调控缓冲层(20)由聚合物或聚合物混合物组成，该聚合物或聚合物混合物含有1重量％至60重量％的吸收材料，该吸收材料是吸湿盐、硅胶或沸石或任何所述吸收材料的混合物，其中该吸收材料将该硬质明胶胶囊(50)周围的腔(45)内空间中的湿度缓冲到处于10％至50％r.h.的范围内。

Description

用于硬质明胶胶囊的调理包装的方法
技术领域
本发明涉及一种用于将具有任何水分含量的硬质明胶胶囊在包装于由盖膜封闭的泡罩基底的腔中时调理至干燥且非脆性状态的方法，其中硬质明胶胶囊是由胶原蛋白制成的硬质淀粉胶囊，并且硬质明胶胶囊含有药物，并且其中硬质明胶胶囊的干燥状态意指室温下的相对湿度小于50％，并且非脆性状态意指硬质明胶胶囊在通过盖膜从泡罩基底的腔中压出时不会破裂。
背景技术
硬质明胶胶囊被认为是药用药物递送中最常用的剂型之一，因为它们易于吞咽，壳没有味道，并且味道和气味不令人愉快的药物能够容易地施用。这些硬质明胶胶囊能够制成不同的颜色，并且由于没有压实，药物将容易释放。硬质明胶胶囊通常不用于高度可溶的化合物，因为药物是一次性递送的。释放水的材料和包装材料会导致胶囊软化。吸收水的物质会导致粉末和胶囊的脆性。这意味着这种材料的包装对于正确的药物递送至关重要。
EP-A-2478886披露了一种用于生产水分敏感性产品的包装的包装材料。所述包装材料在-20℃至50℃的温度下在产品上方的包装的顶部空间提供5％至80％的相对湿度(RH)。所述包装材料包括作为水蒸汽阻挡件的铝箔，其中铝箔在第一侧上包括水分调控吸收层，并且在第二侧上是无涂层、有涂层、涂漆或层压的，其中水分调控吸收层含有按重量计0.15％至95％的吸湿盐和/或按重量计0.15％至95％的硅胶和/或按重量计0.15％至95％的沸石。
EP-B1-2135738描述了一种用于设置层压件中水分吸收材料的水分水平的方法，该层压件用于制造用于包装水分敏感性产品的泡罩包装的泡罩基底零件。所述层压件包括抵挡水蒸汽和气体的阻挡层、布置在阻挡层的第一侧上的由聚酰胺制成的外层、布置在阻挡层的第二侧上的水分吸收材料，以及布置在阻挡层的第二侧上并覆盖吸收材料的由聚烯烃制成的可密封内层。为了吸收聚酰胺外层中的水，使层压件通过水浴或用水润湿或蒸发，并且随后收卷储存，其中聚酰胺外层吸收的水通过经由聚烯烃制成的内层渗透而释放到收卷的层压件中的吸收材料中。
US-A1-2007/160789描述了一种膜结构以及所述膜结构的制造和使用方法，该膜结构在膜结构的膜层内具有干燥剂材料，其中所述膜结构用于对水分的存在敏感的产品(诸如药物涂层医用支架或装置)的包装件中。
EP-A1-2068812披露了一种药品包装件，该药品包装件包含用于减少药品制剂中气味的化学吸收型干燥剂，诸如金属氧化物。
EP-A1-1733872披露了一种用于生产用于包装对水分、氧气和酸敏感的产品的泡罩的冷成型层压件，其中层压件包括作为抵挡水蒸汽和气体的阻挡件的阻挡层、布置在阻挡层的第一侧上的作为外层的塑料层和布置在阻挡层的第二侧上的可密封内层，其中吸收水分、氧气和酸的吸收材料布置在阻挡层的第二侧上。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于将硬质明胶胶囊以干燥且非脆性状态包装在泡罩包装件中的方法，该干燥且非脆性状态避免当硬质明胶胶囊通过泡罩包装件的盖膜从腔中压出时发生脆性破坏的风险。
本发明提供了一种用于将具有任何水分含量的硬质明胶胶囊在包装于由盖膜封闭的泡罩基底的腔中时调理至干燥且非脆性状态的方法，其中硬质明胶胶囊是由胶原蛋白制成的硬质淀粉胶囊，并且硬质明胶胶囊含有药物，并且其中硬质明胶胶囊的干燥状态意指室温下的相对湿度小于50％，并且非脆性状态意指硬质明胶胶囊在通过盖膜从泡罩基底的腔中压出时不会破裂，其中该方法包括以下方法步骤(a)至(c)：
