CN102973571A - 法舒地尔的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及法舒地尔的新用途。法舒地尔及其药用盐及水合物可用于制备治疗中、重度多发性硬化症的口服药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种含有法舒地尔的药物组合物及其制备方法和其新用途。
背景技术
法舒地尔,化学名称:六氢1-(5-异喹啉磺酰基) -lH-l,4-二氮杂卓。常用其盐酸,通常每个分子会含有结晶水。法舒地尔为新型细胞内钙离子拮抗剂、Rho激酶抑制剂,可通过阻断血管收缩过程的最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化来扩张血管,抑制血管痉挛,保护缺血脑组织,从而防治脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS),有效治疗CVS引起的各种缺血性脑病, 起到保护脑神经细胞、改善预后、降低死亡率的作用。
法舒地尔作为Rho激酶抑制剂,可以有效抑制异常炎症细胞通过Rho/Rho激酶通路转移进入中枢神经系统,从而有效地治疗一些脑部疾病。
多发性硬化病(简称MS),是—种特定性地针对中枢神经系统白质,导致其脱髓鞘的自身免疫病。多发性硬化症的平均发病年龄一般在20至40岁,发病年龄年轻化,且发病率较高,可引起各种症状,包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等,严重的可以导致活动性障碍和残疾。严重的影响人们的工作和生活,且目前治疗药物有限。
目前没有法舒地尔通过口服给药治疗多发性硬化病的文献报道,本发明可以通过法舒地尔制备成口服制剂,使病人通过口服药物的方式治疗自身的多发性硬化病,从而避免因注射剂给药带来的风险,且口服用药,消除患者的恐惧心理,不需要专门的医护人员给药,使用方便。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有法舒地尔的药物组合物在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。
其中,所述多发性硬化症为中度多发性硬化症或重度多发性硬化症。
本发明所述的药物组合物,由法舒地尔和药学上可接受的载体组成。
其中,药学可接受的载体在药物组合物中所占重量百分比为0.1-99.9%。
其中,药学可接受的载体包括:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明所述药物组合物是口服制剂,包括但不限于片剂,胶囊,口服液。
本发明的法舒地尔给药单位剂量为10mg-100mg。
通过以下实验数据,进一步说明口服法舒地尔对于多发性硬化病的治疗效果。
给药剂量分别为每次含法舒地尔10mg、20mg、40mg、80mg、100mg。
一、试验方法
本研究为随机,双盲,安慰剂对照临床试验。临床试验方案经伦理委员会审核通过。每位受试者入组时均本人或由法定监护人签署书面知情同意。
入组标准:为确诊为复发-缓解多发性硬化症的病人,年龄为18-55岁,之前一年至少复发过一次,EDSS评分在2.0-7.0之间。
排除标准:继发进展型MS;原发性MS;进展复发型MS;30天内发生复发的病例;12个月内使用过环磷酰胺或米托蒽醌;30天内使用皮质类固醇全身治疗;60天内使用过干扰素β或醋酸格拉替雷或那他珠单抗或进行过血浆置换或静脉输注免疫球蛋白的病例;90天内接受非淋巴细胞免疫抑制治疗的病例。
方法:共入组72例病人,受试者随机分入法舒地尔10mg组、法舒地尔20mg组、法舒地尔40mg组、法舒地尔80mg组、法舒地尔100mg组和安慰剂组,评估受试者前期治疗用药情况、基线疾病严重程度,确定各组基线基本平衡。各组病人自入组之日起至第48周在基础治疗的基础上接受口服剂制剂含法舒地尔10mg、20mg、40mg、80mg或100mg每次(或安慰剂),一天三次,口服治疗。
二、观测指标:
主要疗效终点,在12周、16周、20周和24周,考察串行T1加权MRI检查钆增强病灶数。
次要疗效终点包括复发率,年复发率,12、16、20和24周进行串行T1加权MRI检查的新增加的钆增强病灶数,以及与基线相比串行T2加权MRI检查的病灶体积变化。
三、结果
表1. MRI检查钆增强平均病灶数、平均新增病灶数
