CN114075099A - 一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法，该合成方法首次利用光延反应，以甲醇或稳定同位素标记的甲醇作为甲基化试剂，与对甲酚在膦试剂和偶氮试剂的作用下，一步反应得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物。本发明的合成方法原料价廉易得，毒性低，反应时间短，能耗低，操作简便，稳定同位素不会出现明显稀释现象，产品容易分离提纯，产率高，化学纯度与稳定同位素丰度均达到99.0％以上，可以作为检测对甲基苯甲醚的内标试剂，具有良好的经济性。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，涉及一种稳定同位素标记物的合成方法，特别是涉及一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法。
背景技术
对甲基苯甲醚属茴香醚类衍生物，故又名对甲基茴香醚，天然存在于依兰依兰油及卡南加依兰油中，具有紫罗兰香气及依兰依兰花香，是一种十分重要的化工原料，广泛用于医药、香料及有机合成中间体等领域。
目前，合成对甲基苯甲醚的方法主要是用对甲酚和甲基化试剂进行反应，如碳酸二甲酯(专利文献CN106916055B、CN107721824A、CN1240656C、CN107311938A、EP1234811A1、JP2004123541A等)、硫酸二甲酯(专利文献CN110054549A、CN101186562B、EP459242A2等)、卤代甲烷(专利文献CN103012074B、CN102757417A、WO2012090219A2、WO2013189121A1等)、甲醇(专利文献CN107663148A)等。和甲醇相比，碳酸二甲酯、硫酸二甲酯和碘甲烷三种甲基化试剂价格昂贵，成本高，而且毒性较大，会污染环境，对人体造成伤害，因此，用甲醇作为甲基化试剂合成对甲基苯甲醚是最优的方案。目前，只有中国专利文献CN107663148A公开了一种制备C6～10芳基C1～4烷基醚的方法，其中包含用甲醇作为甲基化试剂合成对甲基苯甲醚的方法：以对甲酚和甲醇为原料，在二元羧酸(草酸)和酸性催化剂(将D005大孔强酸性阳离子交换树脂在0.1mol/L硫酸溶液中浸泡5小时，过滤后100℃烘干得到)存在条件下95℃反应1.5小时，减压蒸馏得到对甲基苯甲醚。
稳定同位素标记的对甲基苯甲醚的合成可以参照对甲基苯甲醚的合成方法，只需将对甲酚进行稳定同位素标记或将甲基化试剂进行稳定同位素标记即可。对甲酚稳定同位素标记的原料价格昂贵，难以获得，甲基化试剂稳定同位素标记的原料则易于获得，因此，用稳定同位素标记的甲基化试剂作为稳定同位素来源，合成稳定同位素标记的对甲基苯甲醚是更简单的方法。
现有以甲醇作为甲基化试剂合成对甲基苯甲醚的技术，需要先制备酸性催化剂，耗时较长，时间成本较高；需要用到腐蚀性的硫酸，危险性较高；需要高温条件，能耗较大；需要减压蒸馏，操作较复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法，毒性低、成本低、能耗低、操作简便，能得到化学纯度和同位素丰度均非常高的对甲基苯甲醚及其稳定同位素标记物，稳定同位素标记的对甲基苯甲醚可以作为同位素内标用于定量分析对甲基苯甲醚。
本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法，包括利用光延反应，以甲醇或稳定同位素标记的甲醇作为甲基化试剂，与对甲酚在膦试剂和偶氮试剂的作用下，一步反应得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物。
进一步地，所述稳定同位素标记的甲醇为氘标记的甲醇CD3OD或13C标记的甲醇13CH3OH。
进一步地，所述对甲基苯甲醚的结构式为：
稳定同位素标记的对甲基苯甲醚的结构式为：
或
进一步地，所述光延反应过程如下：在0～5℃条件下，将对甲酚和膦试剂溶解在无水溶剂中，加入甲醇或稳定同位素标记的甲醇，再以1～2滴/秒的速度滴加偶氮试剂溶液，滴加完成后，在0～30℃温度下搅拌反应2～6小时，柱层析分离提纯，得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物。
进一步地，所述光延反应所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯。
进一步地，所述光延反应所用的膦试剂为三苯基膦或三叔丁基膦。
进一步地，所述光延反应所用的无水溶剂为四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯中的任一种。
进一步地，所述对甲酚、甲醇或稳定同位素标记的甲醇、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)：(1～1.1)。
和现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明合成方法首次利用光延反应(Mitsunobu反应)合成对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物，所用的试剂和稳定同位素原料均有市售产品，无需自制，而且价格低廉、毒性低、无腐蚀性、对环境和人体危害小，反应在0～30℃温度范围内均可发生，不需加热，能耗低，反应操作简便，时间短，成本大大降低。
(2)本发明产品分离提纯过程操作简单，产率高，反应和后处理过程中稳定同位素不会出现明显稀释现象，能得到特定位置稳定同位素标记的产品。
(3)本发明产品化学纯度与稳定同位素丰度均达到99.0％以上，可以作为检测对甲基苯甲醚的内标试剂，使用价值高、经济效益好。
附图说明
图1为本发明的对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的制备反应图。
图2为本发明实施例1得到的对甲基苯甲醚和实施例2得到的对甲基苯甲醚-甲氧基-D3的核磁共振氢谱对比图。
图3为本发明实施例2得到的对甲基苯甲醚-甲氧基-D3的质谱谱图。
图4为本发明实施例1得到的对甲基苯甲醚和实施例3得到的对甲基苯甲醚-甲氧基-13C的核磁共振氢谱对比图。
