CN114159523A - 铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及铁皮石斛的新用途，旨在提供铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血的药物中的应用。本发明揭示了铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血的药物中的应用，和基于铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血的药物的制备方法。结果表明，基于铁皮石斛为主，配伍西洋参的铁皮枫斗颗粒对育龄期妇女缺铁性贫血的血液指标和临床症状有显著改善作用。

Description

铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用

技术领域

本发明涉及铁皮石斛的新的应用，尤其涉及铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用。。

背景技术

贫血是指外周血单位容积内血红蛋白量、红细胞数和/或血细胞比低于正常参考值，按其病因可分为营养不良性贫血、造血功能障碍性贫血以及失血性贫血等，是临床的一种常见病、多发病。

随着我国经济社会的发展，以瘦为美错误观念的盛行，以及女性生理原因，使得在现实生活中，有些年轻女性易出现嘴唇发白、多梦失眠、疲劳易困等情况，这些问题很可能是由于营养不良引起的贫血有关。值得注意的是，《2017年全球营养报告》当中明确指出，我国女性贫血人数居全球第二，其中18-44岁育龄期妇女贫血患病率超过15％，有些地区育龄期妇女中贫血发生率高达30％以上。导致贫血的因素很多，如铁、叶酸和维生素B12，以及蛋白质、铜、维生素C等，其中最常见的是缺铁性贫血。

缺铁性贫血(IDA)是人类最常见的慢性疾病之一，是世界卫生组织确认的世界四大营养缺乏症之一。缺铁性贫血是由于机体贮存铁和吸收铁障碍，影响了血红素的合成所引起的一种小红细胞、低血色素性贫血，为贫血中最常见的类型。目前世界范围内治疗IDA的方法有口服补铁剂、静脉注射铁剂或联合营养干预等。但由于这类药物口服不良口味重，或者注射极为不便，或者易导致恶心呕吐等胃肠道不良反应等，患者依从性差，进而导致临床治疗效果很不理想。

综上所述，在我国育龄期妇女中贫血(包括缺铁性贫血)发生率较高。贫血不仅危害育龄期妇女的身体健康，而且也会严重影响其怀孕期间胚胎的生长发育，贫血问题不容小觑。所以，如何治疗育龄期妇女贫血，减少用药的副作用，特别是减少对消化道的刺激，提高患者对药物的依从性和安全性，将是该领域未来重点研究方向。

发明内容

有鉴于此，本发明为解决现实中大量育龄期妇女的缺铁性贫血，提供了一种铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

提供一种铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用。

本发明中所述的药物是基于铁皮石斛为主，配伍西洋参制得的铁皮枫斗颗粒，其通过以下方法制备得到：

(1)将铁皮石斛剪成2-3厘米小段，烘干，压扁后与西洋参备用；

(2)铁皮石斛经提取，浓缩后得铁皮石斛浓缩液，备用；

(3)西洋参用经提取，浓缩后得西洋参浓缩液，备用；

(4)将上述铁皮石斛浓缩液和西洋参浓缩液合并、混匀，将辅料葡萄糖置于喷雾干燥制粒机沸腾干燥床上，喷雾制粒，得铁皮枫斗颗粒；所述葡萄糖为药用辅料，其在铁皮枫斗颗粒中的含量为药学上可接受的辅料用量。

优选的，步骤(1)中所述铁皮石斛与西洋参重量比为0.5-2:1。

优选的，步骤(2)中所述提取具体为：将铁皮石斛用30倍温水浸泡1小时后加热煮沸提取3次，每次提取8小时，每次提取后将提取液离心，过滤，得铁皮石斛提取液。

优选的，步骤(2)中所述浓缩具体为：将所述铁皮石斛提取液减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.00-1.20的浓缩液。

优选的，步骤(3)中所述提取具体为：将西洋参用70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液经过滤后，减压回收乙醇，得西洋参提取液。

优选的，步骤(3)中所述浓缩具体为：将所述西洋参提取液浓缩至80-90℃下相对密度为1.05-1.25的浓缩液。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明基于铁皮石斛为主，配伍西洋参制得的铁皮枫斗颗粒对育龄期妇女缺铁性贫血的血液指标和临床症状有显著改善作用。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

