CN114073680A - 一种双环醇干混悬剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种双环醇干混悬剂。所述的双环醇干混悬剂按重量百分比含有15‑25％的双环醇固体分散体，30‑50％的填充剂，1‑3％的助悬剂，30‑50％的矫味剂，0.01‑1％的助流剂。本发明的双环醇干混悬剂具有更好的溶出度与稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种双环醇干混悬剂。
背景技术
病毒性肝炎是全球最主要的传染病之一，也是我国法定的乙类传染病之一，具有传染性强、发病率高、流行范围广等特点。我国是病毒性肝炎高发区，每年约30万人因病毒性肝炎死亡。病毒性肝炎不仅严重影响我国人民健康，也给社会带来沉重的经济负担，因而开发安全有效的治疗病毒性肝炎的药物显得尤为迫切。
双环醇(Bicyclol)为联苯结构衍生物，化学名称为4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2'-羟甲基联苯-2-甲酸甲酯，分子式为C19H18O9，分子量为390.34，其结构式如下：
双环醇是我国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药，由中国医学科学院药物研究所著名药理学家刘耕陶院士和著名药物化学家张纯贞教授合作，自1984年开始药物筛选、合成、药理、毒理、稳定性的一系列基础研究，历时长达11年，1996年进入符合GCP标准的临床试验阶段，2001年获药监局批准，成为国家一类抗肝炎新药，用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。历经十数年的广泛临床应用和众多研究的验证之后，双环醇的安全性和有效性获得了广泛的认可。但双环醇的制剂仍有进一步研究与优化的必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种双环醇干混悬剂，以能够具有更好的溶出度与稳定性。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，所述的双环醇干混悬剂按重量百分比含有15-25％的双环醇固体分散体，30-50％的填充剂(与固体分散体混合，改善药物含量均匀度，增加制剂重量，利于颗粒剂的准确分装)，1-3％的助悬剂(增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度)，30-50％的矫味剂(用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物的强烈苦味或其它异味如辛辣、刺激等等的药用辅料)，0.01-1％的助流剂(改善颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒流动性，减少重量差异作用的药用辅料)。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的双环醇固体分散体按重量百分比由10-20％(优选10-15％)的双环醇和80-90％(优选85-90％)的可药用辅料组成，其中可药用辅料包含聚合物。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的聚合物选自共聚维酮、PEG/己内酰胺/乙烯酯共聚物(如聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus))、羟丙基甲基纤维素、脂肪酸甘油酯(如山嵛酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯)、聚乙二醇中的一种或几种。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的可药用辅料还包含纤维素或纤维素醚类物质(如微晶纤维素、乙基纤维素)。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的双环醇固体分散体通过热熔挤出技术制备(热熔挤出技术是指将2种或2种以上的物料加入到逐段控温的机筒中，机筒内设置螺杆元件，螺杆元件从加料部位到机头顺次执行不同的单元操作。物料在螺杆的推进下前移，在一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件、混合元件的作用下以微粒或分子状态高度均匀混合，最后以一定的压力、速度和形状从机头口模挤出的过程)。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的热熔挤出技术的具体流程为：将双环醇、可药用辅料混合均匀，通过热熔挤出机将混合物加热至54-58℃，形成含有熔融载体的混合物，经热熔挤出机模头挤出形成固体分散体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中：
所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖中的一种或几种，
所述的助悬剂选自阿拉伯胶、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611中的一种或几种，
所述的矫味剂选自蔗糖、甘露醇、甜菊素、香精中的一种或几种，
