CN114002422A - 一种用于生化分析的多层膜干化学试剂片 - Google Patents
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Abstract
一种用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述干化学试剂片由上至下依次包括上支持层、扩散层、试剂层、支持体、和下支持层，扩散层、试剂层和支持体依次设置在所述上支持层和下支持层之间的中间位置，上支持层和下支持层的两端空隙处通过中间支持层粘结，扩散层为各向均性的多孔扩散膜，由水性聚合物乳液和白色反光材料组成，水性聚合物乳液为水性苯丙乳液和/或水性聚丙烯酸酯乳液，白色反光材料为二氧化钛、硫酸钡、氧化锌、硅藻土、微晶纤维素、超细硅微粉和煅烧高岭土中的一种或多种。本发明用于生化分析的多层膜干化学试剂片能够实现生产制备过程环保化，制备出的扩散层具有各向均性的特性，测试结果准确度高，适用于临床生化检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生化分析的多层膜干化学试剂片，属于临床诊断技术 领域。
背景技术
临床诊断在疾病预防、诊断和治疗中有着非常重要的作用，具体涉及需要 诊断的液体包括血液、尿液、脑脊液等。其中生化诊断是采用生物化学分析方 法，对临床标本进行定性或定量分析。常用的检测方法包括化学比色法、免疫 比浊法、离子选择性电极电位法和电泳法，配套自动生化分析仪进行检测。现 有常使用的生化分析仪器都使用液体生化试剂，即传统的湿化学法检测，需要 配置药液，消耗大量生化用水的同时面临处理废液的问题。此外，检测仪器大 型化，检测时间长，难以满足野外、诊所、病人床头等某些使用场合和急诊及 特殊项目检测的需求；检测门槛要求高，需要专门的检测人员经过专业培训才 能上岗检测，且检测结果受主观影响。基于上面这些缺点，干式生化分析技术 逐渐发展起来，干化学是相对湿化学法而言，将传统方法中的相关液体试剂固 定于硬质型基质上，分析时只需将少量待检样品(约10μL血液、血清、尿液 等)加在膜上，以被检测样品中的液体作为反应媒介，即可进行定性或定量分 析。
目前，各大医院和血站等使用的干式化学分析试剂基本是国外公司的产品。 第一类是以奥森多公司为代表的多层膜干片，此种产品延续了感光胶片的涂层 技术，将扩散层、光线阻挡层、试剂层、反应指示层等各种需要的功能层按照 顺序依次涂布或同时涂布在透明的支持体上，加样孔在扩散层上面，测试孔在 支持体的反面，通过测定反射光密度的变化分析待测物的浓度。此类多层膜干 片测试结果准确，但生产工艺复杂，扩散层的生产需要使用多种有机溶剂，产 生大量有机废气，对环境有害的同时增加生产过程的危险性。第二类是日本京 都公司的干化学技术，其组成为一个塑料支持层，一端为反应区包括样品层和 试剂层，试剂层采用织物作为试剂载体，加样和测试均在其上部进行。
专利号为201911056555.7的专利公开了一种用于体外生化诊断的干化学法 多层膜试剂，此方法仍然会使用到多种有机溶剂，会产生很多对环境有害的有 机废气物。专利号为201811397103.0的专利公开了一种用于制作α-羟丁酸脱 氢酶测定用干化学试纸的反应液及干化学试纸，其中扩散层采用网布，试剂层 和显色层需要单独制作然后组装，流程繁琐且网布扩散层缺乏均一性和精密性。 而专利200720072185.2和200720073442.4，这些专利用的方法是用反应液体浸 泡滤纸，干燥后粘在支持体上进行测试，此种方法与pH试纸类似，只可做到 定性和半定量，无法用于临床检测。
发明内容
本发明为克服现有技术弊端，提供一种用于生化分析的多层膜干化学试剂 片，能够实现生产制备过程环保化，制备出的扩散层具有各向均性的特性，测 试结果准确度高，适用于临床生化检测。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述干化学试剂片由上至下依 次包括上支持层、扩散层、试剂层、支持体、和下支持层，所述扩散层、试剂 层和支持体依次设置在所述上支持层和下支持层之间的中间位置，所述上支持 层和下支持层的两端空隙处通过中间支持层粘结，所述扩散层为各向均性的多 孔扩散膜，由水性聚合物乳液和白色反光材料组成，所述水性聚合物乳液为水 性苯丙乳液和/或水性聚丙烯酸酯乳液，所述白色反光材料为二氧化钛、硫酸钡、 氧化锌、硅藻土、微晶纤维素、超细硅微粉和煅烧高岭土中的一种或多种。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述水性聚合物乳液的分子量 为2000-50000，固含量为30.0-50.0％。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述水性苯丙乳液中丙烯酸正 丁酯与苯乙烯比例为(50-80)：(20-50)；所述水性聚丙烯酸酯乳液中的聚 丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸的比例为(60-80):(20-40)。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述扩散层的湿膜厚度为 100-500μm，干膜厚度为50-300μm，优选的干膜厚度为100-250μm。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述上支持层的中间设置有加 样孔，所述下支持层上与所述加样孔的位置对应处设置有测试孔。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述支持体为200nm-900nm波 长光下的透光率在80％以上的透明塑料基材，优选的95％以上透明塑料基材， 如：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯制备而成，优选聚对 苯二甲酸乙二醇酯作为塑料基材，其厚度为50-300μm，优选厚度为100-200 μm。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述试剂层由水溶性材料和参 与化学反应的化学试剂/酶构成，其湿膜厚度为50-200μm，干膜厚度为10-100 μm。
