CN114149399B - 一种合成漆黄素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成漆黄素的方法,是以丹皮酚和藜芦醛为原料,先在碱性催化剂的作用下进行丹皮酚和藜芦醛的缩合反应,再通过过氧化氢进行缩合产物的环合反应,然后通过溴化氢得到粗品漆黄素,再用乙醇溶液重结晶后干燥,最后得到精品漆黄素。本发明所用原料廉价易得,两种原料都是天然产物,无毒、安全,合成过程简便;缩合反应在室温下进行,大幅度地简化了反应的工序,减少了合成步骤,整个反应的时间能够控制在30h之内;原料的转化率高,产率超过了82.4%,产品纯度在99.1%以上,且质量稳定,合成过程主要使用乙醇,没有使用其他有毒有害的有机溶剂,开创了一条绿色、环保、节能的合成路径,最适合中小企业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种漆黄素的合成方法。
背景技术
漆黄素(Fisetin)化学名称为2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4H-苯并呋喃-4-酮,又称为3,3',4',7-四羟基黄酮,分子结构式为漆黄素是一种天然黄酮类化合物,有很好的药理活性,能改善视网膜色素上皮细胞损伤、消除紫外线诱导细胞死亡和氧自由基产生预防白内障、调节血管内皮生产因子的产生、治疗类风湿关节炎以及抑制前列腺癌、乳腺癌、子宫颈癌、血癌等细胞的增生并促进其凋亡,有显著的抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗凝血、抗血栓、解痉等多种药理活性,还能治疗糖尿病肾损伤、阿尔茨海默病、抑郁病症、保护神经元改善记忆力和减缓脑细胞退化等,其应用领域广、用量大,但漆黄素的价格昂贵。
漆黄素的来源有两种,一是从一些含有漆黄素的药用植物中提取,二是通过合成方法制取。
漆黄素的提取是从漆树科植物黄栌、漆树、盐肤木、木腊树以及大戟科植物余甘子、黄杨科植物黄杨等的叶、茎枝、根中分离和纯化,这也是目前市场上漆黄素的主要来源。可是提取漆黄素需要克服溶剂、脱脂脱色、固体渣处理、分离富集等诸多问题和困难,还要消耗大量的人力、物力和能耗,成本较高,得到的漆黄素纯度还不高、含量也不稳定,难以实现规模化生产,不能满足市场的需求。
为了满足市场用量日益增长的需要,提高漆黄素的供给量,近年来人们开始探索漆黄素的合成方法。已公开的文献有中国专利申请号为201811592833.6的“一种漆黄素的合成方法”,该方法以2,4-二羟基苯乙酮为原料,先制得3′,4′-二羟基-7-苄基查尔酮,再制得3′,4′,7-三羟基查尔酮,最后得纯度为98%的漆黄素,总产率为58.01%,用时超过了80h;“Ryuji Tsunekawa等.Synthesis of fisetin and 2′,4′,6′-trihydroxydihyrochalcone 4′-O-β-neohesperidoside based on site-selectivedeacetylation and deoxygenation[J].Bioscience,Biotechnology and Biochemistry,2018,82(8):1316-1322.”文献中公开了用槲皮素(Quercetin)为原料合成漆黄素的方法,该方法经过了酸酐保护羟基、酯基消除、引入三氟甲基磺酸根、氢气还原和脱酯基等五个主要步骤,总产率为37%;“江玲,生物活性非瑟酮和相关黄酮类及其糖苷衍生物的合成研究[D].湖南大学,2009年”文献中也公开了一种漆黄素的合成方法,该方法用间苯二酚制取2-羟基-4-甲氧甲氧基苯乙酮,再依次制取2′-羟基-3-甲氧基-4,4′-二甲氧甲氧基查尔酮、3′-甲氧基-7,4′-二甲氧甲氧基黄酮醇、7,4′-二羟基-3′-甲氧基黄酮醇,最后制得漆黄素,总产率为19.4%。
总之,目前合成漆黄素存在的问题是:(1)尝试和探索合成漆黄素的文献资料尚少,比较成熟的漆黄素合成工艺技术更少;(2)主要以2,4-二羟基苯乙酮为原料,合成的步骤多,用时长,反应体系复杂,产率普遍偏低;(3)反应所用的溶剂种类繁多,使用了一些不安全的试剂,如三氟甲基磺酸酐、对甲苯磺酸、吡啶、氯甲基甲基醚、1,4-二氧六环、乙醚以及反应釜中的钯碳催化等,不适合工厂规模化生产应用;(4)羟基需要保护,反应工序冗长,还需要2次柱层析分离,产品的质量不稳定;(5)一些合成过程需要持续80h以上,还要控温加热回流,对合成的设备要求较高,生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有漆黄素合成方法中所存在的缺陷,提出一种合成步骤少、工序简单、反应时间短、产物含量高和质量稳定,适合中小企业规模化生产的漆黄素合成方法。
