CN114159477B - 一种用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂及其用途 - Google Patents
一种用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂，以及该益生菌制剂的用途。本发明所述的用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂，包括小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)。本发明提供了所述的益生菌制剂用于制备改善肠炎诱发的男性生殖损伤的保健食品的用途，还提供了所述的益生菌制剂用于制备改善肠炎诱发的男性生殖损伤的药物的用途。本发明为保护雄性生殖健康提供新的思路方向，为改善溃疡性结肠炎造成的雄性精子质量下降提供可靠的理论依据，具有重要意义，在益生菌类保健食品市场上具有良好的应用场景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂，以及该益生菌制剂的用途。
背景技术
近年来，肠炎的发生率急剧上升，十年间发生率可达2.5倍的增长。21世纪之交，肠炎已成为一种全球性健康问题，城市化和西方化加速了新兴工业化国家发生率。尤其在中国，回顾性分析发现，中国西北部地区因肠道炎症引发的炎症性肠道综合征从2002年的2.0％上升至2014年的4.1％，12年间成倍速增长(Ng et al.,2017)。随着中国城市化的加速，肠炎的发生率不断攀升，研究保护肠道屏障缓解肠道炎症的新型靶向食品非常必要。肠道屏障受破坏易引发肠道炎症，主要表现为低体重，腹泻，腹痛，脓血便。肠道屏障是保护肠道健康的第一道防线，保护肠道屏障是降低肠炎发生的关键。紧密连接蛋白对维持肠道粘膜完整和功能发挥具有重要作用，使肠道上皮细胞保持紧密连接的状态，阻止外来有害物质的入侵，有效保护肠道健康。许多研究表明TNF-α、MCP-1等炎症因子可下调紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达水平，使肠道紧密连接功能下降，破坏肠道屏障(Wang et al.,2017)。因此下调肠道中TNF-α、MCP-1等炎症因子的表达水平可有效的保护肠道屏障。
此外，研究发现肠炎和肠癌发病率具有高度关联性。Hindryckx等(2016)研究表明20％伴随肠道炎症症状的人群具有易引发严峻并发症的可能性。肠道屏障受破坏引发肠道炎症在日常生活中频发，目前没有明确性的解决方案。抗炎药物、类固醇和免疫调节药物等现有的治疗对策只能短暂缓解肠炎，不能持续缓解症状。药物的使用甚至会对肠炎造成影响，引发副作用和并发症，更不利于恢复。因此，研究保护肠道屏障缓解肠道炎症的辅助食品非常必要。
许多研究指出炎症会对男性生育能力产生负面影响。Wdowiak系统分析了50名溃疡性结肠炎患者和50名健康男性的精液发现：肠炎患者的精子数量、精子活力、精子活力及相关运动参数水平显著低于健康人群(Wdowiak,A.；Gujski,M.；Bojar,I.；Raczkiewicz,D.；Bartosińska,J.；Wdowiak-Filip,A.；Filip,R.Chronic Inflammation Impairs MaleFertility—ACase-Control Study in Ulcerative ColitisPatients.J.Clin.Med.2021,10,1460.https://doi.org/10.3390/jcm10071460)。
肠道菌群对宿主健康非常重要，大量研究表明肠菌在肠道炎症机理中扮演重要的角色。Lavelle等(2020)发现肠道生态系统失衡和免疫失调是肠道炎症反复频发的关键。最新研究发现单一的乳杆菌干预可有效的通过调节肠道稳态缓解肠炎(Zhai,Q.,Zhang,Q.,Tian,F.et al.The synergistic effect of Lactobacillus plantarum CCFM242 andzinc on ulcerative colitis through modulating intestinalhomeostasis.FoodFunct 10(9),6147-6156(2019).https://doi.org/10.1039/ C9FO00926D)。