本试验主要疗效终点指标为受试者MRI检查平均病灶数。法舒地尔治疗后平均病灶数降低。10mg组平均病灶数3.3±1.8,与安慰剂组(5.9±3.7)相比具有统计学差异,p<0.05。20mg组平均病灶数3.2±1.5,与安慰剂组相比具统计学差异,p<0.05。40mg组平均病灶数2.8±1.1,与安慰剂组相比具统计学差异,p<0.05。80mg组平均病灶数1.3±0.6,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p<0.01。100mg组平均病灶数1.2±0.6,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p<0.01。
次要疗效指标平均新病灶数,法舒地尔治疗组也显示降低。10mg组平均新病灶数为2.0±1.3,与安慰剂组(4.6±3.1)相比具统计学差异,p<0.05。20mg组平均新病灶数为1.8±1.1,与安慰剂组相比具统计学差异,p<0.05。40mg组平均新病灶数为1.5±0.8,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p<0.01。80mg组平均新病灶数为0.3±0.5,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p<0.001。100mg组平均新病灶数为0.25±0.4,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p<0.001。
表2. 24周和48周复发率情况
治疗后,法舒地尔组复发率低于安慰剂组。0~24周,法舒地尔10mg组复发率为50.0%。法舒地尔片20mg组复发率33.3%,与安慰剂组(75.0%)相比具统计学差异,p=0.045。法舒地尔40mg组复发率16.7%,与安慰机组相比具统计学差异,p=0.001。法舒地尔80mg组复发率为16.7%,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p=0.005。法舒地尔100mg组复发率8.3%,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p=0.001。
0~48周,法舒地尔10mg组复发率为58.3%。法舒地尔20mg组复发率41.7%,与安慰剂组(83.3%)相比具统计学差异,p=0.039。法舒地尔40mg组复发率25.0%,与安慰机组相比具统计学显著性差异,p=0.005。法舒地尔80mg组复发率为25.0%,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p=0.005。法舒地尔100mg组复发率16.7%,与安慰剂组相比具统计学显著性差异,p=0.001。
上述实验及结果证明,法舒地尔口服治疗中重度多发性硬化症有效。法舒地尔能有效降低患者颅脑MRI检查平均病灶数和新增病灶数,降低复发率。
本发明所述的药物组合物的配方和制备方法都是经过筛选得到的。
具体筛选过程如下:
1、片剂
本发明提供的法舒地尔的片剂,由以下成分组成:
通过对上述片剂的配方进行筛选,得到最优选的配方组成。
制备工艺:
步骤1、取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用;
步骤2、取盐酸法舒地尔,聚氧乙烯N80,甘露醇,氯化钠,混合均匀,加入无水乙醇适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,40℃干燥,40目筛网整粒;
步骤3、加入处方量硬脂酸镁,混合均匀;
步骤4、检测中间体含量,水分,计算理论片重;
步骤5、以合适冲模压片;
步骤6、取上述处方量醋酸纤维素,聚乙二醇-400,以处方量80%丙酮溶解,加入处方量纯化水,并以丙酮加至总量500ml,得水不溶性包衣液,为渗透泵片包衣液。以此包衣液对上述所得片剂包衣,包衣增重约10%;
步骤7、在上述所得包衣片片面上以激光打孔,孔径0.5mm。即得法舒地尔渗透泵控释片;
步骤8、以铝塑(白色PVC)泡罩包装上述所得渗透泵控释片,即得成品。
通过以上处分和工艺制备样品,制备过程中其颗粒流动性、片芯硬度、脆碎度、崩解时限均较理想,结果下见。
成粒性 休止角 硬度 脆碎度 崩解时间
2、胶囊剂
本发明的胶囊剂的配方和制备方法都是经过筛选得到的。
处方的筛选过程:
1、稀释剂:
