CN114085233A - 一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂，化学结构式为

Description

一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法。
背景技术
聚乙二醇是一种用于原生质体融合中的优良化学促融剂。是乙二醇的多聚物，分子式为HOCH2(CH2O·CH2)nCH2OH。为白色微黄蜡状固体，可溶于水，有微臭味。存在一系列不同相对分子质量的多聚体，相对分子质量在200～6000之间者均可用作促融剂，但以1000者为Chemicalbook好(此时呈液态)。PEG的水溶性强，在液相介质中，其分子表面的醚键带有微弱的负电荷，在Ca2+离子的参与下，可将带正电的表面蛋白或带负电荷的糖蛋白通过Ca2+桥相连，从而使细胞发生聚集、融合。在50％PEG中，自由水消失，可导致细胞脱水而引起质膜结构变化和细胞融合。
聚乙二醇链接剂，可用于修饰各类生物药物，通过正离子亲脂类脂质体纳米颗粒形成配方材料，将可能即时装载靶向分子、实现对任何药物的挂载，可为建立针对肿瘤患者的个性化药物库提供成熟的技术支持。
现有的用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂合成方法大都体系复杂，成本高，且原料不易获得，且制备得到的聚乙二醇链接剂使用起来不方便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂及其合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂，化学结构式为
Figure BDA0003292491830000011
一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物2的合成：在0℃下，将甲基磺酰氯加入到化合物1、三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干得到化合物2；
S2：化合物3的合成：将巯基乙酸钾加到化合物2的DMF溶液中去，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物3；
S3：化合物4的合成：将上述步骤合成到的化合物3加入到甲醇和水中，加入氢氧化锂一水合物，氮气保护下室温反应完全后，萃取，拉干过柱子得到化合物4；
S4：化合物5的合成：将上述步骤合成到的化合物4加入HCl中室温反应，反应完全后拉干得到化合物5；
S5：化合物6的合成：将五氟苯酚活化酯溶于二氯甲烷中，加入上述步骤合成到的化合物5，室温反应完全后，反应液加水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物6；
其中化合物1的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000021
化合物2的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000022
化合物3的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000023
化合物4的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000024
化合物5的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000025
化合物6的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000031
优选的是，在步骤S1中，所述水洗次数为3次。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述水洗次数为8次。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述水洗次数为2次。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1、2、3、4、5中，所述萃取时采用的萃取剂为为二氯甲烷。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述HCl的浓度为6mol/L。
本发明的技术效果和优点：该用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法原料易得，操作简单，成本低，且制备得到的聚乙二醇链接剂一端是巯基，另一端是生物素的聚乙二醇链接剂，方便利用巯基和蛋白质欧联，用于修饰纳米脂质体制剂材料的单体，从而在蛋白质或者纳米脂质体颗粒表面上方便的引入生物素基团。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂，化学结构式为
Figure BDA0003292491830000032
实施例1：
一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物2的合成：在0℃下，将甲基磺酰氯加入到化合物1、三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干得到化合物2；
S2：化合物3的合成：将巯基乙酸钾加到化合物2的DMF溶液中去，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物3；
S3：化合物4的合成：将上述步骤合成到的化合物3加入到甲醇和水中，加入氢氧化锂一水合物，氮气保护下室温反应完全后，萃取，拉干过柱子得到化合物4；
S4：化合物5的合成：将上述步骤合成到的化合物4加入HCl中室温反应，反应完全后拉干得到化合物5；
S5：化合物6的合成：将生物素五氟苯酚活化酯溶于二氯甲烷中，加入上述步骤合成到的化合物5，室温反应完全后，反应液加水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物6；
其中化合物1的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000041
化合物2的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000042
化合物3的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000043
化合物4的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000044
化合物5的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000045