克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)属于厚壁菌门，在人类和动物肠道黏膜中广泛存在。目前发现的克里斯滕森菌科菌种有Christensenellaminuta(C.minuta)。小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)最初从一名健康日本男性的粪便中培育分离所得，并于2012年首次被确切描述为克里斯滕森科中的一个种。基于16S rRNA基因序列分析，将其命名为Christensenellaminuta DSM 22607(Morotomi,Masami,Fumiko Nagai,andYohei Watanabe."Description of Christensenellaminuta gen.nov.,sp.nov.,isolated from human faeces,which forms a distinct branch in the orderClostridiales,and proposal of Christensenellaceae fam.nov."Internationaljournal of systematic and evolutionary microbiology 62.1(2012):144-149.)。2014年，发现C.minuta有高度遗传性，是人类最易遗传的一类细菌(Goodrich,Julia K.,etal."Human genetics shape the gut microbiome."Cell159.4(2014):789-799.)。此后在不同人群和多项研究中，发现人体内克里斯滕森科相对丰度与身体质量指数(Body MassIndex,BMI)呈负相关(Waters,Jillian L.,and Ruth E.Ley."The human gut bacteriaChristensenellaceae are widespread,heritable,and associated with health."BMCbiology 17.1(2019):1-11.)。
目前大多研究发现，C.minuta丰度降低甚至缺失，与肥胖和炎症性肠病如克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征有潜在的关系。然而结果均源于疾病状态下C.minuta在16s或宏基因组测序水平的变化，缺少机制探讨和相关有力的证据。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂。
本发明所述的用于改善肠炎诱发的男性生殖损伤的益生菌制剂，包括小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)。
根据本发明所述的益生菌制剂的进一步特征，所述肠炎是溃疡性结肠炎。
根据本发明所述的益生菌制剂的进一步特征，所述男性生殖损伤包括：精子数少、精子活力下降、精子活率降低、睾丸组织损伤、精子头侧摆幅度下降、精子的线性度降低、鞭打频率降低、平均角位移减少、前向性降低、直线运动速率减慢、平均路径速率降低、曲线速率减慢中的一种或一种以上的组合。
本发明的第二个目的在于提供所述的益生菌制剂用于制备改善肠炎诱发的男性生殖损伤的保健食品的用途。
本发明的第三个目的在于提供所述的益生菌制剂用于制备改善肠炎诱发的男性生殖损伤的药物的用途。
所述药物可制备成负载小克里斯滕森氏菌的任何形式的制剂，如片剂、胶囊、颗粒等。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所述肠炎是溃疡性结肠炎。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所述男性生殖损伤包括：精子数少、精子活力下降、精子活率降低、睾丸组织损伤、精子头侧摆幅度下降、精子的线性度降低、鞭打频率降低、平均角位移减少、前向性降低、直线运动速率减慢、平均路径速率降低、曲线速率减慢中的一种或一种以上的组合。
本发明通过实验表明，小克里斯滕森氏菌能缓解肠道炎症，同时改善生精能力，恢复精子数量及活力等，以改善肠道微环境并起到保护精子损伤的作用。
大量研究证明葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型与人类溃疡性结肠炎相似。本发明建立了DSS结肠炎模型，用纯水配置DSS溶液给予动物自由饮用造模，评价小克里斯滕森氏菌在治疗和/或预防肠炎引发的男性生殖损伤的作用，发现小克里斯滕森氏菌可以作为提高雄性精子活力和改善雄性生殖损伤的保护成分。本发明以肠-睾轴为切入点，不仅为相关机制的探讨提供了新思路，而且为后续小克里斯滕森氏菌在肠炎相关诱因致使的雄性生殖损伤的防护或治疗方法提供一种有效的方法。
具体地，利用计算机辅助精液分析系统(Computer-aided Semen AnalysisSystem，CASA)对精子分别进行连续帧动态和单帧静态分析，结合组织病理学分析，探讨小克里斯滕森氏菌对缓解肠炎、精子数量、精子形态、精子活力及运动相关参数的影响，评价小克里斯滕森氏菌对肠炎、雄性精子活力、雄性生殖损伤的互作关系。
