CN114053352A - 应用脑-心-肾-精室轴理论治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药技术领域，公开了一种应用脑‑心‑肾‑精室轴理论治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒及制备方法。应用脑‑心‑肾‑精室轴理论治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒，灵归颗粒包括：按比例称取仙灵脾6～10g、当归6～12g、熟地黄9～15g、菟丝子6～12g、车前子9～15g、红景天3～6g、刺五加9～27g，进行灵归颗粒制剂的制备；进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性及安全性验证。本发明能够显著增强弱精子患者的精子活性，改善患者的肾虚血瘀症状，无不良反应。且本研究从动物层面证明，本发明能够减轻附睾损伤，增加附睾SOD、GSH‑Px活性，降低MDA含量，减少弱精子症模型大鼠附睾氧化损伤，维持正常的精子成熟环境。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒及制备方法。
背景技术
男性不育症是一个全球性的健康问题，2020年《欧洲泌尿外科学会男性不育症指南》指出，全球范围内约15％育龄夫妇因无法在一年内自然受孕而就诊。全球约七千万家庭正经受不孕不育的困扰，男性因素占不孕不育原因的50％，但男性的生殖医疗保健与女性相比仍有差距，在临床上，弱精子症是导致男性不育症主要原因之一。近年来，年轻健康男性精液质量下降的证据不断增多。在所有异常精液分析中，弱精子症的发生率高达81％。
弱精子症的确切病因至今未明，影响因素众多，既有病理因素，又有生理因素；既有遗传因素，又有后天因素；既有局部因素，又有全身因素；既有行为因素，又有环境因素。目前关于弱精子症的主要原因包括既往泌尿生殖道感染、精索静脉曲张、激素紊乱(如甲状腺功能减退、高泌乳素血症等)、遗传因素、免疫因素、射精功能障碍、生活方式问题(如吸烟、酒精或药物滥用)、环境原因(如塑化剂、辐射或X 线)和不明原因者。弱精子症发病率高，治疗难度大，给患者带来极大的精神负担，且治疗过程带来极大经济负担，对患者身心造成严重影响。
目前针对弱精子症多为经验性治疗，目前主要治疗药物包括左卡尼汀、辅酶Q10、维生素E等药物，但是治疗效果并不理想，外科手术、辅助生殖技术等有创治疗帮助许多有生育问题的夫妇实现了临床妊娠，然而，这些治疗存在疗效欠佳、造成侵入性损害、价格高，或伴随不良反应和其他高风险的问题。
在我国，中医药长期以来被用于治疗弱精子症，不断地在发展，同时取得了一定的成果。中医药根据“肾主生殖”理论对男性生殖相关病因病机有了相对系统的认识，在弱精子症诊疗方面形成了相对完善的辨证体系，并在临床治疗实践中亦积累了丰富的药物及方剂，中医药在治疗弱精子症方面具有一定优势。
因现代人生活方式和环境因素的改变，同时随着医疗诊断技术的发展及中医药与现代医学的融合，中医药对弱精子症病因、病机、治疗等理论亦随之创新，中医药治疗弱精子症值得深入研究。灵归颗粒根据脑-心-肾-精室轴理论创立，为中国中医科学院西苑医院男科的协定方，经过临床三十余年使用，发现具有良好的临床效果。前期研究表明，灵归颗粒治疗弱精子症可明显改善精子活力，提高PR级及PR+NP级精子活力，降低中医症状评分，改善患者临床症状，具有较好的安全性及有效性。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有技术主要采用西药减少机体氧化应激损伤，而没有根治的相关药物。
解决以上问题及缺陷的难度为：
1.弱精子症患病率高，治疗效果不佳
弱精子症是一个全球性的健康问题，2021年《欧洲泌尿外科学会性与生殖健康/弱精子症指南》指出，全球范围内约15％育龄夫妇因无法在一年内自然受孕而就诊。全球约七千万家庭正经受不孕不育的困扰，男性因素占不孕不育原因的50％。我国男性精液质量下降，弱精子症发病率不断增高趋势。弱精子症不仅是一个生活质量问题，还带来很大的公共健康影响，包括心理困扰、经济压力、婚姻不稳定等。目前弱精子症的病因仍不清楚，缺乏针对病因的有效治疗，现代医学多采用经验治疗，包括内分泌治疗、抗氧化剂、抗感染等，且均为单一靶向调节药物。导致医生和患者对弱精子症的治疗均不满意，需要寻求更有效的治疗手段。
2.中医药治疗弱精子症具有一定优势，但需进一步研究
弱精子症在中医学属于“无子”、“艰嗣”等范畴。中医药对于弱精子症的治疗具有一定优势，从宏观方面运用中医四诊合参整体全面把握患者的症状、体征。在整体观念的指导下，进行辨证治疗，不仅可以改善精液质量，同时也可以缓解其伴随症状、减少西药用量和可能的不良反应，起到提高疗效、身心同调的作用。