实现上述目的的技术方案是:一种合成漆黄素的方法,其特征是按照下述步骤完成,
(1)丹皮酚和藜芦醛的缩合反应
称量丹皮酚8.3重量份,用无水乙醇170-190重量份溶解,得溶液a;称量藜芦醛8.3重量份用无水乙醇饱和溶解,得溶液b;将溶液a移入反应罐中,加入2.4-2.7重量份氢氧化钠,在持续搅拌状态下,将溶液b在0.5h内匀速加入反应罐中,继续搅拌10h-11h,当反应液呈褐色时再继续搅拌1h-2h;
(2)缩合产物的环合反应
用95%乙醇溶液溶解氢氧化钠,制取质量百分含量为15%的氢氧化钠溶液c,将830-850重量份的溶液c加入步骤(1)的反应液中,0.5h内向该体系中匀速加入12-13重量份的30%过氧化氢溶液,持续搅拌6-8h,然后在0.5h内再匀速加入6-7重量份的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应5-6h,待反应完全后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节其pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次;
(3)漆黄素的生成
将步骤(2)所得的最后固体物转移至反应罐中,用质量百分含量为23%-24%的溴化氢溶液溶解,搅拌加热回流2h-3h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,再用碳酸钠饱和溶液中和至pH为5.5-6.0,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,再用乙醇溶液重结晶后干燥,得到精品漆黄素。
进一步,所述步骤(1)均在5℃-26℃条件下完成。
进一步,所述步骤(3)中,用溴化氢溶液溶解步骤(2)所得的最后固体物时可加入适量的丙酮。
本发明合成过程中的反应为:
本发明所用原料丹皮酚和藜芦醛廉价易得,合成过程简便。两种原料都是天然产物,无毒、安全,缩合反应在室温下进行,大幅度地简化了反应的工序,减少了合成步骤,缩短了合成时间,原料的转化率高,合成过程主要使用乙醇,没有使用其他有毒有害的有机溶剂,开创了一条绿色、环保、节能的合成路径。本发明最适合中小企业规模化生产。
本发明与现有技术的区别在于:
(1)现有的合成技术步骤长、工序复杂。现有的合成技术一般是以化工原料2,4-二羟基苯乙酮为原料,需要保护羟基、羟醛缩合、环合、羟基的脱保护等反应来获得漆黄素,合成步骤冗长,工序复杂,有的工艺还需要进行柱层析分离。本发明以天然产物丹皮酚和藜芦醛为原料,先经过Claisen-Schmidt condensation reaction,再通过Algar-Flynn-Oyamada氧化环合,最后在溴化氢溶液加热使甲氧醚键断开就能合成漆黄素,合成步骤少、反应时间短,节能降耗,显著地降低了生产成本。
(2)现有的合成技术所用的溶剂种类繁多,用了一些不安全的试剂,如三氟甲基磺酸酐、对甲苯磺酸、吡啶、氯甲基甲基醚、1,4-二氧六环、乙醚以及反应釜中的钯碳催化等。本发明全过程绿色、环保、节能,主要使用乙醇以及少量的丙酮且都能循环再套用,不再使用其他有机溶剂,避免了其他有机溶剂残留的问题。
(3)现有的合成技术在整个合成过程中需要持续50h以上,还要加热控温,增加了生产成本。本发明在5℃-26℃的室温下进行缩合和环合,只是用溴化氢使甲氧醚键断开的过程中需加热回流,加热时间不足3h,整个反应的时间控制在30h之内,不需要复杂的分离可连续进行,省时省力。
(4)现有的合成技术中漆黄素的产率低,且其质量不稳定。本发明使漆黄素的产率超过了82.4%,纯度在99.1%以上,其产品的质量稳定。
(5)现有的合成技术中每一个步骤都是独立或孤立进行反应,增加了产物处理的操作和麻烦。本发明基本上达到“一锅法”,能够连续生产,合成的效率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做出进一步详细的描述。
实施例1
步骤(1).丹皮酚和藜芦醛的缩合反应