本发明表明，小克里斯滕森氏菌可有效缓解肠炎及其相关诱因致使的雄性生殖损伤。小克里斯滕森氏菌干预显著降低了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎症浸润水平，减少隐窝肉芽肿，改善黏膜隐窝结构破坏及黏膜肌层增厚等现象，明显提高精子总数、活率、活力及相关运动参数水平，以减轻肠炎诱发的生殖损伤，进而保护肠道屏障。
综上所述，小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)可有效缓解肠炎及其相关诱因致使的雄性生殖损伤，以及通过提高男性精子活力缓解肠炎。小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预显著降低了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎症浸润水平，减少隐窝肉芽肿，改善黏膜隐窝结构破坏及黏膜肌层增厚等现象，明显提高精子总数、活率、活力及相关运动参数水平，以减轻肠炎诱发的生殖损伤，进而保护肠道屏障。本发明为未来小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)作为益生菌或相关辅助药物改善因肠炎诱导的男性生殖损伤提供可靠的理论依据，具有重要意义。
附图说明
图1为小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预对肠炎的影响。(A)小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)镜检形态；(B)体重变化；(C)摄食情况；(D)结肠组织病理学评分。标注不同小写字母表示组间差异性显著(p<0.05)，标注相同小写字母表示组间差异性不显著(p>0.05)。
图2为结肠组织切片H&E染色图片。
图3为小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预对肠炎中精子形态、密度和数量的影响。(A)精子形态及密度；(B)精子数量。标注不同小写字母表示组间差异性显著(p<0.05)，标注相同小写字母表示组间差异性不显著(p>0.05)。
图4为小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预对精子以及肠炎导致的精子损伤中的精子活力、活力率和相关运动参数水平的影响。(A)精子活力；(B)精子活率；(C)精子头侧摆幅度(Amplitude of lateral head displacement，ALH)；(D)精子的线性度(Linearity，LIN)；(E)鞭打频率(Beat cross frequency，BCF)；(F)平均角位移(Meanangular displacement，MAD)。标注不同小写字母表示组间差异性显著(p<0.05)，标注相同小写字母表示组间差异性不显著(p>0.05)。
图5为小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预对精子以及肠炎导致的精子损伤中精子相关运动参数水平的影响。(A)前向性(Straightness coefficient，STR；(B)直线运动速率(Straight-line velocity，VSL)；(C)平均路径速率(Average pathvelocity，VAP)；(D)曲线速率(Curvilinear velocity，VCL)。标注不同小写字母表示组间差异性显著(p<0.05)，标注相同小写字母表示组间差异性不显著(p>0.05)。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)对干预对精子以及肠炎导致的精子损伤的影响。
1.实验材料：小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta,DSM22607)来自德国微生物菌种保藏中心(DSMZ)。
2.实验试剂：葡聚糖硫酸钠(DSS)，美国MP生物医疗公司(MP Biomedicals LLC)。
3.实验动物：C57BL/6JNifdc雄性小鼠，购自浙江维通利华实验动物技术有限公司(合格证编号：20210526Abzz0619000720)。在环境为光照时间昼夜12h交替，温度为20-25℃，相对湿度为50±5％的暨南大学实验动物中心适应性饲养，自由摄食。实验操作均按照《暨南大学实验动物伦理委员会》相关要求进行。
4.实验方法
(1)实验动物分组及模型建立
采用普通饲料对C57BL/6JNifdc雄性小鼠进行适应性喂养，利用体重分层法对32只小鼠随机平均分4组，每组8只，分别为：Conrol组，DSS组，DSS+C.minuta组，C.minuta组。建立DSS结肠炎模型，用纯水配置DSS溶液给予动物自由饮用7天，随后给予普通饮用水自由饮用2天造模。
(2)干预处理
