CN113908332A - 金属过氧化物复合可注射水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属过氧化物复合可注射水凝胶及其制备方法和应用。本发明以改性高分子聚合物、金属过氧化物和过氧化物酶溶解于溶剂中，混匀静置制备水凝胶；其中，改性高分子聚合物为接枝酚羟基基团的高分子聚合物。本发明以金属过氧化物在过氧化物酶的作用下诱导改性高分子聚合物快速交联制备水凝胶，该水凝胶具有良好的光热性能、抗菌性、组织粘附性、促成骨作用以及形状适应性和可注射性，可以很好的适应不规则的骨缺损区域，并且通过多种功能的协同作用用于肿瘤术后缺损的修复并有效防止肿瘤复发和减少植入材料感染的可能性。

Description

金属过氧化物复合可注射水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及一种金属过氧化物复合可注射水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤对人类健康构成了复杂且多样的威胁。手术切除在当前的癌症治疗中被广泛使用，但却存在高复发风险以及会给周围健康组织带来不可避免的损伤。非手术治疗，如放疗和化疗，也有很大的缺点，例如辐射引起的炎症、药物引起的主要器官的损伤和高复发率[1]。骨相关恶性肿瘤常伴有溶骨性破坏和病理性骨折，使肿瘤治疗复杂化。在临床实践中，医生使用大剂量抗生素控制感染，同时使用人工替代品修复组织缺损。这可能会导致植入物周围组织中出现耐药细菌和炎症。因此，迫切需要新型生物医学材料和非手术策略来预防肿瘤复发以及修复相关的骨破坏。光热疗法(PTT)是一种非侵入性热消融技术，因为它具有微创性，同时具有出色的光诱导肿瘤去除能力，已被广泛用于肿瘤治疗。轻微的局部热量(41℃～43℃)可以促进细胞增殖、血管生成、伤口愈合和骨再生。中度高温(45℃～50℃)在短时间内对正常组织细胞造成的损害可以忽略不计，但对肿瘤细胞却造成致命的损害。对于感染伤口愈合，热疗(>50℃)可以有效抑制细菌的增殖。因此，可以根据不同的温度针对不同的应用来控制光热效应[2]。光热治疗是应对多重耐药菌感染和促进组织再生的一种具有前景的策略。
在众多可用于光热治疗的材料中，可注射聚合物水凝胶具有类似于细胞外基质(ECM)的柔软特性、可调节的物理和化学特性以及填充任何不规则形状伤口的能力。具有粘性的可注射水凝胶能够将缺陷组织附着并粘合在一起，从而加速伤口的缺损修复。此外，它还可以起到止血或封闭剂的作用，用于止血或防止伤口液体或气体的泄漏，并起到屏障作用，避免细菌感染。因此，开发新的可注射粘性水凝胶用以促进组织损伤愈合过程具有十分重要的价值[2]。
兼具光热、促成骨等特殊功能的可注射水凝胶对于某些疾病的针对性辅助治疗更具备转化价值和临床意义。近年，金属过氧化物(MO2)在癌症治疗中崭露头角。金属过氧化物与水反应能够生成H2O2，其中M为二价金属阳离子，反应过程为：MO2+2H2O→M(OH)2+H2O2 [3]。因此MO2在肿瘤的酸性微环境中容易分解释放出金属离子和过氧化氢，可诱导金属离子过载、酸度降低和氧化应激升高，其反应过程为MO2+2H+→Mg2++H2O2 [4]。此外，MO2与光敏剂、酶或芬顿试剂结合可以辅助和促进多种肿瘤治疗[5]。
现有技术中，针对骨相关恶性肿瘤的治疗方法中，大多学者认为只有广泛切除和根治性切除才能达到骨肉瘤外科手术所要求的边缘。但骨肿瘤切除术后往往遗留骨缺损，目前临床常用的骨缺损重建材料有自体骨、同种异体骨、人工骨和骨水泥，但各种重建方法均有优缺点。骨水泥使用方便，来源充足，填充后可提供良好的初始稳定性，同时丙烯酸的毒性单体和坏死热效应还可杀灭残存瘤壁细胞。故临床上也使用甲基丙烯酸甲酯骨水泥作为骨的填充材料。但骨水泥成分无法吸收改建，也不具有成骨作用。
近年来，光热纳米材料在疾病治疗方面显示出极大的应用潜能。它们具有良好的光热转换性质与生物相容性，利用光热试剂在近红外光照射下将吸收的光能转化成热能引起局部高温，利用癌细胞比正常细胞对热的敏感性，从而杀死癌细胞。具有光热效应的纳米颗粒注射策略能有效杀死肿瘤细胞防止肿瘤复发，但是无法承担肿瘤切除导致骨缺损修复作用。
通过3D打印，制备过氧化物/高分子聚合物多孔复合支架也可提供一种骨肿瘤切除后防止肿瘤复发兼顾骨缺损修复的治疗方法，在杀死剩余肿瘤细胞同时促进骨缺损修复，但支架是植入前打印成型，不能很好的适应不规则的组织缺损，造成材料与组织之间的空腔或缝隙，有细菌感染的风险。
参考文献：
[1]Liu B,Gu X,Sun Q,et al.Injectable In Situ Induced Robust Hydrogelfor Photothermal Therapy and Bone Fracture Repair[J].Advanced functionalmaterials,2021,31(19):2010779.
