CN114149342A

CN114149342A - N-（2，4-二氯-5-肼基苯基）乙酰胺化合物及其合成方法

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Publication number: CN114149342A
Application number: CN202111288074.6A
Authority: CN
Inventors: 骆成才; 李玉麒
Original assignee: Zhejiang University of Science and Technology ZUST
Current assignee: Zhejiang University of Science and Technology ZUST
Priority date: 2021-11-02
Filing date: 2021-11-02
Publication date: 2022-03-08

Abstract

一种N‑(2，4‑二氯‑5‑肼基苯基)乙酰胺化合物及其合成方法，通过在2，4‑二氯苯胺的苯环上先引入硝基，然后用乙酰基保护氨基，再将硝基还原为氨基，最后重氮化、还原而得到。用该中间体来合成甲磺草胺，由于在三唑啉酮环形成前就已经引入了硝基，因此可以避免原甲磺草胺合成技术中使用混酸硝化和硝基还原时三唑啉酮环部分被破坏的问题，从而减少了副产物的生成，提高了甲磺草胺的合成产率；其具体的结构式如下：

Description

N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及用于合成甲磺草胺的一种重要中间体的技术领域，具体的涉及一种用于制备甲磺草胺的中间体——N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物及其合成方法。

背景技术

甲磺草胺是一种二氟甲基三唑啉酮类的除草剂，化学名称为N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，其化学结构式如下：

张元元等报道了一种甲磺草胺的合成方法(张元元，孙永辉，史跃平等，农药，2013，52(4)，260-262.)，这方法也是目前为止文献报道的关于合成甲磺草胺的一种基本方法，该方法具体的流程反应式如下所示：

该方法是以2，4-二氯苯胺为原料，经重氮化、还原成肼、成腙、成环、N-二氟甲基化、硝化、还原、甲磺酰化等步骤得到最终产物甲磺草胺，反应总收率为26.8％。此外，梁凯等也报道了以同样路线合成甲磺草胺的方法(梁凯，徐刚，杨立荣，吴坚平，化学反应工程与工艺，2012，28(5)，412-417.)，该方法总产率为30.7％。此外，在CN103951627B等专利文献中也公开了甲磺草胺的制备方法，但是该专利文献公开的内容都是对上述合成甲磺草胺基本方法中的个别步骤进行的改进。上述已公开的方法都是先获得N-二氟甲基取代的三唑啉酮环结构：

然后再在左侧的苯环上进行硝化、还原和氨基上的甲磺酰化反应，最终获得甲磺草胺分子。这样的技术方案总产率低，并且都是在N-二氟甲基取代三唑啉酮环——

形成后进行左侧苯环5位上混酸条件下的硝化反应和硝基还原反应等；由于现有技术的这两步反应(硝化反应和硝基还原反应)的总产率只有70％左右，使得采用该技术方案生产的甲磺草胺成本高。另外，由于N-二氟甲基取代三唑啉酮环在某些条件下不稳定，受到该基团的稳定性的限制，使得在N-二氟甲基取代三唑啉酮环存在的情况下再进行苯环上硝化和还原所采用的方法的选择范围窄，不利于该技术方案的持续改进。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种用于合成甲磺草胺的中间体：N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺，所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺是通过在2，4-二氯苯胺的苯环上先引入硝基，然后用乙酰基保护氨基，再将硝基还原为氨基，最后重氮化、还原成肼而得到。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物，该化合物的结构如下：

进一步的，本申请上述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物的合成方法，该方法的具体合成路径为：

优选的，本申请上述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，具体的合成步骤包括：

(1)向反应容器中加入2，4-二氯苯胺和浓硫酸，冰水浴冷却；然后在0℃或以下滴加由浓硫酸和浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后于同样温度下继续反应；反应完成后将反应混合物加入到冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺；

(2)向含有溶剂的反应容器中加入步骤(1)方法制备的2，4-二氯-5-硝基苯胺和碱，搅拌均匀；室温下向反应容器中滴加乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应；反应完毕后将反应混合物加入到冰水中，分液，溶剂层分别用饱和食盐水洗涤2-4次，再用水洗涤1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺；

(3)向反应容器中加入步骤(2)方法制备的N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺和进行硝基还原的材料，搅拌均匀后缓慢升温至80-90℃反应；反应完毕后将反应混合物中和到pH＝7.5-8.5，分别用乙酸乙酯萃取2-5次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺；

(4)向反应容器中加入和步骤(3)方法制备的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺和浓盐酸，搅拌0.5-1.5小时后降温到-10℃以下，氮气保护下滴加亚硝酸钠溶于水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应1.5-2.5小时；-10℃或以下将氯化亚锡分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应0.5-2小时，然后升温到室温再继续反应2-4小时；加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝8-9，萃取、干燥、过滤，除去萃取溶剂后得产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺。

优选的，步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸(第一次添加的浓硫酸)的添加量比值为0.1-0.2mol：100ml(即每100ml浓硫酸对应添加0.1-0.2mol的2，4-二氯苯胺)；浓硫酸和浓硝酸组成的混合物(混酸)中浓硫酸与浓硝酸的体积比为9-12:1。