石斛为兰科植物，包括铁皮石斛、金钗石斛、霍山石斛、鼓槌石斛、流苏石斛、黄草石斛、马鞭石斛、铜皮石斛等几十种。虽然同为石斛属药材，但无论化学成分，还是生物学功能均有所不同。

铁皮石斛性味甘，微寒，入胃、肾经；性属清润，清中有补，补中有清。

实施例1 铁皮枫斗颗粒(P)的制备：

(1)将铁皮石斛剪成2-3厘米小段，烘干，按处方比例称取铁皮石斛1670g，西洋参1330g，备用；

(2)将铁皮石斛用30倍温水浸泡1小时后加热煮沸提取3次，每次提取8小时，每次提取后均将提取液离心，过滤，合并3次滤液得提取液；将提取液减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.00-1.20的浓缩液，备用；

(3)将西洋参置于多功能提取罐中，用70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液经过滤后，减压回收乙醇，浓缩至80-90℃下相对密度为1.05-1.25的浓缩液，备用；

(4)将上述铁皮石斛提取浓缩液和西洋参提取浓缩液合并、混匀，将葡萄糖置于沸腾干燥床上，喷雾制粒，制成10000g颗粒，即得。

实施例2 铁皮枫斗颗粒(L)的制备

(1)将铁皮石斛剪成2-3厘米小段，烘干，按处方比例称取铁皮石斛1000g，西洋参2000g，备用；

(2)将铁皮石斛用30倍温水浸泡1小时后加热煮沸提取3次，每次提取8小时，每次提取后均将提取液离心，过滤，合并3次滤液得提取液；将提取液减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.00-1.20的浓缩液，备用；

(3)将西洋参置于多功能提取罐中，用70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液经过滤后，减压回收乙醇，浓缩至80-90℃下相对密度为1.05-1.25的浓缩液，备用；

(4)将上述铁皮石斛提取浓缩液和西洋参提取浓缩液合并、混匀，将葡萄糖置于沸腾干燥床上，喷雾制粒，制成10000g颗粒，即得。

实施例3 铁皮枫斗颗粒(H)的制备

(1)将铁皮石斛剪成2-3厘米小段，烘干，按处方比例称取铁皮石斛2000g，西洋参1000g，备用；

(2)将铁皮石斛用30倍温水浸泡1小时后加热煮沸提取3次，每次提取8小时，每次提取后均将提取液离心，过滤，合并3次滤液得提取液；将提取液减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.00-1.20的浓缩液，备用；

(3)将西洋参置于多功能提取罐中，用70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液经过滤后，减压回收乙醇，浓缩至80-90℃下相对密度为1.05-1.25的浓缩液，备用；

(4)将上述铁皮石斛提取浓缩液和西洋参提取浓缩液合并、混匀，将葡萄糖置于沸腾干燥床上，喷雾制粒，制成10000g颗粒，即得。

以下通过试验实施例证明本发明所述药物铁皮枫斗颗粒在治疗育龄期妇女缺铁性贫血中的应用，该实施例主要为人体临床疗效观察试验。

试验例1铁皮枫斗颗粒对动物缺铁性贫血的实验研究

1.材料与方法

1.1实验动物

实验用SD大鼠90只，体质量为(200±5)g，均为雌性，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。

1.2实验样品

铁皮枫斗颗粒(P)、铁皮枫斗颗粒(L)、铁皮枫斗颗粒(H)、铁皮石斛颗粒、西洋参颗粒由浙江天皇药业有限公司提供，其中铁皮石斛颗粒采用铁皮枫斗颗粒(P)的制备方法，取铁皮石斛167g，加适量葡萄糖制成1000g颗粒而得；西洋参颗粒采用铁皮枫斗颗粒(P)的制备方法，取西洋参133g，加适量葡萄糖制成1000g颗粒而得。阳性对照乳酸亚铁溶液(铁含量为1.000g/kg)和蒸馏水均由实验室自制。

1.3实验方法

分组：将所有动物采用随机分组法分为9组，即为模型对照组，乳酸亚铁组，铁皮枫斗颗粒(P)高、中、低剂量组，铁皮枫斗颗粒(L)组，铁皮枫斗颗粒(H)组，铁皮石斛颗粒组，西洋参颗粒组，每组10只。