图5为本发明实施例3得到的对甲基苯甲醚-甲氧基-13C的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明提供的对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法，包括：利用光延反应，以甲醇或稳定同位素标记的甲醇作为甲基化试剂，与对甲酚在膦试剂和偶氮试剂的作用下，一步反应得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物，如图1所示：本发明制得的对甲基苯甲醚的结构式为：
制得的稳定同位素标记的对甲基苯甲醚的结构式为：
或
本发明根据光延反应的双分子亲核取代反应(SN2反应)机理，同时防止过量膦试剂和偶氮试剂形成的副产物影响产品的纯化，所述对甲酚、甲醇或稳定同位素标记的甲醇、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)：(1～1.1)。
实施例1
对甲基苯甲醚的合成过程如下：
在0～5℃条件下，将对甲酚(10.0mmol，1.08g)和三叔丁基膦(11.0mmol，2.23g)溶解在无水四氢呋喃中，加入甲醇(11.0mmol，352mg)，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮二甲酸二异丙酯(11.0mmol，2.23g)的无水四氢呋喃溶液，滴加完成后，在25℃，搅拌反应3小时，减压旋干溶剂后，柱层析分离提纯，以93％的产率得到对甲基苯甲醚，所得产品的化学纯度能达到99.0％以上。
实施例2
稳定同位素氘标记的对甲基苯甲醚-甲氧基-D3的合成过程如下：
在0～5℃条件下，将对甲酚(7.0mmol，757mg)和三苯基膦(7.7mmol，2.02g)溶解在无水四氢呋喃中，加入氘代甲醇(7.2mmol，260mg)，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮二甲酸二异丙酯(7.7mmol，1.56g)的无水四氢呋喃溶液，滴加完成后，在25℃，搅拌反应2小时，减压旋干溶剂后，柱层析分离提纯，以90％的产率得到稳定同位素氘标记的对甲基苯甲醚-甲氧基-D3，所得产品的化学纯度以及稳定同位素丰度均达到99.0％以上。
将本实施例获取的产品和实施例1获得的对甲基苯甲醚分别用CDCl3溶解，通过Bruke-400 M核磁共振仪检测得到核磁共振氢谱图，两者对比图如图2所示，从图2可以看出，化学位移3.80ppm处未见甲基吸收峰，表明产品结构为对甲基苯甲醚-甲氧基-D3。
本实施例获取的产品样品溶于乙酸乙酯，通过气相色谱质谱联用仪获得对甲基苯甲醚-甲氧基-D3的质谱谱图，如图3所示，从图3可以看出，出现了对甲基苯甲醚-甲氧基-D3的分子离子峰125.19，和未被同位素标记的对甲基苯甲醚的分子量122.16相比，增加了3，进一步证明得到的化合物结构为对甲基苯甲醚-甲氧基-D3，同时可以计算得到同位素标记率为99.8％。
实施例3
稳定同位素13C标记的对甲基苯甲醚-甲氧基-13C的合成过程如下：
在0～5℃条件下，将对甲酚(7.0mmol，757mg)和三苯基膦(7.7mmol，2.02g)溶解在无水四氢呋喃中，加入甲醇-甲基-13C(7.7mmol，254mg)，以1～2滴/秒的速度滴加偶氮二甲酸二乙酯(7.7mmol，1.34g)的无水四氢呋喃溶液，滴加完成后，在25℃，搅拌反应3小时，减压旋干溶剂后，柱层析分离提纯，以92％的产率得到稳定同位素13C标记的对甲基苯甲醚-甲氧基-13C，所得产品的化学纯度以及稳定同位素丰度均达到99.0％以上。
将本实施例获取的产品和实施例1获得的对甲基苯甲醚分别用CDCl3溶解，通过Bruke-400 M核磁共振仪检测得到核磁共振氢谱图，两者对比图如图4所示，因同位素13C的影响，化学位移3.80ppm处的甲基吸收峰裂分为3.64ppm和4.00ppm处的两个单峰。
本实施例获取的产品样品溶于乙酸乙酯，通过气相色谱质谱联用仪获得对甲基苯甲醚-甲氧基-13C的质谱谱图，如图5所示，从图5可以看出，出现了对甲基苯甲醚-甲氧基-13C的分子离子峰123.18，和未被同位素标记的对甲基苯甲醚的分子量122.16相比，增加了1，结合核磁和质谱数据可以确定得到的化合物结构为对甲基苯甲醚-甲氧基-13C，同时根据质谱可以计算得到同位素标记率为99.4％。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (8)
1.一种对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物的合成方法，其特征在于，利用光延反应，以甲醇或稳定同位素标记的甲醇作为甲基化试剂，与对甲酚在膦试剂和偶氮试剂的作用下，一步反应得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的甲醇为氘标记的甲醇CD3OD或13C标记的甲醇13CH3OH。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述对甲基苯甲醚的结构式为：
稳定同位素标记的对甲基苯甲醚的结构式为：
或
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述光延反应过程如下：在0～5℃条件下，将对甲酚和膦试剂溶解在无水溶剂中，加入甲醇或稳定同位素标记的甲醇，再以1～2滴/秒的速度滴加偶氮试剂溶液，滴加完成后，在0～30℃温度下搅拌反应2～6小时，柱层析分离提纯，得到对甲基苯甲醚或其稳定同位素标记物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述光延反应所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述光延反应所用的膦试剂为三苯基膦或三叔丁基膦。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述光延反应所用的无水溶剂为四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯中的任一种。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述对甲酚、甲醇或稳定同位素标记的甲醇、膦试剂和偶氮试剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)：(1～1.1)。
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