胶囊剂组成所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇,优选磷酸氢钙,优选微晶纤维素,在本品处方范围为,优选的微晶纤维素用量为75.47g-176.74g。
2、崩解剂:
本品崩解剂在考察交联聚维酮、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂时候胶囊剂的溶出度对比试验,优选交联羧甲基纤维素钠,在本品处方范围为,优选的交联羧甲基纤维素钠为10g。
处方 | 溶出度 |
低取代羟丙纤维素 | 90.2%/91.2% |
羧甲基淀粉钠 | 90.3%/91.2% |
玉米淀粉 | 93.1%/92.3% |
交联聚维酮 | 94.3%/93.4% |
交联羧甲基纤维素钠 | 99.7%/99.5% |
由表可知,选择交联羧甲基纤维素钠,溶出度好。
3、润滑剂的选择:
硬脂酸镁:为白色粉末,细腻疏松,有良好的附着性于颗粒混合后分布均匀而不宜分离,润滑作用好,具有抗粘着性且片面光滑美观,应用广泛。在本品处方范围为,优选的硬脂酸镁用量为2g。
通过上述一系列筛选,最终得到最优选的胶囊剂的配方组成。
法舒地尔胶囊剂制备工艺:
步骤1:取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用,
步骤2:取盐酸法舒地尔和微晶纤维素,混合均匀,加入纯化水适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,60℃干燥,24目筛网整粒,
步骤3:加入处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁,混合均匀,
步骤4:检测中间体含量,水分,计算理论装量,
步骤5:以合适明胶胶囊装填上述所得颗粒,
步骤6:以铝塑(白色PVC)泡罩包装上述所得胶囊,即得成品。
选上述表格中的用量1进行稳定性实验:常温下,12个月稳定性实验考查结果如下:
温度℃ | 湿度% | 时间 | 含量(标示量%) |
25℃ | 60% | 1个月 | 99.8% |
25℃ | 60% | 3个月 | 99.6% |
25℃ | 60% | 6个月 | 99.5% |
25℃ | 60% | 9个月 | 99.3% |
25℃ | 60% | 12个月 | 99.0% |
实验结果显示,本发明的法舒地尔胶囊在25℃,湿度为60%条件下保存12个月后仍能保持非常高的含量,说明本发明产品相比较具有非常好的稳定性。
溶出度实验:
选上述表格中的用量1-3的胶囊剂,去胶囊样品,称取计算重量差异,RSD较小,溶出较理想。
RSD 溶出度(30分钟)
3、口服液
本发明提供的法舒地尔的口服液,由以下成分组成:
优选的,本发明所述盐酸法舒地尔口服液,由以下成分组成:
制备工艺:
步骤1:取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用;
步骤2:取处方量80%的纯化水,依次加入三氯蔗糖、山梨酸,枸橼酸,甘油,搅拌,使溶解;
步骤3:以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至4.0-5.0,加入盐酸法舒地尔原料,搅拌,使溶解;
步骤4:以纯化水定容至100ml,以0.22um微孔滤膜滤过;
步骤5:检测中间体含量;
步骤6:将上述所得溶液装入100ml棕色玻璃口服液瓶,即得。
稳定性考察
按照本发明最优选的处方和工艺共制备三批,并分别放在40℃和4500±500LX强光条件下,稳定性研究6个月。检测相关质量指标,显示样品质量稳定。具体数据见下表。
具体实施方式:
通过以下具体实施例对本发明做进一步的说明,但不作为限制。
实施例1:法舒地尔片剂处方
制备工艺:
步骤1、取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用;
步骤2、取盐酸法舒地尔,聚氧乙烯N80,甘露醇,氯化钠,混合均匀,加入无水乙醇适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,40℃干燥,40目筛网整粒;
步骤3、加入处方量硬脂酸镁,混合均匀;
步骤4、检测中间体含量,水分,计算理论片重;
步骤5、以合适冲模压片;
步骤6、取上述处方量醋酸纤维素,聚乙二醇-400,以处方量80%丙酮溶解,加入处方量纯化水,并以丙酮加至总量500ml,得水不溶性包衣液,为渗透泵片包衣液。以此包衣液对上述所得片剂包衣,包衣增重约10%;