a)提供包括了铝箔(15)和适用时，由聚乙烯和/或水分调控缓冲层制成的密封层的盖膜，进一步提供具有至少一个腔的泡罩基底，盖膜和/或泡罩基底包括具有预定义湿度的水分调控缓冲层，其中水分调控缓冲层由聚合物或聚合物混合物组成，该聚合物或聚合物混合物含有1重量％至60重量％的吸收材料，该吸收材料是吸湿盐、硅胶或沸石或任何所述吸收材料的混合物，其中将水分调控缓冲层(20)、包括缓冲层的盖膜和/或泡罩基底或用于包括缓冲层的盖膜和/或泡罩基底的预层压件暴露于预定义的水分水平下，其中缓冲层的预定义水分水平是这样的，使得该预定义水分水平将由盖膜封闭的腔内硬质明胶胶囊周围空间中的湿度缓冲到处于10％至50％r.h.的范围内；
b)将硬质明胶胶囊放置在步骤(a)中提供的泡罩基底的腔中，并且通过将步骤(a)中提供的盖膜层压到包括硬质明胶胶囊的泡罩基底来封闭腔；
c)将明胶胶囊储存在盖膜封闭的腔中至少一周。
直接或间接依赖于权利要求1的权利要求中描述了本发明方法的进一步优选实施例。
附图说明
现在将通过实例并参考附图来描述本发明，其中：
图1示意性地示出了适用于本发明方法的盖膜的结构；
图2示意性地示出了适用于本发明方法的泡罩基底的结构；
图3示出了用于推动测试的泡罩的几何形状；
图4示出了推通工具布局；
图5示出了破裂的硬质明胶胶囊；
图6示出了折弯的硬质明胶胶囊。
图1示意性地示出了用于本发明方法的盖膜35的横截面。盖膜35包括由铝制成的外部箔15和由聚乙烯制成的内层30，当盖膜35密封在泡罩基底40上时，内层布置在铝箔朝向泡罩基底40的一侧上。盖膜35的内层30用作密封层。
图2示意性地示出了泡罩包装件的泡罩基底40的横截面，该泡罩包装件适用于调理填充有药物的硬质明胶胶囊，以保持硬质明胶胶囊处于干燥且非脆性状态。泡罩基底40具有彼此隔开的腔(未示出)，其中每个腔容纳单个硬质明胶胶囊(未示出)。泡罩基底40包括外部铝箔10和位于铝箔10朝向腔的一侧上的内部水分调控吸收层20。图2所示的水分调控吸收层20使用结合或粘合促进剂层18结合至铝箔上。结合或粘合促进剂层18是任选的。水分调控吸收层20含有聚合物或聚合物混合物和1重量％至60重量％的乙酸钾。
图3示出了用于推动测试的泡罩基底40的几何形状。将泡罩基底箔切割成190x120mm2的片材。将泡罩基底箔40插入成型站，在该成型站中，以40个循环/分钟的成型速度，每个泡罩形成6个腔45。形成腔45后，向泡罩基底40填充胶囊，并且在200℃的温度下以40个循环/分钟的速度密封盖35。盖35和泡罩基底40的最终尺寸为114x175mm2。腔45的形状在顶视图中为椭圆形，并且腔45具有40mm的长度和23mm的宽度。两个相邻腔45之间的纵向和横向距离为7mm。
图4示出了推通工具布局60以及如何完成推通测试：拉伸测试机主轴以在1-800mm/min之间变化的某一速度向下移动工具60的上部62。所述上部62的底部63在某一点压缩腔45，而包围胶囊50的盖膜35由工具60的下部65支撑，并且当盖膜35破裂时，腔45中的胶囊50通过盖膜35被推出腔45。
图5示出了在推通测试后破裂的硬质明胶胶囊50。硬质明胶胶囊50为类型H，并且包装所述胶囊H的泡罩为泡罩类型1。
图6示出了在推通测试后折弯的类型H的硬质明胶胶囊50。包装所述胶囊H的泡罩为泡罩类型3。
具体实施方式
在本文中，相对湿度有时缩写为r.h。
在硬质明胶胶囊被引入泡罩基底的腔中时，通过将盖膜密封到泡罩基底上来封闭腔之前，硬质明胶胶囊可具有任何水分含量。优选地，包封药物的硬质明胶胶囊的水分含量在5％至90％r.h的范围内。
为了获得具有预定义湿度的水分调控缓冲层，必须将水分调控缓冲层湿润至该值，即，为了使吸收材料在待设置的预定义湿度水平下具有缓冲功能，必须将其湿润至该值。
盖膜优选地由10-30μm厚的硬质铝箔和内层组成，该内层即朝向泡罩基底的层，由具有10-50g/m2的单位面积质量的聚乙烯以及根据具体情况由使用或不使用粘合促进剂或密封层结合到铝箔上的水分调控缓冲层制成。
吸收材料适用于调整由盖膜封闭的泡罩基底腔中的预定义相对湿度。因此，水分调控缓冲层优选地在与盖膜和/或泡罩基底的一个或多个其他层层压之前或之后暴露于预定义的水分水平。包含吸收材料的水分调控缓冲层的湿度可通过在将水分调控缓冲层层压到盖膜和/或泡罩基底的层压件的其他层之前或之后湿润该水分调控缓冲层来预设。可通过将包括水分调控缓冲层的层压件通过水浴、向水分调控缓冲层喷洒水、或在具有预定义的相对湿度的大气中储存和/或处理水分调控缓冲层来完成湿润。