优选的，步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸和浓硝酸组成的混合物的添加量比值为0.2-0.25mol：100ml(即每100ml浓硫酸和浓硝酸组成的混合物对应添加0.2-0.25mol的2，4-二氯苯胺)。

优选的，步骤(2)中所述的2，4-二氯-5-硝基苯胺与碱的摩尔比为1:2-3。

优选的，步骤(2)中所述的乙酰氯与碱的摩尔比为1:1.8-2.2。

优选的，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中至少一种有机溶剂，所述的碱为三乙胺、吡啶或者二异丙基乙基胺中的一种。

优选的，步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，或者Fe与醋酸，或者硫化钠或者催化加氢中的一种。

进一步优选的，步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，其中氯化亚锡与N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺的摩尔比为：2.5-3.5:1。

优选的，步骤(4)中所述的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺与亚硝酸钠和氯化亚锡的摩尔比为：1:1:2.5-3.5。

本发明的优点和有益效果：

1.本申请仍然以2，4-二氯苯胺为起始原料，但是与现有技术不同的是，本申请创造性的直接以2，4-二氯苯胺为原料，在其苯环上第一步就通过混酸硝化引入硝基，然后再乙酰基保护氨基、氯化亚锡还原硝基、重氮化以及氯化亚锡还原重氮基等反应来合成N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的该化合物，而上述的这些反应易于实施，原料价廉易得(不改变现有技术的起始原料)，反应产率高，可以高效、经济地合成N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺。

2.采用本申请的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺作为合成甲磺草胺的一种全新中间体，与现有技术不同点在于：该中间体用来合成甲磺草胺，由于在N-二氟甲基取代三唑啉酮环形成前就在苯环上进行硝化和硝基还原反应，因此可以降低甲磺草胺的生产成本；此外，在苯环上进行硝化和硝基还原反应时，由于没有N-二氟甲基取代三唑啉酮环的存在，不用考虑N-二氟甲基取代三唑啉酮环的不稳定性问题，因此可以选择多种苯环硝化和硝基还原的方法和条件，而不用考虑在这些方法和条件下N-二氟甲基取代三唑啉酮环的稳定性问题，从而能为开发更为先进的甲磺草胺合成工艺提供更多的选择和开发思路，有利于甲磺草胺合成技术的持续改进，对甲磺草胺的合成具有重要意义。

3.采用本申请的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺作为合成甲磺草胺的一种全新中间体，与现有技术不同点在于：在N-二氟甲基取代三唑啉酮环形成之前就进行了硝化和硝基还原反应，用此中间体制备最终甲磺草胺与现有技术相比具有更高的产率。

附图说明

图1实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的核磁共振氢谱图。

图2实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的核磁共振碳谱图。

图3实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的质谱图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

本申请实施例涉及的各个物料的具体用量均采用四舍五入的方式进行定量；本申请下述实施例中涉及到的中间体结构，均是上一步骤合成的材料作为下一步骤的起始原料使用；其他的原料不做特殊说明均为行业常规原料或者市售产品。

实施例1

1、向500ml圆底烧瓶内加入2，4-二氯苯胺64.80克(0.40mol)、浓硫酸300ml，冰水浴冷却；0℃下滴加由160ml浓硫酸和16ml浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后同样温度下继续反应2小时。然后将反应混合物加入到1500ml冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂(异丙醇/水混合溶剂中的二者体积比为3:1，实施例2与此相同)中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺66.24克(0.32mol)，产率80％。

2、向500ml圆底烧瓶内加入200ml二氯甲烷、62.10克(0.30mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺和66.79克(0.66mol)三乙胺，搅拌均匀。室温下向烧瓶中滴加86.35克(0.33mol)乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应5小时。反应完毕后将反应混合物加入到200ml冰水中，分液，二氯甲烷层分别用100ml饱和食盐水洗涤两次，再用100ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得粗产物在乙醇/水(乙醇/水中的二者体积比为2:1，实施例2与此相同)中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺(N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺)70.97克(0.285mol)，产率95％。

3、向500ml圆底烧瓶内加入200ml浓盐酸、113.77克(0.6mol)氯化亚锡和49.80克(0.20mol)N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺，搅拌均匀后缓慢升温至85℃反应8小时。反应完毕后将反应混合物用氢氧化钠溶液中和到pH＝8，分别用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水(乙醇/水中的二者体积比为3:1，实施例2与此相同)中结晶得产物N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺42.05克(0.192mol)，产率96％。

4、向1000ml圆底烧瓶中加入N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺65.72克(0.30mol)和200ml浓盐酸，搅拌1小时后降温到-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠20.7克(0.30mol)溶于120ml水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应2小时。-10℃下将氯化亚锡170.65克(0.90mol)分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应1小时，然后升温到室温再继续反应3小时。加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝9，二氯甲烷萃取(二氯甲烷作为萃取溶剂)，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后得产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺56.16克(0.24mol)，产率80％。