然而，中医药治疗弱精子症的研究仍存在一些问题，如证候不规范、临床研究设计方法有待提高、具体作用机制没有深入研究等。确立统一的辨证分型和疗效评判标准，制定中医药治疗弱精子症诊疗指南和共识，开展多中心的临床研究。利用现代医学的高科技水平，多层次、多靶点的深入阐述中医药对弱精子症的具体作用机制等方面需进一步研究。以为中医药临床应用和研制新药提供有力的科学依据，提高人们对中医药的认知度和可信度，为中医药走向现代化奠定扎实的理论基础和科学依据。
3.基于脑-心-肾-精室轴理论创立的中药复方灵归颗粒治疗弱精子症具有良好优势
采用三结合评价体系综合评价中医药的有效性、安全性。中国中医科学院西苑医院男科梳理临床三十余年治疗弱精子症经验，发现根据脑-心-肾-精室轴理论总结的中药复方灵归颗粒，具有良好的临床效果。在临床研究及药效学研究中，均发现具有较好的应用价值。
解决以上问题及缺陷的意义为：本发明灵归颗粒组成包括：仙灵脾6～10g、当归6～12g、熟地黄9～ 15g、菟丝子6～12g、车前子6～12g、红景天3～6g、刺五加9～27g。本方具有补肾活血填精的作用。仙灵脾：辛、甘，温。归肝、肾经。补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于肾阳虚衰，阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛。当归：甘、辛，温。归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡，肠燥便秘。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。熟地黄：甘，微温。归肝、肾经。补血滋阴，益精填髓。用于血虚萎黄，心悸怔忡，月经不调，崩漏下血，肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，眩晕，耳鸣，须发早白。菟丝子：辛、甘，平。归肝、肾、脾经。补益肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻；外用消风祛斑。用于肝肾不足，腰膝酸软，阳痿遗精，遗尿尿频，肾虚胎漏，胎动不安，目昏耳鸣，脾肾虚泻；外治白癜风。红景天：甘、苦，平。归肺、心经。益气活血，通脉平喘。用于气虚血瘀，胸痹心痛，中风偏瘫，倦怠气喘。刺五加：辛、微苦，温。归脾、肾、心经。益气健脾，补肾安神。用于脾肺气虚，体虚乏力，食欲不振，肺肾两虚，久咳虚喘，肾虚腰膝酸痛，心脾不足，失眠多梦。车前子：性味甘寒，入肾、膀胱、肝、肺经，功能利水通淋、渗湿止泻、清肝明目、清热化痰。
围绕中国中医科学院优势病种弱精子症，采用弱精子症中医证候规范化研究、临床示范研究及机制研究三结合的证据体系，为弱精子症中医诊疗提供循证证据。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒及制备方法。本发明拟在脑-心-肾-精室轴理论指导下，在保证灵归颗粒疗效的基础上，采用传统工艺配制方法，围绕灵归颗粒的制备工艺、稳定性、质量标准等进行研究，将灵归颗粒开发成安全有效、质量可控、使用方便的医疗机构制剂“灵归颗粒”，为临床治疗肾虚血瘀型弱精子症提供一种工艺合理、质量可靠、稳定有效的医院制剂。
本发明是这样实现的，一种应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒，所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒按质量计由仙灵脾6～10g、当归6～12g、熟地黄9～15g、菟丝子6～12g、车前子9～15g、红景天3～6g、刺五加9～27g组成。
本发明的另一目的在于提供一种制备所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的方法，所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备方法包括：
步骤一，按比例称取仙灵脾、当归、熟地黄、菟丝子、车前子、红景天、刺五加，并制备得到应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒；
步骤二，进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性验证。
本发明的另一目的在于提供一种利用所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备的片剂。
本发明的另一目的在于提供一种利用所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备的口服剂。
本发明的另一目的在于提供一种验证应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒药效的动物模型的构建方法.