造模：将以上各组动物给予低铁饲料，饮用去离子水。第3周起，各组大鼠每周尾静脉放血，每次1-1.5ml，第5周后采尾血测定Hb，Hb<100g/L即为缺铁性贫血造模成功。

治疗：各组动物在继续喂饲低铁饲料的同时，模型对照组给予蒸馏水，乳酸亚铁组给予蒸馏水配制的乳酸亚铁溶液，七个剂量组分别给予相应剂量的实验样品颗粒。每天按10ml/kg.bw经口灌胃一次，连续灌胃30d。

观察指标：各组动物经连续灌胃30d后，采尾血测定Hb，股动脉放血致死，测定RBC、血清中铁含量。

1.4统计分析

采用SPSS13.0软件对实验数据进行方差分析，先进行方差齐性检验，方差齐，计算F值；如经数据转换后方差仍不齐者进行秩和检验。用t检验进行实验组与对照组间的比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1一般状况

在实验期间，贫血模型对照组动物出现皮毛蓬松脱落、变黄、呆滞、食欲不振、稀便等现象；而七个剂量实验组和乳酸亚铁阳性药对照组动物随着给药时间的增加，大鼠贫血症状有不同程度的改善，动物不再脱毛，食欲增加，大便成型，生长发育良好。

2.2铁皮枫斗颗粒对血红蛋白的影响

实验样品七个剂量组、乳酸亚铁组、模型对照组大鼠的血红蛋白经方差齐性检验方差齐。实验治疗后，铁皮枫斗颗粒五个剂量组的血红蛋白含量均显著高于模型对照组(P<0.05)，和乳酸亚铁组比较，无明显差异。铁皮石斛颗粒组和西洋参颗粒组的血红蛋白含量也显著高于模型对照组(P<0.05)，但增加效果不如铁皮枫斗颗粒各剂量组明显，结果见表1。

表1.铁皮枫斗颗粒对血红蛋白的影响

注：*与模型组比较，P<0.05。

2.3铁皮枫斗颗粒对RBC的影响

铁皮枫斗颗粒(P)低剂量组RBC显著高于模型对照组(P<0.05)，其余铁皮枫斗颗粒四个剂量组的RBC均显著高于模型对照组(P<0.01)。铁皮石斛颗粒组和西洋参颗粒组的RBC也显著高于模型对照组(P<0.05)，但增加效果不如铁皮枫斗颗粒各剂量组明显，结果见表2。

表2.铁皮枫斗颗粒对RBC的影响

注：*与模型组比较，P<0.05；**与模型组比较，P<0.01。

2.4铁皮枫斗颗粒对血清铁的影响

铁皮枫斗颗粒五个剂量组动物的血清铁含量均显著高于模型对照组(P<0.01)。铁皮石斛颗粒组和西洋参颗粒组动物的血清铁含量也显著高于模型对照组(P<0.05)，但增加效果不如铁皮枫斗颗粒各剂量组明显，结果见表3。

表3.铁皮枫斗颗粒对血清铁的影响

注：*与模型组比较，P<0.05；**与模型组比较，P<0.01。

3.结论

本实验大鼠的Hb、RBC、血清铁含量的各项指标的测定结果表明，铁皮枫斗颗粒各剂量组的Hb、RBC、血清铁含量均显著高于模型对照组，而且增加幅度也比铁皮石斛颗粒组和西洋参颗粒组更明显，说明铁皮石斛和西洋参组合物—铁皮枫斗颗粒更能促进大鼠的造血功能，从而能有效地增加Hb水平，使动物抵抗力增强，营养得到改善。以上结果还提示，铁皮石斛和西洋参配伍有显著的增效作用，对缺铁性贫血具有较好的临床应用价值。

试验例2铁皮枫斗颗粒对育龄期妇女缺铁性贫血的干预效果观察：

1.试验方法

1.1研究对象

招募100名轻度缺铁性贫血的育龄期妇女志愿者。

1.2纳入排除标准

纳入标准：轻度缺铁性贫血(Hb90g/L-110g/L)。

排除标准：(1)合并有心、脑血管、肝、肾、消化道等严重疾病及精神病患者；(2)过敏体质或对干预样品过敏者；(3)近半年有备孕打算的妇女；(4)孕期及哺乳期妇女；(5)短期内服用过铁剂、铁营养补充剂或铁强化食品的妇女。