称量丹皮酚4kg,用无水乙醇81.9L在反应罐中溶解;再称量藜芦醛4kg用无水乙醇溶解成饱和溶液;5℃下在丹皮酚的乙醇溶液中加入氢氧化钠1.15kg,搅拌均匀并持续搅拌,0.5h内将藜芦醛的乙醇饱和溶液匀速加入反应罐中,反应液逐渐变为淡黄色浑浊液,随后又变为橙黄色,在5℃下搅拌反应11h之后,反应液变得更加浑浊且呈褐色,用薄层色谱法(TLC法)检验反应液,在原料点基本消失的情况下,再搅拌2h使反应完全。
步骤(2).缩合产物的环合反应
向反应罐中再加入409.6L质量百分含量为15%氢氧化钠的95%乙醇溶液,0.5h内向反应罐中匀速加入5.7L的30%过氧化氢溶液,持续搅拌6h,然后在0.5h内再匀速加入2.9L的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应6h,其间用TLC法检验反应进程,反应结束后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节其pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次。
步骤(3).漆黄素的生成
将步骤(2)所得的最后固体物转移至反应罐中,加入质量百分含量为23%的溴化氢溶液溶解固体物,可加入适量的丙酮促进溶解,固体物全部溶解无明显固体悬浮物即可,固体物由橙黄色转变为亮黄色的溶液,接通回流冷凝器,冷凝器的开口端接上尾气吸收装置吸收尾气,搅拌加热回流2h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,加入饱和的碳酸钠溶液中和至pH为6.0,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,用乙醇溶液重结晶后干燥,得到漆黄素5.68kg,产率为82.4%,HPLC法定量分析纯度为99.1%。
实施例2
称量丹皮酚6kg,用无水乙醇137.3L在反应罐中溶解;再称量藜芦醛6kg用无水乙醇溶解成饱和溶液;15℃下在丹皮酚的乙醇溶液中加入氢氧化钠1.95kg,开启搅拌器搅拌均匀并持续搅拌,0.5h内将藜芦醛的乙醇饱和溶液匀速加入反应罐中,反应液逐渐变为淡黄色浑浊液,随后又变为橙黄色,在15℃下搅拌反应10h之后,反应液变得更加浑浊且呈褐色,TLC法检验反应液,再搅拌1.5h使反应完全。再一次性向反应罐中加入600L的质量百分含量为15%氢氧化钠的95%乙醇溶液,再在0.5h内向反应罐中匀速加入9.4L的30%过氧化氢溶液,持续搅拌8h,然后在0.5h内再次向反应罐中匀速加入5.0L的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应5h,其间用TLC法检验反应进程,反应结束后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节其pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次。随后将固体物转移至反应罐中,加入质量百分含量为24%的溴化氢溶液溶解固体物,可加入适量的丙酮促进溶解,固体物全部溶解无明显固体悬浮物即可,固体物由橙黄色转变为亮黄色的溶液,接通回流冷凝器,冷凝器的开口端接上尾气吸收装置吸收尾气,搅拌加热回流3h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,加入饱和的碳酸钠溶液中和至pH为5.5,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,用乙醇溶液重结晶后干燥,得到漆黄素8.58kg,产率为83.0%,HPLC法定量分析纯度为99.2%。
实施例3
称量丹皮酚9kg,用无水乙醇195.2L在反应罐中溶解;再称量藜芦醛9kg用无水乙醇溶解成饱和溶液。26℃下在丹皮酚的乙醇溶液中加入氢氧化钠2.82kg,开启搅拌器搅拌均匀并持续搅拌,0.5h内将藜芦醛的乙醇饱和溶液匀速加入反应罐中,反应液逐渐变为淡黄色浑浊液,随后又变为橙黄色,在26℃下搅拌反应10h之后,反应液变得更加浑浊且呈褐色,TLC法检验反应液,再搅拌1h使反应完全。再一次性向反应罐中加入911L的质量百分含量为15%氢氧化钠的95%乙醇溶液,再在0.5h内向反应罐中匀速加入13L的30%过氧化氢溶液,持续搅拌7h,然后在0.5h内再次向反应罐中匀速加入7.6L的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应5h,其间用TLC法检验反应进程,反应结束后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节其pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次。