[2]Zhang X,Tan B,Wu Y,et al.A Review on Hydrogels with PhotothermalEffect in Wound Healing and Bone Tissue Engineering[J].Polymers(Basel),2021,13(13).
[3]Wu D,Bai Y,Wang W,et al.Highly pure MgO2 nanoparticles as robustsolid oxidant for enhanced Fenton-like degradation of organic contaminants[J].J Hazard Mater,2019,374:319-328.
[4]Tang Z M,Liu Y Y,Ni D L,et al.Biodegradable Nanoprodrugs:"Delivering"ROS to Cancer Cells for Molecular Dynamic Therapy[J].Adv Mater,2020,32(4):e1904011.
[5]Zhu Y,Qin J,Zhang S,et al.Solid peroxides in Fenton-like reactionsat near neutral pHs:Superior performance of MgO2 on the accelerated reductionof ferric species[J].Chemosphere,2021,270:128639.
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种具有光热效应的金属过氧化物复合可注射水凝胶、制备方法及其应用，该水凝胶具有良好的光热性能、抗菌性、组织粘附性、促成骨作用以及形状适应性等，通过多种功能的协同作用用于骨肿瘤术后缺损的修复并有效防止复发和减少植入材料感染的可能性。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明第一方面提供一种金属过氧化物复合可注射水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
将改性高分子聚合物、金属过氧化物和过氧化物酶溶解于溶剂中，混匀静置即得所述水凝胶；
其中，所述改性高分子聚合物为接枝酚羟基基团的高分子聚合物。
作为优选地实施方式，所述高分子聚合物选自明胶、透明质酸、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、聚甲基丙烯酸和聚(丙烯胺盐酸盐)中的任意一种或几种。
作为优选地实施方式，所述酚羟基基团的供体选自多巴胺、4-羟基苯基丙酸和酪胺中的任意一种或几种。
作为优选地实施方式，所述金属过氧化物选自过氧化镁、过氧化钙和过氧化锌中的任意一种或几种，优选为过氧化镁。
作为优选地实施方式，所述过氧化物酶为辣根过氧化物酶。
作为优选地实施方式，所述改性高分子聚合物、金属过氧化物与过氧化物酶的质量比为150-200:5-200:0.32。
在某些具体的实施例中，所述改性高分子聚合物、金属过氧化物与过氧化物酶的质量比为150:200:0.32、175:200:0.32、200:200:0.32、150:5:0.32、175:5:0.32、200:5:0.32或它们之间的任意比。
作为优选地实施方式，所述溶剂为水或磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)。
作为优选地实施方式，所述改性高分子聚合物溶解于溶剂中在加热的条件下进行，加热温度优选为25～50℃。
在某些具体的实施例中，加热温度为25℃、27℃、30℃、32℃、35℃、37℃、40℃、42℃、45℃、47℃、50℃或它们之间的任意温度。
作为优选地实施方式，所述金属过氧化物溶解于溶剂中在超声条件下进行。
作为优选地实施方式，所述改性高分子聚合物的制备方法包括如下步骤：将高分子聚合物溶解于水中，除去氧气后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和酚羟基基团的供体，在惰性气体中反应，透析，干燥即得到所述改性高分子聚合物。
优选地，所述惰性气体反应的时间为6～12h；
优选地，所述透析的截留分子量为8000-14000；
优选地，所述干燥为冷冻干燥。
其中，EDC与NHS主要用于羧基活化剂和交联剂。