具有高水中溶解度的优选吸湿盐是例如CaCl2·6H2O、Ca(NO3)2·4H2O、Na2CO3·H2O、NaCl、NaNO3、Na2SO4、Na2SO4·10H2O、MgSO4·7H2O、Na2CO3·10H2O、KNO3或CH3COOK。
尤其优选CH3COOK(乙酸钾)作为水分调控缓冲层中的吸收材料。乙酸钾(也称为KAc)具有非常高的水中溶解度。
作为湿度吸收层的水分调控缓冲层优选地含有按重量计2％至20％的吸收材料。
在本发明方法的优选实施例中，盖膜和/或泡罩基底包括朝向腔的最内密封层，其中密封层由聚乙烯(PE)、或另一种聚烯烃、或改性聚烯烃、或环烯烃共聚物(COC)或离聚物制成。特别优选低密度聚乙烯(LDPE)和高密度聚乙烯(HDPE)的混合物作为密封层。最内密封层是位于盖膜与泡罩基底之间的层，但它是盖膜或泡罩基底的一部分。
盖膜和/或泡罩基底优选地由包括铝箔作为水分阻挡件的层压件组成。
在优选的方法中，使用包括铝箔与密封层之间的水分调控缓冲层的盖膜，其中水分调控缓冲层任选地通过粘合促进剂层结合到铝箔。
在另一优选方法中，泡罩基底包括铝箔，并且在其朝向腔的内侧上包括水分调控缓冲层，其中水分调控缓冲层任选地通过粘合促进剂层结合到铝箔。
位于铝箔与水分调控缓冲层之间的任选粘合促进剂层优选地由乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、或乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)、或接枝马来酸酐的聚丙烯(MAH-PP)、或聚氨酯(PU)粘合剂或由含溶剂或不含溶剂的粘合剂制备的粘合剂层组成。
泡罩基底和/或盖膜的水分调控缓冲层优选地由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)或任何上述聚合物的混合物制成，其中聚合物或聚合物混合物含有按重量计1％至60％的吸收材料。
泡罩基底可在铝箔的外侧上包括由取向聚酰胺(OPA)制成的膜作为泡罩包装件的最外基底层。可在所述OPA层与铝箔之间布置粘合剂层。
从朝向腔的内部到外部具有含有密封层、水分调控缓冲层、粘合促进剂层、铝箔、粘合剂层和OPA层的层序列的泡罩基底的制备可首先是通过使用中间粘合剂层制备包括OPA膜和铝箔的预层压件。随后，可将粘合促进剂层、具有吸收材料(优选乙酸钾颗粒)的水分调控缓冲层和密封层共挤到预层压件的铝侧上。
测试：
将三种类型的胶囊包装在具有泡罩基底零件的泡罩包装件(泡罩类型1)中，该泡罩基底零件由45μm厚的铝箔制成的阻挡层组成，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层，其中铝箔的内表面(即朝向腔的表面)覆盖有由包含50g/m2CaO的PE制成的吸收层。所述泡罩包装件将腔和硬质明胶胶囊干燥至<10％r.h。用于封闭此泡罩基底零件的腔的盖膜由20μm厚的硬质铝箔和具有15g/m2的单位面积质量的PE内层制成。
将三种类型的胶囊包装在具有泡罩基底零件的泡罩包装件(泡罩类型2)中，该泡罩基底零件由45μm厚的铝箔制成的阻挡层组成，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层，并且它的内表面覆盖有60μm厚的PVC层。泡罩2不包括任何湿度吸收部件。用于封闭此泡罩基底零件的腔的盖膜由20μm厚的硬质铝箔和具有7g/m2的单位面积质量的内热封层制成。
另一种泡罩包装件(泡罩类型3)具有由60μm厚的铝箔制成的阻挡层组成的泡罩基底零件，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层，其中朝向腔的内层由40μm厚的HDPE制成的层覆盖。所述层具有不同的功能：OPA层改善了腔的成型性，Al是抵挡湿度扩散的阻挡件，并且HDPE改善了泡罩基底的刚度。泡罩3不包括任何湿度吸收部件。用于封闭此泡罩基底零件的腔的盖膜由20μm厚的硬质铝箔和具有7g/m2的单位面积质量的内热封层制成。