步骤7、在上述所得包衣片片面上以激光打孔,孔径0.5mm。即得法舒地尔渗透泵控释片;
步骤8、以铝塑(白色PVC)泡罩包装上述所得渗透泵控释片,即得成品。
实施例2:法舒地尔胶囊剂处方:
制备工艺:
步骤1:取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用,
步骤2:取盐酸法舒地尔和微晶纤维素,混合均匀,加入纯化水适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,60℃干燥,24目筛网整粒,
步骤3:加入处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁,混合均匀,
步骤4:检测中间体含量,水分,计算理论装量,
步骤5:以合适明胶胶囊装填上述所得颗粒,
步骤6:以铝塑(白色PVC)泡罩包装上述所得胶囊,即得成品。
实施例3:法舒地尔口服液处方:
制备工艺:
步骤1:取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用;
步骤2:取处方量80%的纯化水,依次加入三氯蔗糖、山梨酸,枸橼酸,甘油,搅拌,使溶解;
步骤3:以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至4.0-5.0,加入盐酸法舒地尔原料,搅拌,使溶解;
步骤4:以纯化水定容至100ml,以0.22um微孔滤膜滤过;
步骤5:检测中间体含量;
步骤6:将上述所得溶液装入100ml棕色玻璃口服液瓶,即得。
Claims (10)
1.一种含有法舒地尔的药物组合物在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述多发性硬化症为中度多发性硬化症或重度多发性硬化症。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,药物组合物,由法舒地尔和药学上可接受的载体组成,其中,药学可接受的载体在药物组合物中所占重量百分比为0.1-99.9%,药学可接受的载体包括:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,法舒地尔给药单位剂量为10mg-100mg。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,口服液由以下成分加工制成:
8.一种含有法舒地尔的药物组合物,其特征在于,药物组合物是口服制剂,包括但不限于片剂,胶囊,口服液,
其中,片剂由以下成分加工制成:
制备工艺:
步骤1、取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用;
步骤2、取盐酸法舒地尔,聚氧乙烯N80,甘露醇,氯化钠,混合均匀,加入无水乙醇适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,40℃干燥,40目筛网整粒;
步骤3、加入处方量硬脂酸镁,混合均匀;
步骤4、检测中间体含量,水分,计算理论片重;
步骤5、以合适冲模压片;
步骤6、取上述处方量醋酸纤维素,聚乙二醇-400,以处方量80%丙酮溶解,加入处方量纯化水,并以丙酮加至总量500ml,得水不溶性包衣液,为渗透泵片包衣液。以此包衣液对上述所得片剂包衣,包衣增重约10%;
步骤7、在上述所得包衣片片面上以激光打孔,孔径0.5mm。即得法舒地尔渗透泵控释片;
步骤8、以铝塑泡罩包装上述所得渗透泵控释片,即得成品。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于,胶囊剂由以下成分加工制成:
制备工艺:
步骤1:取盐酸法舒地尔原料粉碎过100筛,备用,
步骤2:取盐酸法舒地尔和微晶纤维素,混合均匀,加入纯化水适量,制软材,以24筛网制湿颗粒,60℃干燥,24目筛网整粒,
步骤3:加入处方量交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁,混合均匀,
步骤4:检测中间体含量,水分,计算理论装量,
步骤5:以合适明胶胶囊装填上述所得颗粒,
步骤6:以铝塑(白色PVC)泡罩包装上述所得胶囊,即得成品。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130320 |