所述的助流剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的双环醇干混悬剂按重量百分比的组成为：1.50-5.00％的双环醇，5.00-15.00％的聚乙二醇6000，5.00-13.75％的微晶纤维素，32.00-44.00％的甘露醇，30.67-43.67％的蔗糖，0.30-1.00％的甜菊素，1.00-3.00％的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611，0.20-1.00％的滑石粉，0.50-1.00％的香精。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种双环醇干混悬剂，其中所述的双环醇干混悬剂按重量百分比的组成为：2.50％的双环醇，5.83％的聚乙二醇6000，8.33％的微晶纤维素，40.00％的甘露醇，39.34％的蔗糖，0.50％的甜菊素，2.00％的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611，0.50％的滑石粉，1.00％的香精。
本发明的有益效果在于，本发明的双环醇干混悬剂具有更好的溶出度与稳定性。
本发明的双环醇干混悬剂分散于水中制成混悬液后，沉降体积比良好，口感极佳。本发明的双环醇干混悬剂含量、有关物质及溶出度检测结果均在合格范围内。经稳定性研究，本发明的双环醇干混悬剂稳定性良好，在稳定性考察过程中，双环醇干混悬剂的含量、有关物质及溶出度等检测结果无明显变化。
本发明的双环醇干混悬剂利用热熔挤出技术将双环醇制备成固体分散体，原料药无需微粉化处理，即可获得与API经微粉化处理的双环醇片(商品名：
)生物等效。本发明的双环醇干混悬剂不仅改善了吞咽困难人群服药的顺应性，也给双环醇制剂的多样化提供了选择。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1：双环醇干混悬剂的制备(一)
按如下方法制备表1配方的双环醇干混悬剂。
表1实施例1配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例2：双环醇干混悬剂的制备(二)
按如下方法制备表2配方的双环醇干混悬剂。
表2实施例2配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例3：双环醇干混悬剂的制备(三)
按如下方法制备表3配方的双环醇干混悬剂。
表3实施例3配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611、橙子香精和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例4：双环醇干混悬剂的制备(四)
按如下方法制备表4配方的双环醇干混悬剂。
表4实施例4配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611、水蜜桃香精和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例5：双环醇干混悬剂的制备(五)
按如下方法制备表5配方的双环醇干混悬剂。
表5实施例5配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例6：双环醇干混悬剂的制备(六)
按如下方法制备表6配方的双环醇干混悬剂。
表6实施例6配方组成
将双环醇、聚乙二醇8000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例7：双环醇干混悬剂的制备(七)
按如下方法制备表7配方的双环醇干混悬剂。
表7实施例7配方组成
将双环醇、聚乙二醇6000和山嵛酸甘油酯888混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例8：双环醇干混悬剂的制备(八)
按如下方法制备表8配方的双环醇干混悬剂。
表8实施例8配方组成
将双环醇、Soluplus和山嵛酸甘油酯888混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例9：双环醇干混悬剂的制备(九)
按如下方法制备表9配方的双环醇干混悬剂。
表9实施例9配方组成
将双环醇、Soluplus和共聚维酮VA64混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例10：双环醇干混悬剂的制备(十)
按如下方法制备表10配方的双环醇干混悬剂。
表10实施例10配方组成
将双环醇、共聚维酮VA64和羟丙基甲基纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例11：双环醇干混悬剂的制备(十一)
按如下方法制备表11配方的双环醇干混悬剂。
表11实施例11配方组成
将双环醇、Soluplus和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例12：双环醇干混悬剂的制备(十二)
按如下方法制备表12配方的双环醇干混悬剂。
表12实施例12配方组成
将双环醇、羟丙纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例13：双环醇干混悬剂的制备(十三)
按如下方法制备表13配方的双环醇干混悬剂。
表13实施例13配方组成
将双环醇、单甘脂、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例14：双环醇干混悬剂的制备(十四)
按如下方法制备表14配方的双环醇干混悬剂。
表14实施例14配方组成