上述用于生化分析的多层膜干化学试剂片，所述水溶性材料为明胶、琼脂 糖、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、亲水纤维素衍生物中的一种或多种的混 合物；所述参与化学反应的化学试剂/酶包括反应底物或酶以及缓冲液、稳定剂、 保护剂和表面活性剂中的一种或多种。
本发明的有益效果是：
本发明多层膜干化学试剂片制备过程中不使用有机溶剂，生产制备过程更 加环保化，制备出的扩散层具有各向均性的特性，测试结果准确度高，适用于 临床生化检测。
附图说明
图1为本发明多层膜干化学试剂片结构示意图。
图中：1、上支持层；1-1、加样孔；2、扩散层；3、试剂层；4、支持体； 5、下支持层；5-1、测试孔；6、中间支持层。
具体实施方式
本发明多层膜干化学试剂片使用过程中，样品通过加样孔加至扩散层上表 面，扩散层有着均匀分布待测样品、过滤红细胞及蛋白等大分子物质、标本预 处理、提供反射特定的背景四方面作用。根据测试项目的需要，可以向扩散层 中加入某些化学试剂或者酶(如表面活性剂、磷酸盐缓冲液)，预先将可能造 成干扰的物质加以去除，以达到标本预处理的效果。扩散层是一层各向均性的 多孔扩散膜，由水性聚合物乳液及白色反光材料组成，所述水性聚合物乳液为 水性苯丙乳液和/或水性聚丙烯酸酯乳液，分子量为2000-50000，其中水性苯丙 乳液中丙烯酸正丁酯与苯乙烯比例在80:20-50：50，水性丙烯酸酯乳液中的聚 丙酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸的比例在80:20-60:40，水性乳液的固含量为30.0-50.0％；白色反光材料为二氧化钛、硫酸钡、氧化锌、硅藻土、微晶纤维 素、超细硅微粉、煅烧高岭土的一种或多种。水性苯丙乳液或水性聚丙烯酸酯 乳液均采用水作介质，价廉安全，成膜性好，具有优异的静电排斥和空间位阻 效应，添加少量乳液即可具有优异的附着力，微观上可与白色反光材料在干燥 过程中形成多孔膜结构，粘结良好的同时可有效地控制膜孔径的尺寸和孔的分 布。
所述试剂层是待测物质发生生化反应的区域，根据需要多种试剂可以按照 实验要求一层一层涂布、控制反应顺序。支持体上先涂覆试剂层，涂层干燥后 依次再涂覆扩散层，并固定在上下支持层之间。
本发明多层膜干化学试剂片主要测试的样品是全血、血清、尿液和脑脊液 等。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
支持体4采用厚度175μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 2的涂布液配方如表1所示，将配制好的涂布液均匀涂布于PET膜之上，涂膜 厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为250μm，扩散层2 的配方如表2所示，其中水性苯丙乳液的主要组成成分为丙烯酸正丁酯/苯乙烯 共聚物，单体比例为75：25。干燥后切成1.2cm2的小片，然后使用白色PET 塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6，组装后即可用于测定。
表1试剂层配方
| 试剂 | 浓度 |
| 明胶 | 150g/L |
| 葡萄糖氧化酶 | 200kU/L |
| 过氧化物酶 | 70kU/L |
| 1,7-二羟基萘 | 7.5g/L |
| 4-氨基安替比林 | 6.3g/L |
| 甘油 | 50g/L |
| 表面活性剂 | 3.0g/L |
表2扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 水性苯丙乳液 | 128g/L |
| 二氧化钛 | 580g/L |
| 表面活性剂 | 7.5g/L |
| 磷酸盐缓冲液 | pH＝6.0 |
实施例2
支持体4采用厚度180μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 3的涂布液配方不变，按照实施例1配制，将配制好的涂布液均匀涂布于PET 膜之上，涂膜厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为300μ m，扩散层2的配方如表3所示，其中水性苯丙乳液的主要组成成分为丙烯酸 正丁酯/苯乙烯共聚物，单体比例为50：50。干燥后切成1.2cm2的小片，然后 使用白色PET塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6，组装后即 可用于测定。
表3扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 水性苯丙乳液 | 105g/L |