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明提供的灵归颗粒药物组成源于以五子衍宗丸为基础，加减化裁而来的西苑医院男科经验方——灵归颗粒，由仙灵脾、当归、熟地黄、菟丝子、车前子、红景天、刺五加共7味中药组成，课题组将依据《北京市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)》有关技术要求，对灵归颗粒制备工艺、质量标准、稳定性等方面进行实验研究，以明确其安全性以及安全使用范围，形成长期合理、安全的临床用药。通过处方分析以及工艺参数优化筛选，将该方转化成颗粒剂，发挥中药颗粒剂生产效率高，便于运输、携带和储藏的优势，通过上述研究，在不改变灵归颗粒原有的临床疗效基础上，将其开发为安全、合理、有效、高质量及便于携带的颗粒制剂，惠及更多的患者，迎合市场需要。
本发明能够显著提高弱精子症肾虚血瘀型患者精子活力，改善患者症状，降低中医证候评分。且本发明发现能够减轻附睾的损伤，增加附睾SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，减少ORN所致弱精子症模型大鼠附睾氧化损伤，维持正常的精子成熟环境。
附图说明
图1是本发明实施例提供的应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备方法流程图；
图2基于脑-心-肾-精室轴灵归颗粒组方示意图；
图3是本发明实施例提供的两组治疗后精液量变化比较示意图；
图4是本发明实施例提供的两组治疗后精子浓度变化比较示意图；
图5是本发明实施例提供的两组治疗后PR级精子变化比较示意图；
图6是本发明实施例提供的两组治疗后PR+NP级精子活力变化比较示意图；
图7是本发明实施例提供的两组治疗后中医证候评分变化比较示意图；
图8是本发明实施例提供的各组大鼠精子浓度比较示意图；
图9是本发明实施例提供的各组大鼠PR级精子活力示意图；
图10是本发明实施例提供的各组大鼠PR+NP级精子活力示意图；
图11是本发明实施例提供的各组睾丸组织形态(HE×100)示意图；
图12是本发明实施例提供的各组附睾组织形态(HE×100)示意图；
图13是本发明实施例提供的各组大鼠附睾组织GSH-Px活性比较示意图；
图14是本发明实施例提供的各组大鼠附睾组织SOD活性比较示意图；
图15是本发明实施例提供的各组大鼠附睾组织MDA含量比较示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种应用脑-心-肾-精室轴理论治疗弱精子症中药复方灵归颗粒及制备方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
本发明实施例提供的应用脑-心-肾-精室轴理论治疗弱精子症中药复方灵归颗粒，按质量计由仙灵脾 6～10g、当归6～12g、熟地黄9～15g、菟丝子6～12g、车前子9～15g、红景天3～6g、刺五加9～27g组成。
如图1所示，本发明实施例提供的应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备方法包括：
S101，基于脑-心-肾-精室轴理论创立应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒。
S102，按比例称取淫羊藿，当归，熟地黄，菟丝子，车前子，红景天，刺五加，并制备得到应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒；
S103，进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性验证。
本发明实施例提供的进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性验证包括：
(1)通过临床研究，以左卡尼汀作为对照，通过临床随机对照试验的方法，评价灵归颗粒治疗弱精子症的有效性及安全性；
(2)通过奥硝唑灌胃建立弱精子症大鼠模型，具体分为对照组、模型组、灵归颗粒低剂量组、灵归颗粒中剂量组、灵归颗粒高剂量组；
(3)对比对照组、模型组、灵归颗粒低剂量组、灵归颗粒中剂量组、灵归颗粒高剂量组的大鼠精子浓度及活力；