在本发明的技术方案中，金属过氧化物与水反应生成H2O2，H2O2可以被过氧化物酶催化分解成氧和水，且该过程在磷酸盐缓冲溶液中可以快速实现。同时在过氧化氢的存在下，过氧化物酶的酶交联反应使改性的高分子聚合物上的酚羟基氧化转化为邻醌基，实现交联成胶，同时赋予其光热效应。本发明提供的水凝胶中的聚合物网络是由酚类化合物通过芳香环的邻碳之间的C-C键或邻碳与酚氧之间的C-O键进行交联而形成的。
本发明第二方面提供上述制备方法得到的金属过氧化物复合可注射水凝胶。
本发明第三方面提供上述金属过氧化物复合可注射水凝胶在制备生物支架材料中的应用。
优选地，在制备骨修复支架材料中的应用。
在本发明的技术方案中，所述金属过氧化物复合可注射水凝胶中的金属过氧化物的含量用金属过氧化物的质量/水凝胶的体积来表示，为5～200mg/L，例如为5mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL或者它们之间的任意含量。
在本发明的技术方案中，金属过氧化物与水反应生成H2O2，然后进一步被过氧化物酶催化分解成氧，可以实现自供O2来缓解肿瘤微环境的缺氧条件和重塑肿瘤微环境。
作为优选地实施方式，所述金属过氧化物为过氧化镁。
在本发明的技术方案中，金属过氧化物选用过氧化镁，其显著优势是可以缓慢释放和递送Mg2+。Mg2+是生物磷灰石形成过程中重要的二价离子，积极参与控制骨形成和骨吸收过程。此外，Mg2+能够促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化，增强成骨细胞的黏附和扩散，促进矿化过程，参与骨发育。且，Mg2+也可以增加细胞的运动性和诱导细胞迁移，对于干细胞募集也有重要的作用，因此过氧化镁能够参与到骨修复的过程中，促进干细胞的成骨分化和骨再生。
上述技术方案具有如下优点或者有益效果：
本发明提供了一种利用金属过氧化物介导酚羟基修饰的高分子形成的可注射水凝胶，以能够生成过氧化氢的金属过氧化物诱导酚羟基修饰的高分子快速交联，以改性高分子为基础，在过氧化物酶的催化下通过对改性高分子上的酚羟基基团的氧化偶联形成形成具有光热杀肿瘤、抗菌防感染的可注射水凝胶，该水凝胶具有良好的可注射性、形状适应性、光热性能、抗菌性、组织粘附性以及促成骨作用，可以很好的适应不规则的骨缺损区域，并且通过多种功能的协同作用用于骨肿瘤术后缺损的修复并有效防止复发和减少植入材料感染的发生。
附图说明
图1为实施例1中的水凝胶的制备过程及其后续研究项目。
图2为实施例1中复合不同浓度金属过氧化物的水凝胶的可注射性、形状适应性测试结果图。
图3为实施例1中的氧化镁纳米颗粒、过氧化镁纳米颗粒、改性明胶水凝胶、复合过氧化镁的水凝胶的扫描电子显微镜图像。
图4为实施例1中复合不同浓度的金属过氧化物的水凝胶的光热转化效能测试结果图。
图5为实施例1中复合不同浓度的金属过氧化物的水凝胶的组织粘附性测试结果图。
图6为实施例1中复合不同浓度的金属过氧化物的水凝胶对肿瘤细胞杀伤作用的测试结果图。
图7为实施例1中复合不同浓度的金属过氧化物的水凝胶的抗菌效果测试图。
图8为实施例1中复合不同浓度的金属过氧化物的水凝胶的体内成骨效果测试图。
具体实施方式
下述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下提供的本发明实施例中的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
下述实施例中，氧化镁(MgO)纳米颗粒购自南京先丰纳米材料科技有限公司(货号货号：100369)，明胶购自Sigma(货号：V900863-500G)，多巴胺购自sigma(货号：H8502-100G)，辣根过氧化物酶(HRP)购自阿拉丁(货号：P105528-500mg)，大鼠为SD大鼠(9-10周龄)，小鼠骨肉瘤成骨细胞为K7M2-wt细胞。
实施例1：水凝胶的制备
本实施例中的复合过氧化镁的水凝胶制备过程见图1，包括如下步骤：
1)过氧化镁制备：将1.2g氧化镁(MgO)纳米颗粒与20ml 30％的过氧化氢在无水乙醇中条件下反应4h，反应过程为：MgO+H2O2(30％)→2MgO2+H2O，所获得过氧化镁的产率在70％以上。在70℃条件下干燥24h得到纳米颗粒(包括MgO2纳米颗粒和部分未反应的MgO纳米颗粒)，室温保存备用。如图3a(原始氧化镁纳米颗粒的电镜图)和图3b(本步骤制备的纳米颗粒的电镜图)所示，在扫描电子显微镜下，可以观察到本步骤中所制备的纳米颗粒同时包括纳米氧化镁颗粒和纳米过氧化镁颗粒。