对获得的产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺进行氢谱和碳谱的检测：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.45(1H，s，-NH-CO-)，7.95(1H，s，-NH-NH₂)，7.50(1H，s，-C₆H-)，7.23(1H，s，-C₆H-)，4.12(2H，s，-NH₂-)，2.23(3H，s，-CH₃CO-)(具体见附图1)。

¹³C NMR(500MHz，CD₃OD)δ170.60(-CO-)，108.10～142.71(-C₆H₂-)，22.08(-CH₃-)(具体见附图2)。

ESI-MS C₈H₉Cl₂N₃O[M+HCOOH]⁺，计算值：279.02，found 279.10(见附图3)。

通过上述实施例可知，本申请的方法的确获得了一种全新的制备甲磺草胺的中间体，该中间体收率高(产率80％)，而且用该中间体合成甲磺草胺还能避免后续三唑啉酮环在复杂的反应条件如混酸和还原等条件下可能被不稳定的风险，从而可以减少副产物的产生，进而也就提高了甲磺草胺的合成产率。

实施例2

1、向500ml圆底烧瓶内加入2，4-二氯苯胺81.00克(0.50mol)、浓硫酸330ml，冰水浴冷却。0℃下滴加由180ml浓硫酸和18ml浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后同样温度下继续反应2小时。将反应混合物加入到1600ml冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺80.73克(0.39mol)，产率78％。

2、向250ml圆底烧瓶内加入加入220ml三氯甲烷、62.10克(0.30mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺和54.51克(0.69mol)吡啶，室温下搅拌均匀。室温下向烧瓶中滴加94.2克(0.36mol)乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应5小时。反应完毕后将反应混合物加入到220ml冰水中，分液，三氯甲烷层分别用120ml饱和食盐水洗涤两次，再用120ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去三氯甲烷后所得粗产物在乙醇/水中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺(N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺)70.22克(0.282mol)，产率94％；

3、向500ml圆底烧瓶内加入230ml浓盐酸、132.73克(0.7mol)氯化亚锡和56.03克(0.225mol)N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺，搅拌均匀后缓慢升温至85℃反应8.5小时。反应完毕后将反应混合物用氢氧化钠溶液中和到pH＝8，分别用320ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水中结晶得产物N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺46.87克(0.214mol)，产率95％。

4、向1000ml圆底烧瓶中加入N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺76.65克(0.35mol)和210ml浓盐酸，搅拌1小时后降温到-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠24.15克(0.35mol)溶于125ml水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应2小时。-10℃下将氯化亚锡205.73克(1.085mol)分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应1小时，然后升温到室温再继续反应3小时。加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后得产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺66.46克(0.284mol)，产率81％。

通过上述实施例可知，本申请的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺作为合成甲磺草胺的重要中间体，可以有效规避如混酸硝化的强酸性环境下三唑啉酮环结构可能不稳定的风险；而且本申请的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺合成方法获得的目标产物收率高。

本申请甲磺草胺合成用的中间体是一种全新的化合物，在现有合成甲磺草胺中均没有出现过，在本申请涉及的中间体之后的中间体结构也均是全新的合成甲磺草胺的中间体，每一种中间体都可以作为合成甲磺草胺的重要的原料，因此对申请人有非常重要的保护意义，也为甲磺草胺的合成路线提供更多的选择；更为重要的是本申请的中间体，以及该中间体之后的合成甲磺草胺的其他中间体，均可以实现：在苯环上进行硝化和硝基还原反应时，由于没有N-二氟甲基取代三唑啉酮环的存在，因此可以选择多种苯环硝化和硝基还原的方法和条件，而不用考虑在这些方法和条件下N-二氟甲基取代三唑啉酮环的稳定性问题，从而能为开发更为先进的甲磺草胺合成工艺提供更多的选择和开发思路，对甲磺草胺的合成具有重要意义；用本申请或其之后的中间体结构来合成甲磺草胺，可以有效提高了最终目标产物的产率和纯度；因此，申请人针对本申请这种特定的合成甲磺草胺的工序中涉及到的各种中间体均分别进行了专利申请保护。

Claims

1.一种N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物，其特征在于：该化合物的结构为：

2.根据权利要求1所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺化合物的合成方法，其特征在于：该方法的具体合成路径为：

3.根据权利要求2所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：具体的合成步骤包括：

4.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸的添加量比值为0.1-0.2mol：100ml；浓硫酸和浓硝酸组成的混合物中浓硫酸与浓硝酸的体积比为9-12:1。

5.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸和浓硝酸组成的混合物的添加量比值为0.2-0.25mol：100ml。

6.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的2，4-二氯-5-硝基苯胺与碱的摩尔比为：1:2-3；步骤(2)中所述的乙酰氯与碱的摩尔比为：1:1.8-2.2。

7.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中至少一种有机溶剂，所述的碱为三乙胺、吡啶或者二异丙基乙基胺中的一种。

8.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，或者Fe与醋酸，或者硫化钠或者催化加氢中的一种。

9.根据权利要求8所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，其中氯化亚锡与N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺的摩尔比为：2.5-3.5:1。

10.根据权利要求3所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺与亚硝酸钠和氯化亚锡的摩尔比为：1:1:2.5-3.5。