| 二氧化钛 | 500g/L |
| 表面活性剂 | 10g/L |
| 磷酸盐缓冲液 | pH＝6.0 |
实施例3
支持体4采用厚度155μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 3的涂布液配方不变，按照实施例1配制，将配制好的涂布液均匀涂布于PET 膜之上，涂膜厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为350μ m，扩散层2的配方如表4所示，其中水性聚丙烯酸酯乳液的主要组成成分为 丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物，单体比例为60：40。干燥后切成1.2cm2的小片， 然后使用白色PET塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6，组装后即可用于测定。
表4扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 水性丙烯酸酯乳液 | 150g/L |
| 硫酸钡 | 540g/L |
| 表面活性剂 | 6.0g/L |
| 磷酸盐缓冲液 | pH＝6.0 |
实施例4
支持体4采用厚度170μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 3的涂布液配方不变，按照实施例1配制，将配制好的涂布液均匀涂布于PET 膜之上，涂膜厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为400μ m，扩散层2的配方如表5所示，其中水性聚丙烯酸酯乳液的主要组成成分为 丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物，单体比例为75：25。干燥后切成1.2cm2的小片， 然后使用白色PET塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6，组装后即可用于测定。
表5扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 水性丙烯酸酯乳液 | 100g/L |
| 硅藻土 | 420g/L |
| 表面活性剂 | 5.5g/L |
| 磷酸盐缓冲液 | pH＝6.0 |
实施例5
支持体4采用厚度180μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 3的涂布液配方不变，按照实施例1配制，将配制好的涂布液均匀涂布于PET 膜之上，涂膜厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为200μ m，扩散层2的配方如表6所示，其中亲水性苯丙乳液的主要组成成分为丙烯 酸正丁酯/苯乙烯共聚物，单体比例为75：25，水性聚丙烯酸酯乳液的主要组成 成分为丙烯酸丁酯/丙烯酸共聚物，单体比例为70：30。干燥后切成1.2cm2的 小片，然后使用白色PET塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6， 组装后即可用于测定。
表6扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 水性苯丙乳液 | 85g/L |
| 水性聚丙烯酸酯乳液 | 65g/L |
| 煅烧高岭土 | 650g/L |
| 表面活性剂 | 9.0g/L |
| 磷酸盐缓冲液 | pH＝6.0 |
对比例1
支持体4采用厚度175μm的PET膜，在550nm透光率达到95％。试剂层 3的涂布液配方不变，按照实施例1配制，将配制好的涂布液均匀涂布于PET 膜之上，涂膜厚度为100μm。干燥后在其上涂布扩散层2，涂膜厚度为300μ m，扩散层2的配方如表7所示。干燥后切成1.2cm2的小片，然后使用白色PET 塑料片作为上支持层1、下支持层5和中间支持层6，组装后即可用于测定。
表7扩散层配方
| 材料 | 浓度 |
| 醋酸纤维素 | 50g/L |
| 丙酮 | 450ml/L |
| 二甲苯 | 75ml/L |
| 二氧化钛 | 330g/L |
| 表面活性剂 | 7.5g/L |
各项性能测试方法如下：
(1)扩散面积：从加样孔处加样，滴加10μL血清校准品，观察直至扩散 层血清扩散至最大直径，使用游标卡尺测量扩散圆斑直径，按照圆形面积公式 S＝πD2/4计算扩散面积。
(2)扩散时间：从加样孔处加样，滴加10μL血清校准品的同时使用秒表 开始计时，直至血清扩散至最大面积时停止计时，记录为扩散时间。
(3)渗透均一性：从加样孔处加样，滴加10μL 5.55mmol/L的血清校准 品，均匀扩散至最大面积后从支持体面观察反应圆斑颜色均一程度，按以下方 法进行评级：
◆：圆斑颜色均一，深浅程度相同；
◇：圆斑颜色较均一；深浅轻微不同；
×：圆斑颜色不均一，深浅程度不同。
(4)准确度：以血糖含量为16.65mmol/L的血清校准品进行梯度稀释，配 置浓度分别为1.11、1.67、2.78、4.16、5.55、8.33、11.10、16.65mmol/L的血清 校准品。从加样孔处加样，分别在每孔滴加10μL浓度梯度的血清，滴加血清 后分别在37℃下反应5min，用反射分光光度计在550nm波长下测定光反射值， 根据Williams-Clapper定律拟合标准曲线。
将实施例1-5和对比例1制备的试剂片分别通过以上方法进行性能测试， 测试结果如表8所示。