化合物6的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000051
其中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6分子中间的聚乙二醇部分的聚乙二醇重复单元可以是1到n个重复单元不等。
具体的，在步骤S1中，水洗次数为3次。
具体的，在步骤S2中，水洗次数为8次。
具体的，在步骤S5中，水洗次数为2次。
具体的，在步骤S1、2、3、4、5中，萃取时采用的萃取剂为为二氯甲烷。
具体的，在步骤S4中，HCl的浓度为6mol/L。
实施例2：化合物2的合成
本实施例化合物1分子中间的聚乙二醇部分的聚乙二醇重复单元是5个，0℃下，将甲基磺酰氯(5.5g,48mmol)缓慢加到化合物1(此化合物是从武汉博仁凯润药业有限公司购买，具体信息请参照www.borenpharm.com)(15.43g,45.73mmol)和三乙胺(5.08g,50.30mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中去，加完室温1h，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取，水洗3次，拉干得到18.82g黄色油状物，为化合物2，收率100％。化合物1的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000052
化合物2的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000053
实施例3：化合物3的合成
室温下，将巯基乙酸钾(7.67g,58.9mmol)缓慢加到化合物2(18.82g,45.3mmol)的DMF(270ml)溶液中去，加完室温过夜，TLC显示反应已完全。反应液加入200ml水，二氯甲烷萃取，水洗8次，拉干过柱子得到16g黄油，为化合物3，收率89.3％。化合物3的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000061
实施例4：化合物4的合成
室温下，将化合物3(13g,32.87mmol)溶于100ml甲醇和100ml水中，加入氢氧化锂一水合物(1.44g,34.52mmol)，氮气保护下室温1h，TLC显示反应完全，反应液直接用二氯甲烷萃取，拉干过柱子得到10.2g浅红色油状物，为化合物4，收率87.8％。化合物4的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000062
实施例5：化合物5的合成
室温下，将化合物4(10.2g,28.86mmol)溶于6mol/L HCl(50ml)，TLC显示反应完全后直接拉干得到9.187g黄油，为化合物5，收率为110％，有少量盐酸未旋干。化合物5的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000063
实施例6：化合物6的合成
室温下，将生物素五氟苯酚活化酯(12.7g,30.94mmol)溶于二氯甲烷(170ml)，加入化合物5(8.373g,28.84mmol)和三乙胺(12.5g,123.76mmol)，室温过夜。TLC显示反应完全后，反应液加水调酸后，直接用二氯甲烷萃取，水洗两次，拉干过柱子得到8.8g白色固体，收率63.1％，白色固体即为化合物6(聚乙二醇链接剂)。化合物6的化学结构式为
Figure BDA0003292491830000064
最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂，其特征在于：化学结构式为
Figure FDA0003292491820000011
2.一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物2的合成：在0℃下，将甲基磺酰氯加入到化合物1、三乙胺的二氯甲烷溶液中，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干得到化合物2；
S2：化合物3的合成：将巯基乙酸钾加到化合物2的DMF溶液中去，室温反应完全后向反应液中加入水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物3；
S3：化合物4的合成：将上述步骤合成到的化合物3加入到甲醇和水中，加入氢氧化锂一水合物，氮气保护下室温反应完全后，萃取，拉干过柱子得到化合物4；
S4：化合物5的合成：将上述步骤合成到的化合物4加入HCl中室温反应，反应完全后拉干得到化合物5；
S5：化合物6的合成：将五氟苯酚活化酯溶于二氯甲烷中，加入上述步骤合成到的化合物5，室温反应完全后，反应液加水，萃取，水洗，拉干过柱子得到化合物6；
其中化合物1的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000012
化合物2的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000013
化合物3的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000014
化合物4的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000021
化合物5的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000022
化合物6的化学结构式为
Figure FDA0003292491820000023
3.根据权利要求2所述的一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述水洗次数为3次。
4.根据权利要求2所述的一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述水洗次数为8次。
5.根据权利要求2所述的一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：在步骤S5中，所述水洗次数为2次。
6.根据权利要求2所述的一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：在步骤S1、S2、S3、S4、S5中，所述萃取时采用的萃取剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求2所述的一种用于蛋白质修饰的聚乙二醇链接剂的合成方法，其特征在于：在步骤S4中，所述HCl的浓度为6mol/L。
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