随后将固体物转移至反应罐中,加入质量百分含量为23%的溴化氢溶液溶解固体物,可加入适量的丙酮促进溶解,固体物全部溶解无明显固体悬浮物即可,固体物由橙黄色转变为亮黄色的溶液,接通回流冷凝管,冷凝管的开口端接上尾气吸收装置吸收尾气,搅拌加热回流2h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,加入饱和的碳酸钠溶液中和至pH为5.8,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,用乙醇溶液重结晶后干燥,得到漆黄素12.85kg,产率为82.9%,HPLC法定量分析纯度为99.4%。
实施例4
称量丹皮酚12kg,用无水乙醇245.8L在反应罐中溶解;再称量藜芦醛12kg用无水乙醇溶解成饱和溶液;在20℃下在丹皮酚的乙醇溶液中加入氢氧化钠3.47kg,开启搅拌器搅拌均匀并持续搅拌,0.5h内将藜芦醛的乙醇饱和溶液匀速加入反应罐中,反应液逐渐变为淡黄色浑浊液,随后又变为橙黄色,在20℃下搅拌反应11h之后,反应液变得更加浑浊且呈褐色,TLC法检验反应液,再搅拌1h使反应完全。再一次性向反应罐中加入1200L的质量百分含量为15%氢氧化钠的95%乙醇溶液,再在0.5h内向反应罐中匀速加入17.3L的30%过氧化氢溶液,持续搅拌6h,然后在0.5h内再次向反应罐中匀速加入10.1L的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应6h,其间用TLC法检验反应进程,反应结束后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次。随后将固体物转移至反应罐中,加入质量百分含量为24%的溴化氢溶液溶解固体物,可加入适量的丙酮促进溶解,固体物全部溶解无明显固体悬浮物即可,固体物由橙黄色转变为亮黄色的溶液,接通回流冷凝器,冷凝器的开口端接上尾气吸收装置吸收尾气,搅拌加热回流3h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,加入饱和的碳酸钠溶液中和至pH为5.5,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,用乙醇溶液重结晶后干燥,得到漆黄素,产率为82.7%,HPLC法定量分析纯度为99.3%。
Claims (3)
1.一种合成漆黄素的方法,其特征在于:按照下述步骤完成,
(1)丹皮酚和藜芦醛的缩合反应
称量丹皮酚8.3重量份,用无水乙醇170-190重量份溶解,得溶液a;称量藜芦醛8.3重量份用无水乙醇饱和溶解,得溶液b;将溶液a移入反应罐中,加入2.4-2.7重量份氢氧化钠,在持续搅拌状态下,将溶液b在0.5h内匀速加入反应罐中,继续搅拌10h-11h,当反应液呈褐色时再继续搅拌1h-2h;
(2)缩合产物的环合反应
用95%乙醇溶液溶解氢氧化钠,制取质量百分含量为15%的氢氧化钠溶液c,将830-850重量份的溶液c加入步骤(1)的反应液中,0.5h内向该体系中匀速加入12-13重量份的30%过氧化氢溶液,持续搅拌6-8h,然后在0.5h内再匀速加入6-7重量份的30%过氧化氢溶液,继续搅拌反应5-6h,待反应完全后,给反应罐中加入与此时罐中反应液等体积的冰水,用浓盐酸调节其pH至中性,至出现橙黄色固体物沉淀且沉淀完全后过滤,然后冷水洗涤固体物2次;
(3)漆黄素的生成
将步骤(2)所得的最后固体物转移至反应罐中,用质量百分含量为23%-24%的溴化氢溶液溶解,搅拌加热回流2h-3h,用TLC法检测反应结束后,在冰水浴中冷却,再用碳酸钠饱和溶液中和至pH为5.5-6.0,当有黄色沉淀物析出时停止搅拌,静置0.5h后抽滤,冷水洗涤,得到粗品漆黄素,再用乙醇溶液重结晶后干燥,得到精品漆黄素。
2.如权利要求1所述的一种合成漆黄素的方法,其特征在于:所述步骤(1)均在5℃-26℃条件下完成。
3.如权利要求1或2所述的一种合成漆黄素的方法,其特征在于:所述步骤(3)中,用溴化氢溶液溶解步骤(2)所得的最后固体物时可加入适量的丙酮。
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