还将硬质明胶胶囊包装在具有泡罩基底零件的泡罩包装件(泡罩类型4)中，该泡罩基底零件由70μm厚的铝箔制成的阻挡层组成，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层，其中铝箔的内表面(即朝向腔的表面)覆盖有由包含50g/m2KAc的PE制成的水分调控缓冲层。
使用了含有KAc作为吸收剂的泡罩包装件(泡罩类型5)的另一个实施例，该泡罩包装件含有由45μm厚的铝箔制成的阻挡层，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层，其中铝箔的内表面覆盖有23μm厚的PET层和随后由包含50g/m2KAc的PE制成的最内水分调控缓冲层。
使用了含有KAc作为吸收剂的泡罩包装件(泡罩类型6)的另一个实施例，该泡罩包装件含有由45μm厚的铝箔制成的阻挡层，该铝箔的外表面覆盖有25μm厚的OPA层和60μm厚的PVC最外层，其中铝箔的内表面覆盖有由包含50g/m2KAc的PE制成的水分调控缓冲层。
用于封闭这些泡罩基底零件(泡罩类型4至6)的腔的盖膜由20μm厚的硬质铝箔和具有15g/m2的单位面积质量的PE内层制成。
所述含有KAc作为吸收剂的泡罩包装件将腔和硬质明胶胶囊干燥至大约22％r.h。
所测试的胶囊如下：
-胶囊S：具有型号00的含有鱼油的黄色软胶囊；
-胶囊H：具有型号00的白色/蓝色硬质明胶胶囊，它们是空的；
-胶囊V：具有型号00的白色HPMC胶囊，它们是空的。
软胶囊(胶囊S)是单片明胶胶囊，并且主要用于油和用于溶解或悬浮在油中的活性成分。软胶囊由动物皮或骨的胶原蛋白制成的明胶组成。软胶囊通常用作口服药物，尤其是难溶性药物的递送系统。这是因为填充物(fill)可含有帮助增加药物在体内跨膜的溶解度或渗透性的液体成分。在诸如片剂的任何其他固体剂型中很难包括液体成分。
硬质明胶胶囊(胶囊H)是两片伸缩式硬质淀粉胶囊，并且由动物皮或骨的胶原蛋白制成。胶囊内的粉末或球形体含有活性成分和任何赋形剂。硬质明胶胶囊是硬壳胶囊，其分成两半：例如，较小直径的“主体”，其先经填充，然后使用较大直径的“盖”密封。硬质明胶胶囊通常含有干燥的粉状成分或微丸。硬质明胶胶囊的典型水分含量为在温度15-25℃下，壳的13-16％r.h.，并且最大为70％r.h。硬质明胶胶囊具有型号00，具有0.7ml的体积、21.3mm的长度和7.3mm的外径。
两片式胶囊在药物领域已经使用了近一个世纪，并且明胶由于其作为胶凝剂的优异特性而被用作这些胶囊的主要材料。明胶在高浓度下溶解于高温水中，并且在室温下快速胶凝。由明胶制成的膜的厚度变得均匀。然而，明胶是来源于动物的蛋白质之一。有几种材料已被检验为两片式硬质胶囊中明胶的替代品。羟丙基甲基纤维素(HPMC)已成为用于两片式胶囊的替代材料。
HPMC胶囊(胶囊V)是植物胶囊，并且由HPMC(羟丙基甲基纤维素)组成。HPMC胶囊的水分含量水平低(50％R.H下5-6％)，并且暴露于高湿度条件后不会保持较高的水分含量。HPMC胶囊具有型号00，具有0.9ml的体积、23.3mm的长度和8.2mm的外径。
用于以下测试的胶囊是空的，并且来自供应商Kapselwelt并具有以下规格：
Figure BDA0003485110890000091
Figure BDA0003485110890000092
开发了测试方法，以证明一些硬质明胶胶囊在干燥条件下最终会破裂。对于主要包装在具有包括由含有50g/m2CaO的PE制成的吸收层的泡罩基底零件、将相对湿度降低至低于10％r.h.的层压件的泡罩包装件(泡罩类型1)中的明胶胶囊，当明胶胶囊变脆使得在将它们推通时可能破裂时，应显示推通应用中的风险。测试目的是找出最适合的方法，该方法在包装于包括由含有50g/m2CaO的PE制成的吸收层的所述泡罩基底零件中时显示出最高的断裂胶囊百分比。实验是通过惠博公司(Hegewald&Peschke)制造的拉伸测试机完成的。