表8实施例与对比例性能测试结果
| 性能 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例1 |
| 扩散面积 | 1.10cm<sup>2</sup> | 1.02cm<sup>2</sup> | 1.06cm<sup>2</sup> | 1.03cm<sup>2</sup> | 1.05cm<sup>2</sup> | 1.00cm<sup>2</sup> |
| 扩散时间 | 25s | 23s | 27s | 31s | 26s | 25s |
| 渗透均一性 | ◆ | ◆ | ◆ | ◆ | ◆ | ◆ |
准确度测定结果：
实施例1：y＝0.6079-0.181lnx，R2＝0.9979，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
实施例2：y＝0.6083-0.179lnx，R2＝0.9981，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
实施例3：y＝0.6085-0.180lnx，R2＝0.9974，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
实施例4：y＝0.6088-0.183lnx，R2＝0.9980，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
实施例5：y＝0.6090-0.185lnx，R2＝0.9984，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
对比例1：y＝0.6089-0.184lnx，R2＝0.9982，线性范围为1.11-16.65mmol/L。
从上述表格8和准确度测定结果可以看出，本发明中的多层膜干化学试剂 片与使用有机溶剂体系的扩散层有着相同的各项均性扩散特性，且制备过程无 有机溶剂产生，测试结果准确度较高，可满足临床生化检测需求。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在与让本领 域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以事实，并不能以此限制本发 明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的替换或改进等，均 应包含在本发明的权利要求范围以内。
Claims (8)
1.一种用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述干化学试剂片由上至下依次包括上支持层(1)、扩散层(2)、试剂层(3)、支持体(4)、和下支持层(5)，所述扩散层(2)、试剂层(3)和支持体(4)依次设置在所述上支持层(1)和下支持层(5)之间的中间位置，所述上支持层(1)和下支持层(5)的两端空隙处通过中间支持层(6)粘结，所述扩散层(2)为各向均性的多孔扩散膜，由水性聚合物乳液和白色反光材料组成，所述水性聚合物乳液为水性苯丙乳液和/或水性聚丙烯酸酯乳液，所述白色反光材料为二氧化钛、硫酸钡、氧化锌、硅藻土、微晶纤维素、超细硅微粉和煅烧高岭土中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述水性聚合物乳液的分子量为2000-50000，固含量为30.0-50.0％。
3.根据权利要求2所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述水性苯丙乳液中丙烯酸正丁酯与苯乙烯比例为(50-80)：(20-50)；所述水性聚丙烯酸酯乳液中的聚丙烯酸酯与丙烯酸或甲基丙烯酸的比例为(60-80):(20-40)。
4.根据权利要求3所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述扩散层(2)的湿膜厚度为100-500μm，干膜厚度为50-300μm，所述多孔扩散膜的孔径为0.5-30μm。
5.根据权利要求4所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述上支持层(1)的中间设置有加样孔(1-1)，所述下支持层(5)上与所述加样孔(1-1)的位置对应处设置有测试孔(5-1)。
6.根据权利要求5所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述支持体(4)为200nm-900nm波长光下的透光率在80％以上的透明塑料基材，其厚度为50-300μm。
7.根据权利要求6所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述试剂层(3)由水溶性材料和参与化学反应的化学试剂/酶构成，其湿膜厚度为50-200μm，干膜厚度为10-100μm。
8.根据权利要求7所述的用于生化分析的多层膜干化学试剂片，其特征在于：所述水溶性材料为明胶、琼脂糖、葡聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、亲水纤维素衍生物中的一种或多种的混合物；所述参与化学反应的化学试剂/酶包括反应底物或酶以及缓冲液、稳定剂、保护剂、表面活性剂中的一种或多种。
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