将双环醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇6000和微晶纤维素混合后，物料经双螺杆热熔挤出机挤出(56℃，50rpm)，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成浓度为25％(w/v)的水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体、矫味填充颗粒、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611和滑石粉一并加入混合器中混合(10min，15rpm)，分装即得，1g/袋，每袋含双环醇25mg。
实施例15：体外溶出度和稳定性研究
取双环醇干混悬剂，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以0.3％(m/v)十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45分钟时，取溶液5ml，补液5ml，0.8μm混合纤维素膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在278nm波长处测定吸光度，计算制剂的溶出度，结果见表15-16。此外对实施例3的样品进行加速稳定性研究(温度40℃，湿度75％)，考察溶出稳定性，结果见表17。
表15不同配方的干混悬剂体外溶出数据(一)
表16不同配方的干混悬剂体外溶出数据(二)
表17实施例3的配方加速稳定性体外溶出数据
体外溶出度研究结果显示，各种配方条件下的双环醇干混悬剂溶出速率基本一致，属于非常快速的溶出。实施例3的加速稳定性考察结果显示，以聚乙二醇6000为载体的双环醇干混悬剂加速6个月溶出度稳定。
实施例16：有关物质研究
对实施例4的双环醇干混悬剂进行加速稳定性研究(温度40℃，湿度75％)，考察有关物质变化的规律，结果见表18。
表18实施例4加速稳定性有关物质结果
研究结果表明，实施例4的双环醇干混悬剂6个月加速稳定性有关物质基本无变化。
实施例17：双环醇干混悬剂和片剂在Beagle犬体内相对生物利用度试验
实验方案：研究采用2×2交叉设计，4条健康比格犬分为2组，每组2只，雌雄各1只。第一组动物先服用参比制剂(已上市的双环醇片百赛诺，规格25mg/片)，后服用受试制剂(实施例5制备的双环醇干混悬剂，规格25mg)；第二组先服用受试制剂，后服用参比制剂。两次给药间隔1周清洗期。所有动物给药前禁食12h，自由饮水。Beagle犬口服参比制剂(75mg/只)后灌以20mL纯净水；口服受试制剂(75mg/只)时，采用20mL纯净水混悬药物，灌胃后再以5mL润洗1次，最后灌5mL纯净水。Beagle犬口服药物前及给药后5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h自前肢静脉取血，分离血浆50μL，加入乙腈150μL、内标50μL，混旋后离心(14000rpm×5min)两次，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析，应用WinNonlin软件计算犬口服参比制剂和受试制剂药代动力学参数，结果见表19。
表19Beagle犬口服给予参比制剂或受试制剂后双环醇的药动学参数
药动学试验结果表明，犬口服参比制剂和受试制剂后Tmax、Cmax、MRT0-t、AUC0-t均无统计学差异(student’s t-test，p>0.05)；犬口服双环醇干混悬剂的相对生物利用度为107.3％。
实施例18：双环醇干混悬剂对四氯化碳引起小鼠急性肝损伤的保护作用
将小鼠随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、CCl4模型组、双环醇原料药及双环醇干混悬剂给药组。给药组动物口服双环醇原料药或双环醇干混悬剂(100mg/kg、200mg/kg)，给药体积为10ml/kg。分别在给予CCl4前24小时、8小时和1小时给药三次。末次给药后1小时，模型组及给药组动物腹腔注射0.2％(m/v)CCl4植物油溶液，给药体积为10ml/kg，禁食过夜。给予CCl4 16小时后将动物断头处死，取血离心3000rpm×10min分离血清，测定血清ALT和AST酶活性。
试验结果见表20，表明：正常小鼠腹腔注射CCl4后血清ALT和AST酶水平明显升高，模型组与对照组相比有显著差异，提示模型可靠。小鼠口服双环醇干混悬剂(100mg/kg、200mg/kg)对CCl4诱发的血清ALT和AST酶水平升高均有明显的保护作用。
表20双环醇原料药及干混悬剂对CCl4急性肝损伤小鼠血清ALT和AST水平升高的保护作用
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
实施例19：双环醇干混悬剂对刀豆蛋白A(ConA)引起小鼠急性肝损伤的保护作用
将小鼠随机分为8组，每组9只，分别为正常对照组、ConA模型组、双环醇原料药及双环醇干混悬剂给药组。给药组动物口服双环醇原料药或双环醇干混悬剂(50mg、100mg、200mg/kg)，给药体积为10ml/kg。分别在给予ConA前24小时、8小时和1小时给药三次。末次给药后1小时，模型组及给药组动物静脉注射ConA溶液23mg/kg，体积为20ml/kg，禁食过夜。给予CCl4 16小时后将动物断头处死，取血离心3000rpm×10min分离血清，测定血清ALT和AST酶活性，留取每只动物同一部位肝组织进行HE染色，观察病理改变。
试验结果见表21，表明：正常小鼠静脉注射ConA后血清ALT和AST水平明显升高，模型组与正常对照组相比有显著差异，提示模型可靠。小鼠口服双环醇干混悬剂(50mg、100mg、200mg/kg)对ConA诱发的血清ALT水平升高均有明显的保护作用，高剂量组对AST水平升高也有保护作用。表21.双环醇干混剂对ConA引起急性肝损伤小鼠血清ALT和AST水平升高的保护作用
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001.