1.3研究设计

采用随机对照试验设计，根据随机盲法的要求进行分组。分组时根据受试者的血红蛋白水平随机分为干预组和对照组，同时要考虑年龄等因素，使两组具有可比性。干预对象将在充分了解本研究的基础上，签署知情同意书，干预组给予浙江天皇药业有限公司生产的铁皮枫斗颗粒(3g/包)口服，2包/次，1天3次，连续服用90天，并继续随访观察2个月。对照组给予空白颗粒安慰剂(3g/包)口服，2包/次，1天3次，疗程同干预组。研究期间不改变原来的饮食习惯，正常活动。

试食铁皮枫斗颗粒3个月前后及随访观察结束时各采血一次，进行贫血相关指标检测，问卷询问基础信息及贫血症状。

1.4观察指标

1.4.1安全性指标：一般状况包括精神、睡眠、饮食、大小便、心率、血压、体重等；血、尿、便常规检查；肝、肾功能检查；胸透、心电图、腹部B超检查(于试食前检查一次)。

1.4.2膳食调查：于试验开始前、结束前进行三天的询问法膳食调查，观察饮食因素对试验结果的影响。

1.4.3血液相关指标：血红蛋白、平均血红蛋白含量、红细胞数、红细胞压积、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、血清铁、铁蛋白、总铁结合力。

1.4.4症状观察：食欲不振、乏力、烦燥、头晕、眼花、精神不集中、心慌、气短等。根据严重程度进行赋分(无症状＝0、轻度＝1、中度＝2、重度＝3)，将各项症状得分分别相加得到贫血临床症状得分。

1.5统计分析

采用Mean±Sd描述正态分布连续性变量，Median(IQR)描述非正态性连续性变量。采用t检验比较干预组和对照组之间正态性连续性变量的差异，配对t检验比较干预前后连续性变量差异。采用秩和检验比较非正态性连续性变量两组间差异。采用χ2检验或Fisher精确检验比较两组间分类变量的差异，配对χ2检验比较干预前后各症状发生率差异。采用多因素线性回归模型，调整年龄、干预后体重，比较干预对血液相关指标的影响。采用多因素logistic回归模型，调整年龄、干预后体重，比较干预对贫血相关症状的影响。将贫血症状得分根据四分位数，划分为0(25％percentile)、1(50％percentile)、≥2(75％percentile)，采用多因素logistic回归模型，调整前述因素，比较干预对贫血症状得分的影响。

2.结果：

本研究共纳入研究对象100人，其中干预组50人，对照组50人，基线时两组间年龄，体重，心率，收缩压和舒张压均无统计学差异，具有可比性(见表1)。

表1.基线基本情况

干预前后，干预组和对照组的各类膳食量摄入如表2所示，经t检验和配对t检验，各组间均无统计学差异(见表2)。

表2.干预前后各类膳食日平均摄入量比较

干预前两组受试者在红细胞，血红蛋白，红细胞平均体积等血液相关指标以及血清铁，血清铁蛋白，总铁结合力等铁代谢相关指标方面均无统计学差异。干预后，干预组的血红蛋白，平均血红蛋白量，平均血红蛋白浓度和血清铁显著高于对照组(血红蛋白：101.22±10.03vs96.06±12.41，P＝0.024；平均血红蛋白量：24.67±3.35vs23.33±3.37，P＝0.048；平均血红蛋白浓度：300.18±15.52vs292.30±21.86，P＝0.040；血清铁：7.81±5.01vs6.07±2.98，P＝0.037)，具有统计学意义(见表3)。

表3.干预前后两组间贫血相关指标比较

干预前后，干预组的血红蛋白、红细胞平均体积、平均血红蛋白量和血清铁有了显著的提高(血红蛋白：98.08±7.98vs101.22±10.03，P＝0.008；红细胞平均体积：72.52±13.57vs76.36±16.07，P＝0.001；平均血红蛋白量：23.66±3.03vs24.67±3.35，P＝0.011；血清铁：6.24±2.90vs7.81±5.01，P＝0.014)，而对照组无此效应(见表4)，提示可能是铁皮石斛的作用。