在40℃/90％r.h.(温度/相对湿度)条件下，将六个不同类别的泡罩储存在气候室中1周。将泡罩引入拉伸测试机，以找出关于速度和位置的导致最高硬质明胶胶囊断裂百分比的最佳测试参数。
通过手动改变推通测试装置中的泡罩位置，使用两个推动位置(中间或边缘)。
对于一些泡罩/胶囊组合，向带有六个腔的六个泡罩填充空胶囊。在23℃的室温、30％和50％r.h.之间的相对湿度下完成测试。
以下结果表明，当包装于两种包装材料，即泡罩类型1和泡罩类型3中时，HPMC胶囊(胶囊V)发生0％破裂。此外，结果表明，当包装在泡罩类型1中时，使用最高速度800mm/min和中间位置，33％的硬质明胶胶囊H断裂。在相同设置下，当包装于不含任何湿度吸收材料的泡罩类型3中时，硬质明胶胶囊没有发生断裂。
表1.1：具有胶囊V的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 断裂(％)
1 中间 800 0 0
2 中间 450 0 0
3 中间 50 0 0
4 边缘 800 0 0
5 边缘 450 0 0
6 边缘 50 0 0
表1.2：具有胶囊H的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 断裂(％)
1 中间 800 2 33
2 中间 450 0 0
3 中间 50 1 17
4 边缘 800 0 0
5 边缘 450 1 17
6 边缘 50 0 0
表1.3具有胶囊V的泡罩类型3
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 断裂(％)
1 中间 800 0 0
2 中间 450 0 0
3 中间 50 0 0
4 边缘 800 0 0
5 边缘 450 0 0
6 边缘 50 0 0
表1.4具有胶囊H的泡罩类型3
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 断裂(％)
1 中间 800 0 0
2 中间 450 0 0
3 中间 50 0 0
4 边缘 800 0 0
5 边缘 450 0 0
6 边缘 50 0 0
上表显示，在800mm/min的速度和中间位置时，产生最高的断裂胶囊H百分比。
在40℃和90％r.h的相同储存条件下，在不同的储存时间，使用800mm/min的推动速度和中间推动位置的这些最佳测试参数进行进一步测试。一个目的是找出储存时间是否影响关于胶囊破裂行为的测试结果。另一个目的是找出包含CaO作为湿度吸收材料的泡罩类型1和不含任何湿度吸收材料的泡罩类型3中不同包装材料的胶囊断裂行为上的统计学显著差异。对于每个上述泡罩/胶囊组合，采用最佳测试参数，通过拉伸测试机对十个泡罩进行测试。
在40℃和90％r.h.下储存一周后的测试结果：
表2.1：具有胶囊H的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6* 描述*
1 中间 800 0 脆的
2 中间 800 1 断裂
3 中间 800 1 断裂
4 中间 800 1 断裂
5 中间 800 3 断裂
6 中间 800 1 断裂
7 中间 800 0 脆的
8 中间 800 3 断裂
9 中间 800 2 断裂
断裂胶囊(％)： 22％
脆的意指胶囊在推通测试中未断裂，但是胶囊可能破裂(与所用的术语断裂相对应)。
断裂意指胶囊破裂。
发现：当硬质明胶胶囊在包装于泡罩类型1中时没有破裂，那么它是脆的。这意味着，在推通测试后立即(不到5min)通过手动挤压，它很容易破裂。
表2.1显示，对于在包装前的水分含量通常在13-16％r.h.之间并且当包装在泡罩类型1中时预期会破裂或至少变脆的硬质明胶胶囊，在所测试的9个泡罩中，胶囊断裂百分比为22％。