病理结果表明：与模型组相比，双环醇原料药组与双环醇干混悬剂组肝细胞变性、坏死程度均有一定程度降低，双环醇干混悬剂组较双环醇原料药组有更好的改善作用。
以下实施例说明本发明的双环醇干混悬剂的配方、工艺筛选过程。
实施例20：
本实施例说明本发明的双环醇干混悬剂中固体分散体聚合物(共聚维酮、聚乙二醇、soluplus、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯、单甘硬脂酸甘油酯)种类、用量和其他辅料筛选过程，以口服混悬液的口感及干混悬剂的溶出稳定性为主要考察指标进行考察。
表22双环醇干混悬剂配方筛选(一)
配方制备工艺：将双环醇与聚合物等混合后经双螺杆热熔挤出机挤出，获得的固体分散体冷却后粉碎至60目以下。蔗糖经粉碎机粉碎至60目以下，甘露醇过40目摇摆制粒机打散，甜菊素配制成水溶液。将甘露醇和蔗糖加入高速制粒机中，搅拌下加入甜菊素溶液和适量水制粒，湿颗粒经20目筛整粒后干燥至水份＜1％(m/m)，将干燥后的颗粒过60目筛，作为矫味填充颗粒。将固体分散体和矫味填充颗粒混合均匀，分装即得，每袋1g。
分别取上述配方样品各1袋，加入热水充分搅拌分散，品尝味道，记录结果见表23。
表23双环醇干混悬剂口味记录
| 配方 | 味道 |
| 配方1 | 味道极苦，难以接受 |
| 配方2 | 味道极苦，难以接受 |
| 配方3 | 味道极苦，难以接受 |
| 配方4 | 味道极苦，难以接受 |
| 配方5 | 味道略苦，有改善空间 |
| 配方6 | 味道略苦，有改善空间 |
| 配方7 | 味道略苦，有改善空间 |
配方1-配方4味道极苦，因聚合物共聚维酮和Soluplus本身具有较大的苦味，导致固体分散体苦味明显，难以通过矫味剂和香精等掩盖，故排除配方1-配方4.
配方5-配方7选用的聚合物以聚乙二醇为主，聚合物本身不具有苦味，制成的固体分散体减轻了原料药本身的苦味，后期可通过矫味剂和香精等加以掩盖，继续进行后续的考察，如溶出度及其稳定性。
取配方5-配方7样品，进行溶出度检测，并考虑到固体分散体的特殊性，同时进行加速稳定性(40℃RH75％)放样，重点考察溶出度的变化情况。
溶出度检测方法：照药典溶出度测定法，以0.30％十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，转数为每分钟50转，依法操作，于5、10、15、20、30和45min时，取溶液5ml，经0.8μm微孔滤膜过滤，弃去1ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取双环醇对照品适量，加入适量无水乙醇，超声至完全溶解，再用0.30％十二烷基硫酸钠水溶液稀释制成浓度约为25μg/ml的对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液照紫外-可见分光光度法，以0.30％十二烷基硫酸钠水溶液为空白，在278nm的波长处测定各样品的吸光度值，按外标法以吸光度值计算溶出度。
溶出度检测结果见表24。
表24溶出度检测结果
配方5和配方6加速条件放样不到一个月后，溶出度下降明显；而配方7质量稳定，至加速6个月，溶出度未见明显变化，因此固体分散体中，聚合物优选聚乙二醇，其他辅料可选用微晶纤维素。
实施例21：
确定固体分散体中的聚合物(聚乙二醇)及其他辅料后，本实施例对固体分散体中活性成分的比例进行考察，在工艺可行的基础上，筛选活性成分适宜的比例及其范围。本部分筛选过程主要以溶出度为考察指标。
表25双环醇干混悬剂配方筛选(二)
表26溶出度检测结果(二)
| 溶出度(％) | 配方8 | 配方9 | 配方10 | 配方11 | 配方12 | 配方13 | 配方14 |
| 0min | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 5min | 96.38 | 92.75 | 92.35 | 88.71 | 92.65 | 83.99 | 77.20 |
| 10min | 101.39 | 98.11 | 102.62 | 97.96 | 94.96 | 91.43 | 88.02 |