(4)于光学显微镜下观察模型大鼠附睾及睾丸组织HE染色切片，评估各组附睾及睾丸组织的病理学变化；
(5)各组附睾组织氧化应激指标GSH-Px、SOD、MDA及含量的测定；
下面结合药理学分析对本发明的技术方案作进一步描述。
灵归颗粒组成包括：仙灵脾6～10g、当归6～12g、熟地黄9～15g、菟丝子6～12g、车前子9～15g、红景天3～6g、刺五加9～27g。本方具有补肾、活血、填精的作用。本方基于脑-心-肾-精室轴理论创立，见图2。仙灵脾味甘性温燥长于补助肾阳，入肝肾强筋骨善“补腰膝”；当归性甘温质润长于补血，且其辛行温通又为活血化瘀之要药。仙灵脾得当归之甘润以缓其辛温燥烈之性，避免辛温耗伤精血之弊；当归得仙灵脾辛燥之性以增活血行气之功，二者相合补肾而不温燥，活血而不伤正为君药。熟地黄甘温质润善滋养肝肾，补肾中真水以益精填髓。菟丝子性辛味甘，辛能润燥，甘能补虚善于补肾阳，益精固精。车前子与菟丝子相配有补肾固精之功，缓和药物温燥之性。红景天甘寒，擅于健脾益气，且能活血化瘀；刺五加温助阳气，安神补肾。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明实施例提供的应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒按质量计由仙灵脾10g、当归10g、熟地黄15g、菟丝子12g、车前子10g、红景天6g、刺五加15g组成。
实施例2
本发明实施例提供的应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒按质量计由仙灵脾10g、当归10g、熟地黄12g、菟丝子12g、车前子12g、红景天6g、刺五加20g组成。
实施例3
优选地，由仙灵脾10g、当归12g、熟地黄15g、菟丝子10g、车前子10g、红景天6g、刺五加15g组成。
分析基础与工作条件
1.基础分析；
1.1临床分析：灵归颗粒前期临床分析显示可显著提高患者精子活力，改善患者的症状，降低中医症状评分，且无不良反应。
申请人前期承担国家自然科学基金项目，通过中国中医科学院西苑医院临床伦理委员会审查并取得伦理审查批件(批件号2019XLA0191-4)。本发明通过优效性随机对照试验，按随机数字表法纳入166例弱精子症患者，分为灵归颗粒组和左卡尼汀组。结果显示，两组与治疗前比较，均可提高精子PR及PR+NP 活力(P＜0.05)(见图3-图6)，灵归颗粒在提高PR及PR+NP精子活力，降低中医症状评分方面，优于左卡尼汀组(P＜0.05)(见图3-图7)。用药过程未见严重不良反应。
1.2动物实验分析
申请人前期承担国家自然科学基金项目，通过中国中医科学院西苑医院临床伦理委员会审查并取得伦理审查批件(批件号2020XLC005-3)。实验通过奥硝唑建立弱精子症大鼠模型，具体分为对照组、模型组、灵归颗粒低剂量、灵归颗粒中剂量、灵归颗粒高剂量。动物实验主要有以下分析发现：
1.2.1成功复制弱精子症大鼠模型，并发现灵归颗粒可有效提高模型大鼠精子活力
与模型组相比，各组精子浓度无统计学差异(P＞0.05)(见图9)，前向运动精子(PR)和前向+非前向运动(NP)精子百分率均高于模型组，差异有统计学意义(P＜0.05)(见图10)，表明通过奥硝唑灌胃的方式，弱精子症大鼠模型造模成功。并且发现灵归颗粒可显著改善奥硝唑诱导的弱精子症大鼠精液活力，见图10。
1.2.2灵归颗粒可明显改善大鼠睾丸及附睾组织损伤。
于光学显微镜下观察睾丸组织HE染色切片，评估各组睾丸及附睾组织的组织病理学变化，如图11及图12所示。睾丸HE染色：(1)空白组：大鼠睾丸中各生精小管结构正常，管腔明显，整齐排列，大量精子及精子细胞充满生精小管管腔，形态正常；各级生精细胞结构完整，层次清晰，各级生精细胞分裂活跃，各细胞形态未见明显异常，各组之间的形态学差异并不明显。(2)模型组：睾丸生精上皮层数减少不明显，上皮细胞排列不规则，部分细胞呈轻度变性，数量轻度减少，间质轻度水肿、轮廓较清楚。(3)实验组：睾丸生精上皮层数较模型组明显增多，上皮细胞排列较为规则有序，局部细胞轻度变性，数量略为减少，管腔内成熟精子数目增加，间质轻度水肿，轮廓清楚，各组间无显著差异。各组附睾组织形态学改变并不明显，管腔中可见大量的精子，模型组组附睾管腔中可见少量脱落细胞成分。