所有组别小鼠均在造模第一天开始进行干预，且干预至实验结束：其中Control组和DSS组均灌胃相应体积的水，而DSS+C.minuta组和C.minuta组均灌胃相应体积的小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预物。
(3)苏木素-伊红染色:
a.取结肠组织进行石蜡包埋，并以5μm厚度为标准进行切片。
b.将切片放在烘箱中以70℃烤片2h。
c.脱蜡至水：二甲苯浸泡10min×3次；无水乙醇浸泡5min×2次；90％乙醇浸泡5min；80％乙醇浸泡5min；70％乙醇浸泡5min；去离子水浸泡5min。
d.使用苏木素快速染色35s，流水冲洗5min。
e.使用伊红快速染色3s，流水快速冲洗。
f.脱水透明：70％乙醇浸泡2min；80％乙醇浸泡2min；90％乙醇浸泡2min；无水乙醇浸泡3min；二甲苯浸泡5min×2次。
g.将中性树胶和新鲜二甲苯以4:1的比例混合后封片，自然晾干。
h.拍照分析。
(4)精子参数测定
a.提前半小时开启精子分析仪，并对精子计数板进行37℃预热。同时，提前半小时开启水浴锅对生理盐水进行37℃预热。
b.将右侧附睾尾置于1.0mL事先预热好生理盐水中迅速剪碎，37℃释放5分钟后，，取10.0μL充分混匀了的精子混悬液加入精子计数板中，利用计算机辅助精液分析系统(Computer-aided Semen Analysis System，CASA)对精子进行连续帧动态拍照，用于测定精子活力及运动相关参数。随后待精子静止不动后，对精子进行单帧静态拍照，用于精子数量及形态分析。
c.根据拍摄图片，结合CASA系统对精子进行动态和静态分析。
5.实验结果
本发明成功构建了DSS结肠炎模型，DSS溶液给予动物自由饮用造模后，与Control组相比，小鼠体重和摄食量均出现显著下降(图1-B、图1-C)，并出现软粪、烂粪、血粪等特征表型。而小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预可有效的改善体重下降、摄食量减少、血粪等现象。
结合结肠组织切片H&E染色结果，对结肠组织进行进一步的病理学评分分析。与Control组相比，DSS处理组的结肠组织出现炎性浸润、隐窝脓肿、绒毛变短甚至完全消失、隐窝结构变形、黏膜肌层增厚等特征表型(图2)，结肠组织病理学评分显著上升(图1-D)。而小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预显著降低了中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎症浸润水平，减少隐窝肉芽肿，改善了黏膜隐窝结构破坏及黏膜肌层增厚等现象(图1-D、图2)。
采用计算机辅助精液分析系统，对精子形态及功能进行深入的探讨。与Control组相比，DSS处理组出现显著的生殖损伤：精子数量及密度显著减少，精子活力、精子活率、精子头侧摆幅度、精子的线性度、鞭打频率和前向性均明显降低，直线运动速率、平均路径速率和曲线速率均明显减慢(图3-图5)。而小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)干预显著的提高了肠炎导致的生殖损伤中的精子相关运动参数水平(精子的线性度、前向性)，以及明显的提高了其精子数量、精子活力、精子活率、精子头侧摆幅度、直线运动速率、平均路径速率和曲线速率。与此同时，与Control组相比，小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)摄入可有效的提高精子的活力、活力率和相关运动参数水平。本发明指出了小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)在治疗和/或预防肠炎引发的男性生殖损伤的作用，发现小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)可以作为提高雄性精子活力和改善雄性生殖损伤的保护成分。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (3)
1. 包括小克里斯滕森氏菌（Christensenella minuta）的益生菌制剂用于制备改善肠炎诱发的精子损伤的药物的用途，所述小克里斯滕森氏菌是来自德国微生物菌种保藏中心，保藏编号为DSM22607。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肠炎是溃疡性结肠炎。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述精子损伤包括：精子数少、精子活力下降、精子活率降低、精子头侧摆幅度下降、精子的线性度降低、鞭打频率降低、平均角位移减少、前向性降低、直线运动速率减慢、平均路径速率降低、曲线速率减慢中的一种或一种以上的组合。
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