| 15min | 100.30 | 99.16 | 102.00 | 98.40 | 97.57 | 93.88 | 92.00 |
| 20min | 100.55 | 98.58 | 103.96 | 98.61 | 97.07 | 94.57 | 95.88 |
| 30min | 100.54 | 98.17 | 102.84 | 99.05 | 96.63 | 96.01 | 98.24 |
| 45min | 99.77 | 98.93 | 102.83 | 98.53 | 97.04 | 96.19 | 97.41 |
配方7-9，固体分散体中活性成分比例为15％，配方10-11固体分散体中活性成分比例为13.5％，配方12-14固体分散体中活性成分比例为10％。为确认以聚乙二醇为聚合物制成的固体分散体质量稳定性，选取活性成分15％和10％的配方进行加速稳定性溶出度考察，其中配方7代表活性成分为15％的固体分散体，其加速稳定性6个月样品溶出未发生明显变化；配方13代表活性成分为10％的固体分散体，其加速稳定性3个月溶出未发生明显变化。不同活性成分比例的固体分散体制成的口服混悬液，其稳定性样品溶出未发生下降，表明载体选择适宜，活性成分比例10-15％均适宜，考虑到聚合物聚乙二醇的用量，本发明优选活性成分比例15％。
表27溶出度检测结果(三)
实施例22：
本实施例对双环醇干混悬剂中填充剂、矫味剂进行筛选。
对于填充性辅料，本发明选择了可溶于水的甘露醇和乳糖，但乳糖FDA公布的每日最大用量约为700mg，如果干混悬剂(规格25mg)按照每天最大用量6袋计算，每袋只能含115mg，达不到填充的需求，因此选择了没有用量限制的甘露醇作为填充性辅料。
本发明研究过程中，矫味剂主要对比考察了蔗糖、甜菊素、阿司帕坦、三氯蔗糖。从口感上，蔗糖、阿司帕坦和三氯蔗糖优于甜菊素，但蔗糖需要加入2g以上，才能要达到一定的甜度；阿司帕坦原辅料相容性不合格；三氯蔗糖对热不稳定，在60℃时碳化变黑；甜菊素单独使用时会有后苦味，加入适量的蔗糖会有所改善。因此选择蔗糖和甜菊素为甜味剂。
蔗糖如果选择颗粒状，则会因为颗粒太大不好溶解；如果为粉末，因加入量较大而对干混悬剂的流动性产生较大影响。因此把蔗糖粉末、甘露醇和甜菊素制成颗粒(本发明中称为填充颗粒)，与固体分散体和助悬剂、助流剂等混合后制成双环醇干混悬剂。
为进一步改善双环醇口服混悬液的口感，考察加入香精的种类及适宜的用量。在考察香精种类的过程中，每种香精都同时进行了不同量考察，本发明中仅选取适宜用量进行举例。
表28双环醇干混悬剂配方筛选(三)
表29双环醇干混悬剂香精筛选结果
| 配方 | 味道 | 其他 |
| 配方15 | 味道适宜 | 紫外测定有干扰 |
| 配方16 | 味道浓郁 | 紫外测定有干扰 |
| 配方17 | 味道偏淡 | 紫外测定无干扰 |
| 配方18 | 味道宜人 | 紫外测定无干扰 |
| 配方19 | 味道适宜 | 紫外测定有干扰 |
| 配方20 | 味道偏淡 | 紫外测定无干扰 |
根据志愿者品尝的口感，结合紫外测定的情况，确定选择水蜜桃香精，用量为1.00％。
实施例23：
本实施例进行双环醇干混悬剂中助悬剂种类和用量筛选，主要以沉降比和混悬剂溶液外观为考察指标进行判定筛选。在前期研究基础上，重点对比胶体微晶纤维素(CL-611)和羧甲基纤维素钠。
表30双环醇干混悬剂配方筛选(四)
沉降体积比测定方法：分别取表30中所述的各配方制备所得双环醇干混悬剂1g，置于烧杯中，加水50ml，充分搅拌后转移至50ml具塞刻度量筒中，充分振摇1min，记录混悬液的初始高度(H0)，静置3小时，记录混悬液的最终高度(H)，计算沉降体积比(F)＝H/H0。沉降体积比和溶液外观如下表31。
表31沉降体积比和溶液外观
结合外观性状和沉降体积比结果，本发明优选配方23的助悬剂种类及用量，即选取2％用量胶体微晶纤维素作为本发明双环醇干混悬剂的助悬剂。
实施例24：
本实施例进行双环醇干混悬剂中助流剂种类和用量筛选。
本实施例目的是筛选适合本发明双环醇干混悬剂的助流剂，对二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉进行对比考察，以混悬剂溶液状态及双环醇干混悬剂物料的休止角为评价指标，最终优选助流剂种类和用量。