1.2.2各组精浆SOD、MDA及GSH-Px的变化：(1)各组GSH-Px含量变化情况：与对照组比较，模型组GSH-Px下降有统计学差异(P＜0.05)。与模型组比较，灵归颗粒低剂量组、中剂量组提高GSH- Px有统计学差异(P＜0.05)，其中高剂量组提高显著(P＜0.01)。灵归颗粒低各组组间比较无统计学差异(P＞0.05)。(2)各组SOD含量变化情况：与对照组比较，模型组SOD下降有统计学差异(P＜0.01)。与模型组比较，灵归颗粒低剂量组提高GSH-Px有统计学差异(P＜0.05)，灵归颗粒中剂量组、高剂量组提高显著(P＜0.01)。灵归颗粒低各组组问比较无统计学差异(P＞0.05)。(3)各组MDA含量变化情况：与对照组比较，模型组MDA升高有统计学差异(P＜0.01)。与模型组比较，灵归颗粒低剂量组、中剂量组、高剂量组可降低MDA含量均有统计学差异(P＜0.05)。灵归颗粒低各组组间比较无统计学差异(P＞0.05)。具体见图13-图15。
下面结合技术路线对本发明技术方案作进一步描述。
①提取工艺研究
在提取工艺研究中，应以选择君药的成分制备为主要标准，故分别以灵归颗粒君药淫羊藿中的淫羊藿苷、当归中藁本内酯含量及固形物得率作为评价指标，通过综合加权评分，采用L9(34)正交试验方法，对加水倍数、提取时间和提取次数进行考察，通过各项数据的统一分析，以综合加权评分为依据选取最佳提取工艺，并进行工艺验证。
②成型工艺研究
包括对辅料种类的选择和辅料与浸膏比例的考察，通过一步制粒工艺完成灵归颗粒的成型工作。最佳制粒工艺参数的确定以喷雾速度、浸膏相对密度、雾化压力、物料温度、进料速度、进风温度、进风量的控制等因素为参考依据。
③中试研究
中试研究与药品的安全性、有效性和质量密切相关。本研究拟根据上述提取工艺和成型工艺参数，开展3批中试试验研究。同时对关键工艺参数及工艺与设备适应性的考察，判断工艺是否稳定可行，是否适用于大生产。
(1)剂型筛选
灵归颗粒处方由淫羊藿、当归等7味中药组成，功效补肾活血填精，临床疗效确切。本方主要以汤剂形式运用于临床中，考虑到大规模生产、携带、患者接受程度以及药效发挥等问题，考虑将本方制成颗粒制剂。
(2)提取工艺研究
结合现代药理学的相关研究，根据灵归颗粒处方中各中药主要活性成分的理化性质和活性成分的最佳提取方法，经过多方面考量，本研究决定采用中药饮片经水提取的工艺，并对相关工艺参数进行优化。
①正交试验设计
以水煎煮时的加水倍数、提取时间、提取次数等三个因素，每个因素分别设置三个水平，按照L9(34)正交试验方案进行实验。因素水平表如表1。
表1 因素水平设计表
②水提工艺研究
根据正交试验结果确定最佳水提工艺，结合实际生产情况，优选出水提工艺进行验证试验，测定灵归颗粒主要评价指标的含量。
②淫羊藿苷、藁本内酯含量的测定及评定
评价指标主要以方剂中君药的主要药理成含量的确定为依据。本方君药为淫羊藿、当归。淫羊藿中的淫羊藿苷，当归中主要成分为藁本内酯，这些有效成分已经多年研究，药理作用相对明确，且与本方主治相切合。因此，本研究以藁本内酯和淫羊藿苷的含量及固形物得率为水提工艺的评价指标，采用综合加权评分来筛选水提工艺条件。采用HPLC高效液相色谱法测定藁本内酯和淫羊藿苷含量。拟定藁本内酯和淫羊藿苷含量权重系数为0.7，固形物得率权重系数定为0.3，采用综合加权评分筛选水提工艺条件。
(3)成型工艺：采用一步制粒技术配制灵归颗粒。
①辅料的选择
取干浸膏粉100g，8份，分别加入乳糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素各100g，平行制备2份，加入 70％乙醇制成软材，以12目筛制成颗粒，置烘箱60℃干燥后，以10目筛和60目筛得整粒。在研究中以吸湿率、成型率、溶化率、堆密度、休止角为指标，进行综合性评价，对辅料种类、辅料用量进行筛选。综合指标的计算方法为：(15/最大成型性值)×成型性值+(15/最大堆密度值)×堆密度值+(最小休止角值×15)/休止角值+(20/最大溶化性值)×溶化性值+(最小吸湿率值×35)/吸湿率值。
②制粒工艺考察
以吸湿率、成型率、溶化率、堆密度、休止角为指标，采用一步制粒技术，考察物料温度、喷雾速度、浸膏相对密度、进风温度、进料速度、雾化压力等因素对颗粒成品率和质量的影响。以确定最佳制粒参数。