表4.干预前后两组间贫血相关指标自身前后比较

干预后干预组的头晕、眼花、心慌症状发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(头晕：14.00％vs36.00％，χ2＝5.333，P＝0.021；眼花：6.00％vs24.00％，χ2＝5.021，P＝0.025；心慌：8.00％vs26.00％，χ2＝4.538，P＝0.033)(见表5)。

表5.干预前后两组间贫血症状比较

干预前后，干预组的食欲不振、乏力、烦躁、头晕、眼花、精神不集中、心慌、气短均有显著下降(P<0.05)，但对照组中，乏力、头晕、精神不集中、心慌、气短的发生也显著下降(P<0.05)(见表6)。

表6.干预前后两组间贫血临床症状自身前后比较

采用多因素线性回归模型，调整年龄和体重后，铁皮石斛干预可显著升高血红蛋白(β(SE)＝5.289(2.212)，P＝0.019)、平均血红蛋白量(β(SE)＝1.406(0.662)，P＝0.036)、平均血红蛋白浓度(β(SE)＝8.344(3.449)，P＝0.017)、血清铁(β(SE)＝1.800(0.826)，P＝0.032)(见表7)。

表7.干预对贫血相关指标的影响(线性回归模型)

调整：年龄、体重

采用多因素logistic回归模型，调整年龄和体重后，铁皮石斛干预可显著降低头晕(OR(95％CI)＝0.30(0.10-0.77)，P＝0.016)、眼花(OR(95％CI)＝0.19(0.04-0.67)，P＝0.017)、心慌(OR(95％CI)＝0.23(0.06-0.72)，P＝0.019)的症状发生率(见表8)。

表8.干预对贫血临床症状的影响(logistic回归模型)

调整：年龄、体重

干预后，经wilcox秩和检验，干预组和对照组的贫血临床症状得分具有统计学差异(干预组：0(0-2)，对照组：1(0-3)，W＝1566，P＝0.022)。经配对wilcox秩和检验，干预组和对照组的贫血临床症状得分均有显著性差异(见表9)。

表9.干预前后贫血症状总积分比较

*：表示该组干预前后症状得分具有统计学差异

采用多因素logistic回归模型，调整年龄和体重后，铁皮石斛干预可显著降低贫血临床症状得分为1的发生率(OR(95％CI)＝0.32(0.11-0.93)，P＝0.036)(见表10)。

表10.干预对贫血临床症状得分的影响

调整：年龄、体重

干预后，干预组未见任何安全性指标异常。

3.结论

基于铁皮石斛为主，配伍西洋参，按照本法制得的铁皮枫斗颗粒可显著改善育龄期缺铁性贫血妇女的血液指标和临床症状，可作为育龄期妇女贫血安全、有效的潜在治疗药物。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，所述药物通过以下方法制备得到：

(1)将铁皮石斛剪成2-3厘米小段，烘干，压扁后与西洋参备用；

(2)铁皮石斛经提取，浓缩后得铁皮石斛浓缩液，备用；

(3)西洋参用经提取，浓缩后得西洋参浓缩液，备用；

(4)将上述铁皮石斛浓缩液和西洋参浓缩液合并、混匀，将辅料葡萄糖置于喷雾干燥制粒机沸腾干燥床上，喷雾制粒，得铁皮枫斗颗粒；所述葡萄糖为药用辅料，其在铁皮枫斗颗粒中的含量为药学上可接受的辅料用量。

3.根据权利要求2所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，步骤(1)中所述铁皮石斛与西洋参重量比为0.5-2:1。

4.根据权利要求2所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，步骤(2)中所述提取具体为：将铁皮石斛用30倍温水浸泡1小时后加热煮沸提取3次，每次提取8小时，每次提取后将提取液离心，过滤，得铁皮石斛提取液。

5.根据权利要求4所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，步骤(2)中所述浓缩具体为：将所述铁皮石斛提取液减压浓缩至50-60℃下相对密度为1.00-1.20的浓缩液。

6.根据权利要求2所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，步骤(3)中所述提取具体为：将西洋参用70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，提取液经过滤后，减压回收乙醇，得西洋参提取液。

7.根据权利要求6所述的铁皮石斛在制备治疗育龄期妇女缺铁性贫血药物中的应用，其特征在于，步骤(3)中所述浓缩具体为：将所述西洋参提取液浓缩至80-90℃下相对密度为1.05-1.25的浓缩液。