表2.2：具有胶囊V的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述*
1 中间 800 0 折弯
2 中间 800 0 折弯
3 中间 800 0 折弯
4 中间 800 0 折弯
5 中间 800 0 折弯
6 中间 800 0 折弯
7 中间 800 0 折弯
8 中间 800 0 折弯
9 中间 800 0 折弯
断裂胶囊(％)： 0％
折弯意指大多数泡罩类型1的胶囊折弯(例如，4/6)。
表2.3：具有胶囊V的泡罩类型3
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 折弯
2 中间 800 0 折弯
3 中间 800 0 折弯
4 中间 800 0 折弯
5 中间 800 0 折弯
6 中间 800 0 折弯
7 中间 800 0 折弯
8 中间 800 0 折弯
9 中间 800 0 折弯
断裂胶囊(％)： 0％
表2.4：具有胶囊H的泡罩类型3
Figure BDA0003485110890000121
Figure BDA0003485110890000131
表2.5：具有胶囊H的泡罩类型6
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 折弯
2 中间 800 0 -
3 中间 800 0 -
4 中间 800 0 -
5 中间 800 0 -
6 中间 800 1 -
7 中间 800 1 -
8 中间 800 0 -
9 中间 800 1 -
断裂胶囊(％)： 5％
表2.6：当在室温下额外储存一周时，具有胶囊H的泡罩类型6
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 折弯
2 中间 800 0 -
3 中间 800 0 -
4 中间 800 0 -
5 中间 800 0 -
6 中间 800 0 -
7 中间 800 0 -
8 中间 800 0 -
9 中间 800 1 -
断裂胶囊(％)： 2％
表2.7：具有胶囊V的泡罩类型6
Figure BDA0003485110890000132
Figure BDA0003485110890000141
在40℃和90％r.h.下储存四周后的测试结果：
表3.1：具有胶囊V的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 折弯
2 中间 800 0 折弯
3 中间 800 0 折弯
4 中间 800 0 折弯
5 中间 800 0 折弯
6 中间 800 0 折弯
7 中间 800 0 折弯
8 中间 800 0 折弯
9 中间 800 0 折弯
10 中间 800 0 折弯
断裂胶囊(％)： 0％
表3.2：具有胶囊H的泡罩类型1
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 脆的
2 中间 800 1 断裂
3 中间 800 0 脆的
4 中间 800 1 断裂
5 中间 800 1 断裂
6 中间 800 1 断裂
7 中间 800 2 断裂
8 中间 800 2 断裂
9 中间 800 0 脆的
10 中间 800 2 断裂
断裂胶囊(％)： 17％
如表3.2所示，包装在具有CaO作为吸收材料的泡罩1中的硬质明胶胶囊(胶囊H)中的17％在四周储存时间后断裂。
表3.3：具有胶囊V的泡罩类型3
Figure BDA0003485110890000142
Figure BDA0003485110890000151
表3.4：具有胶囊H的泡罩类型3
泡罩 位置 速度mm/min 断裂-/6 描述
1 中间 800 0 -
2 中间 800 0 -
3 中间 800 0 -
4 中间 800 0 -
5 中间 800 0 -
6 中间 800 0 -
7 中间 800 0 -
8 中间 800 0 -
9 中间 800 0 折弯
10 中间 800 0 -
断裂胶囊(％)： 0％