(4)中试研究
根据上述参数，进行多批次中试试验(三次以上)，保证颗粒剂成品质量。同时对关键工艺参数进行考察，以确定其是否适用于大规模生产。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种应用脑-心-肾-精室轴理论应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒，其特征在于，所述应用脑-心-肾-精室轴理论治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒按质量计由仙灵脾6～10g、当归6～12g、熟地黄9～15g、菟丝子6～12g、车前子9～15g、红景天3～6g、刺五加9～27g组成。
2.如权利要求1所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒，其特征在于，所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒按质量计由仙灵脾10g、当归10g、熟地黄15g、菟丝子12g、车前子10g、红景天6g、刺五加15g组成。
3.一种制备如权利要求1～2任意一项所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的方法，其特征在于，所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备方法包括：
步骤一，按比例称取仙灵脾、当归、熟地黄、菟丝子、车前子、红景天、刺五加，并制备得到应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒；
步骤二，进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性验证。
4.如权利要求3所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备方法，其特征在于，步骤二中，所述进行应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒的有效性验证包括：
(1)通过临床研究，以左卡尼汀作为对照，通过临床随机对照试验的方法，评价灵归颗粒治疗弱精子症的有效性及安全性；
(2)通过奥硝唑灌胃建立弱精子症大鼠模型，具体分为对照组、模型组、灵归颗粒低剂量组、灵归颗粒中剂量组、灵归颗粒高剂量组；
(3)对比对照组、模型组、灵归颗粒低剂量组、灵归颗粒中剂量组、灵归颗粒高剂量组的大鼠精子浓度及活力；
(4)于光学显微镜下观察模型大鼠附睾及睾丸组织HE染色切片，评估各组附睾及睾丸组织的病理学变化；
(5)各组附睾组织氧化应激指标GSH-Px、SOD、MDA及含量的测定。
5.一种利用权利要求1～2任意一项所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备的片剂。
6.一种利用权利要求1～2任意一项所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒制备的口服剂。
7.一种验证权利要求1～2任意一项所述应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒药效的动物模型的构建方法，其特征在于，所述动物模型的构建方法包括：通过奥硝唑(ORN)造模确认400mg/(kg·d)的ORN可造成雄性SD大鼠弱精子症而引起弱精子症。具体分为对照组、模型组、灵归颗粒低剂量、灵归颗粒中剂量、灵归颗粒高剂量。
8.如权利要求7所述动物模型的构建方法，其特征在于，所述建立的弱精子症大鼠模型用于验证应用于治疗弱精子症的中药复方灵归颗粒可有效改善弱精子症模型大鼠附睾损伤，减少ORN所致弱精子症模型大鼠附睾氧化损伤，维持正常的精子成熟环境。
9.如权利要求7所述动物模型的构建方法，其特征在于，将实验成功构建的弱精子症大鼠模型，于光学显微镜下分析睾丸及附睾组织HE染色切片，评估各组睾丸及睾丸的组织病理学变化。
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