表32双环醇干混悬剂配方筛选(五)
休止角tanθ＝高度/半径，其中高度指粉体层静止时的高度，半径为粉体堆积形成圆盘的半径。
外观性状检测为取一袋量(1g)双环醇干混悬剂,置于烧杯中，加水50ml，充分搅拌后观察记录。
表33助流剂筛选考察结果
上述实验结果表明：硬脂酸镁和二氧化硅因水润性差，容易漂浮于液面而影响口服混悬液的外观，故排除；滑石粉可均匀分散于溶液中而不易漂浮，适用于本发明的双环醇干混悬剂作为助流剂使用。
配方28、29和配方30分别对比了助流剂用量为0.5％、0.2％和1.0％时制剂的流动性，结果显示：三者用量对流动性的影响无明显差异，均能满足生产要求。故本发明中，最终优选滑石粉用量为0.5％。
实施例25：双环醇干混悬剂制备工艺研究
经过上述实验例对固体分散体的聚合物、其他添加辅料和活性成分的比例进行筛选，并对填充剂、矫味剂、香精、助悬剂、助流剂的种类及其用量进行筛选，根据各考察指标，确定了优选配方。本实施例主要目的是对双环醇干混悬剂制备工艺条件参数进行研究确定。
(1)固体分散体工艺研究
本发明采用热熔挤出技术制备双环醇固体分散体，根据热熔挤出机的技术特点，设计参数范围包括挤出温度、挤出转速两个主要参数，制备所得不同固体分散体经粉碎后依法制成双环醇干混悬剂，以挤出物有关物质和干混悬剂溶出度为主要考察指标，具体参数设计和结果如下表34。
表34固体分散体工艺研究
热熔挤出技术中最为关键的两个参数是挤出温度和挤出转速，本实施例中设计挤出温度为54、56和58℃，挤出转速为50、100和200rpm，通过考察对应参数下挤出物的有关物质和由固体分散体制备而成的双环醇干混悬剂的溶出度，结果发现各参数下有关物质和溶出度无明显差异，表明热熔挤出在54-56℃情况下，转速50-200rpm适用。根据考察结果，将热熔挤出的挤出最佳温度确定为56℃，范围54-58℃；挤出转速根据物料情况可在50-200rpm之间。
(2)填充剂颗粒制备工艺研究
因干混悬剂的制剂特点，如果颗粒偏大，将直接影响干混悬剂用水冲调时混悬情况和外观；颗粒过小则流动性欠佳，给分装造成风险隐患。根据筛选，本发明中的干混悬剂固体分散体和矫味填充颗粒均选定60目以下颗粒。
基于上述结果，本发明的双环醇干混悬剂影响颗粒状态的主要参数是制粒过程中加入润湿剂的量，不同润湿剂用量将可能影响颗粒的流动性和密度，因此设计润湿剂用量分别为总物料的3％、4％和5％，通过检测颗粒的休止角并对比颗粒与固体分散体的密度，考察润湿剂的适宜用量。
表35填充剂颗粒制备工艺研究
| 制备工艺1 | 制备工艺2 | 制备工艺3 | 固体分散体 | |
| 润湿剂用量 | 3％ | 4％ | 5％ | / |
| 休止角 | 36.2 | 36.1 | 37.2 | / |
| 松密度 | 0.61 | 0.61 | 0.62 | 0.55 |
| 振实密度 | 0.71 | 0.69 | 0.67 | 0.68 |
本发明的双环醇干混悬剂，填充剂颗粒占比约80％以上，对干混悬剂流动性产生重要影响，经检测润湿剂用量分别是3、4、5％所得颗粒的休止角，结果显示三种用量情况下颗粒的流动性差异不大，且均能满足生产要求。为确保固体分散体和填充剂颗粒混合均匀性，两者的密度应尽量接近，从结果可看出3-5％范围内的松密度、振实密度均与固体分散体比较接近。
实验结果显示润湿剂用量在3-5％范围内无明显区别，结合制粒过程，本发明优选润湿剂用量为5％。
(3)混合工艺研究
本发明的双环醇干混悬剂制备工艺中包含了混合工艺，具体操作为将固体分散体、填充剂颗粒、助悬剂、助流剂和香精物料置混合器中混合一定时间，以达到混合均匀的效果。混合工艺考察中，以混合器中5个不同位置的含量均匀度为检测指标，设计混合时间分别为25和45分钟。
表36混合工艺研究
混合转速15rpm时，双环醇干混悬剂物料混合25和45min，混合器中不同位置样品含量接近，RSD值均小于2％，本发明中优选混合时间45min。
实施例26：验证试验
根据本发明优选的配方组成及工艺条件，对本发明的双环醇干混悬剂进行生产验证，并对其进行质量检测，具体结果见下表37。