不同储存时间的表显示，在储存时间分别为1周和4周的情况下，结果没有变化。
包装在具有CaO吸收剂的泡罩类型1和不包含任何干燥剂的泡罩类型3中的硬质明胶胶囊H的断裂行为之间的差异是显著的。因此，硬质明胶胶囊(胶囊H)在具有CaO吸收剂的泡罩类型1中破裂，但在不包含任何干燥剂的泡罩类型3中不破裂。这可能是由于包装在泡罩类型1中的硬质明胶胶囊H的相对湿度低。
包装在包含CaO吸收剂的泡罩类型1中与包装在不包含任何干燥剂的泡罩类型3中的胶囊V(植物胶囊)之间没有差异。两种情况都导致0％的断裂胶囊V，即，当包装在将相对湿度降低至低于10％r.h的泡罩类型1中时，或当包装在30-50％r.h的包装条件下包装的泡罩类型3中时，将它们推通盖时不破裂。
进一步的推通测试显示以下结果：在进行推动测试之前，将泡罩在40℃和90％r.h.的气候室中分别储存一周或四周。
表4
Figure BDA0003485110890000152
Figure BDA0003485110890000161
上述结果表明，断裂胶囊的问题仅属于处在太干燥状态(即<10％r.h)的硬质明胶胶囊。因此，使用包含KAc或由吸湿盐、硅胶或沸石或其任何混合物组成的组中的任何吸收材料作为吸收材料并且允许调整硬质明胶胶囊周围腔内空间的湿度使其处于10％至50％r.h.之间的预定义范围内的水分调控缓冲层优于使用CaO作为吸收剂或干燥剂材料的泡罩包装。具有包含KAc或由吸湿盐、硅胶或沸石或其任何混合物组成的组中的任何吸收材料作为湿度吸收材料/干燥剂材料的水分调控缓冲层的泡罩包装的结果类似于不包含任何湿度吸收材料/干燥剂材料的传统泡罩类型3包装，但后一种泡罩包装不允许调整和控制硬质明胶胶囊的湿度，因此泡罩腔内的湿度取决于包装时硬质明胶胶囊的水分含量和包装胶囊时的大气湿度条件。术语湿度吸收材料和干燥剂材料具有相同的含义。

Claims (12)

1.一种用于将具有任何水分含量的硬质明胶胶囊(50)在包装于由盖膜(35)封闭的泡罩基底(40)的腔(45)中时调理至干燥且非脆性状态的方法，其中该硬质明胶胶囊(50)是由胶原蛋白制成的硬质淀粉胶囊，并且该硬质明胶胶囊(50)含有药物，并且其中该硬质明胶胶囊(50)的该干燥状态意指室温下的相对湿度小于50％，并且该非脆性状态意指该硬质明胶胶囊(50)在通过该盖膜(35)从该泡罩基底(40)的该腔(45)中压出时不会破裂，
其特征在于，该方法包括以下方法步骤：
a)提供包括了铝箔(15)和适用时，由聚乙烯和/或水分调控缓冲层(20)制成的密封层(30)的盖膜(35)，进一步提供具有至少一个腔(45)的泡罩基底(40)，该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)包括具有预定义湿度的水分调控缓冲层(20)，其中该水分调控缓冲层(20)由聚合物或聚合物混合物组成，该聚合物或聚合物混合物含有1重量％至60重量％的吸收材料，该吸收材料是吸湿盐、硅胶或沸石或任何所述吸收材料的混合物，其中将该水分调控缓冲层(20)、包括该缓冲层(20)的该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)或用于包括该缓冲层(20)的该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)的预层压件暴露于预定义水分水平下，其中该缓冲层(20)的预定义水分水平是这样的，使得该预定义水分水平将由该盖膜(35)封闭的该腔(45)内该硬质明胶胶囊(50)周围空间中的湿度缓冲到处于10％至50％r.h.的范围内；
b)将该硬质明胶胶囊(50)放置在步骤(a)中提供的该泡罩基底(40)的腔(45)中，并且通过将步骤(a)中提供的该盖膜(35)层压到包括该硬质明胶胶囊(50)的该泡罩基底(40)来封闭该腔(45)；