表37验证试验检测结果
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种双环醇干混悬剂，其特征在于：所述的双环醇干混悬剂按重量百分比含有15-25％的双环醇固体分散体，30-50％的填充剂，1-3％的助悬剂，30-50％的矫味剂，0.01-1％的助流剂。
2.根据权利要求1所述的双环醇干混悬剂，其特征在于：所述的双环醇固体分散体按重量百分比由10-20％的双环醇和80-90％的可药用辅料组成，其中可药用辅料包含聚合物。
3.根据权利要求2所述的双环醇干混悬剂，其特征在于：所述的聚合物选自共聚维酮共聚维酮、PEG/己内酰胺/乙烯酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的双环醇干混悬剂，其特征在于：所述的可药用辅料还包含纤维素或纤维素醚类物质。
5.根据权利要求2所述的双环醇干混悬剂，其特征在于：所述的双环醇固体分散体通过热熔挤出技术制备。
6.根据权利要求5所述的双环醇干混悬剂，其特征在于，所述的热熔挤出技术的具体流程为：将双环醇、可药用辅料混合均匀，通过热熔挤出机将混合物加热至54-58℃，形成含有熔融载体的混合物，经热熔挤出机模头挤出形成固体分散体。
7.根据权利要求1所述的双环醇干混悬剂，其特征在于：
所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖中的一种或几种，
所述的助悬剂选自阿拉伯胶、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611中的一种或几种，
所述的矫味剂选自蔗糖、甘露醇、甜菊素、香精中的一种或几种，
所述的助流剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的双环醇干混悬剂，其特征在于，所述的双环醇干混悬剂按重量百分比的组成为：1.50-5.00％的双环醇，5.00-15.00％的聚乙二醇6000，5.00-13.75％的微晶纤维素，32.00-44.00％的甘露醇，30.67-43.67％的蔗糖，0.30-1.00％的甜菊素，1.00-3.00％的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611，0.20-1.00％的滑石粉，0.50-1.00％的香精。
9.根据权利要求1所述的双环醇干混悬剂，其特征在于，所述的双环醇干混悬剂按重量百分比的组成为：2.50％的双环醇，5.83％的聚乙二醇6000，8.33％的微晶纤维素，40.00％的甘露醇，39.34％的蔗糖，0.50％的甜菊素，2.00％的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠CL-611，0.50％的滑石粉，1.00％的香精。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Address after: 102600 building 7, 37 Yongwang Road, Daxing biomedical industrial base, Zhongguancun Science and Technology Park, Daxing District, Beijing Patentee after: Beijing Xiehe Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 102600 building 7, 37 Yongwang Road, Daxing biomedical industrial base, Zhongguancun Science and Technology Park, Daxing District, Beijing Patentee before: Beijing Union Pharmaceutical Factory |
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