c)将该明胶胶囊(50)储存在该盖膜(35)封闭的该腔(40)中至少一周。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过将该缓冲层(20)、包括该缓冲层(20)的该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)或用于包括该缓冲层(20)的该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)的该预层压件通过水浴、向其喷洒水、或将其在具有该预定义的相对湿度的大气中储存和/或处理来完成湿润。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该吸收材料由乙酸钾、氯化镁、氯化钙、硅胶或沸石或所述吸收材料的混合物组成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，该水分调控缓冲层(20)含有按重量计2％至20％的该吸收材料。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)包括朝向该腔(45)的最内密封层(30)，其中该密封层(30)由聚乙烯(PE)，特别是低密度聚乙烯(LDPE)和高密度聚乙烯(HDPE)的混合物、或另一种聚烯烃、或改性聚烯烃、或环烯烃共聚物(COC)或离聚物制成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，该盖膜(35)和/或该泡罩基底(40)是包括铝箔(10，15)作为水分阻挡件的层压件。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，该盖膜(35)包括该铝箔(15)与密封层(30)之间的该水分调控缓冲层(20)，该水分调控缓冲层任选地通过粘合促进剂层结合到该铝箔(15)。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，该泡罩基底(40)包括该铝箔(10)，并且在其朝向该腔(45)的内侧上包括该水分调控缓冲层(20)，该水分调控缓冲层任选地通过粘合促进剂层(18)结合到该铝箔(10)。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，位于该铝箔(10，15)与该水分调控缓冲层(20)之间的该任选粘合促进剂层(18)由乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、或乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)、或接枝马来酸酐的聚丙烯(MAH-PP)、或聚氨酯(PU)粘合剂或由含溶剂或不含溶剂的粘合剂制备的粘合剂层组成。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，使用了包括水分调控缓冲层(20)的该泡罩基底(40)和/或该盖膜(35)，该水分调控缓冲层由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、乙烯-丙烯酸共聚物(EAA)、乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物(EMA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)或任何前述聚合物的混合物制成，其中该聚合物或聚合物混合物含有按重量计1％至60％的该吸收材料。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，该泡罩基底(40)在其与腔(45)相反的一侧上包括最外聚合物膜，特别是由取向聚酰胺(OPA)制成的膜。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，该最外聚合物膜经由粘合剂层结合到该泡罩基底(40)的其相邻层(10)。
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