2)邻苯二酚改性明胶制备：将10g明胶完全溶解于1000mL去离子水中，通入惰性气体排出所有氧气后，加入4g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、4g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和6g多巴胺(DA)，在惰性气体环境中反应6h，用截留分子量为8000-14000的透析袋透析3天，冻干后-20℃冰箱保存。
3)水凝胶的制备：将步骤2得到的150-200mg多巴胺改性明胶(Gelda)在40℃水浴条件下完全溶于0.7mL PBS中；将步骤1得到的纳米颗粒在超声条件下分散于0.2mLPBS中，与上述改性明胶溶液混合均匀；将辣根过氧化物酶溶解于PBS，配制成浓度为3.2mg/mL的溶液，取0.1mL加入到上述混合溶液中，混匀，静置几分钟内即可形成水凝胶。体系的原料的质量比为：改性明胶：纳米颗粒：HRP＝150-200：5-200：0.32。
本实施所制备的水凝胶结果如图3d所示，在扫描电子显微镜下，可以观察到：与图3c中的改性明胶水凝胶相比(圆圈所指为其局部放大图)图3d中的水凝胶中有过氧化镁纳米颗粒的存在(圆圈所指的局部放大图所示)。
如图2所示，本实施例通过多种成胶方式证明了水凝胶的可注射性和形状适应性，其中图2a为倒置成胶，具体为将步骤3中的加入MgO2、HRP和改性明胶的PBS溶液，混匀后，将反应容器倒置；图2b为通过1mL注射器将步骤3中的MgO2的PBS溶液和HRP的PBS溶液的混合液注射到改性明胶的水溶液中成胶，证明该水凝胶的可注射性；图2c、图2d为将预成胶材料注射到不同的模具中，形成不同形状的成胶产物；通过图2可以得知，本发明提供的水凝胶通过不同方式均可以成胶，具有形状适应性。
本实施例中制备的水凝胶发浓度表示方法：10MG、25MG、50MG、100MG分别表示过氧化镁的质量/水凝胶的体积为10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、100mg/mL的水凝胶。
对照组G组：
对照组G组中的水凝胶为复合过氧化氢的水凝胶，其制备过程同上述制备过程，将过氧化镁纳米颗粒替换为过氧化氢，其制备过程具体如下：
将步骤2得到的多巴胺改性明胶(Gelda)150mg在40℃水浴条件下完全溶于0.7mL的PBS中，然后将0.2mL质量浓度为0.5％的H2O2溶液与上述溶液混合，然后加入0.1mL浓度为3.2mg/mL的辣根过氧化物酶(HRP)，制备水混匀，静置几分钟内即形成水凝胶。
实施例2：水凝胶的光热性能测试
为了验证水凝胶的光热效应，将实施例1制备的水凝胶暴露在808nm近红外激光下照射(功率密度1.0w/cm2)5分钟，调整激光光斑完全覆盖样品的整个表面。结果如图4所示，图4a为水凝胶表面温度随激光照射时间的变化关系图，图4b为过氧化镁纳米颗粒在808nm近红外激光下照射(功率密度1.0w/cm2)5分钟的红外成像图，其没有产生光热效果；图4b为图4a中的红外成像图。从图4中可以看出：在808nm激光照射下，本发明提供的水凝胶具有良好的光热转换能力。
实施例3：水凝胶的组织粘附性测试
为测试水凝胶的组织粘附性，选用兔子后腿胫骨测试其组织粘附性，采用实施例1中所制备的50mg过氧化镁/mL水凝胶粘在兔子后腿胫骨上，用镊子将其夹取之后，发现水凝胶与兔子后腿胫骨没有发生分离(见图5a)，证明水凝胶对骨组织具有很好的粘附性。
从当地市场获得一块没有多余脂肪的新鲜剃光猪皮，并将其切成矩形条带(长25.0mm×宽10.0mm×厚2.0mm)。在测试之前，将切好的猪皮片用盐水溶液(0.9wt％NaCl水溶液)清洗，并在4.0℃的PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中浸泡过夜，以确保猪皮样品保持湿润。将实施例1中制备的水凝胶分别涂在两片猪皮条表面约1.0cm×1.0cm的面上。然后立即用恒力将两片猪皮条压在一起。然后，用力学测试设备在1.0mm/min的十字头速度和50.0mm的标距下将粘附的猪皮片拉开，通过将最大载荷(N)除以粘合剂重叠的面积(m2)来计算搭接剪切粘合强度(Pa)。结果如图5b所示，实施例1中复合不同浓度过氧化镁的水凝胶同对比例1中复合过氧化氢的水凝胶都具有非常好的组织粘附性，其中10MG和100MG的水凝胶的搭接剪切粘合强度弱于对比例1，而25MG和50MG则远超过对照组G组，且50MG的水凝胶具有最大的搭接剪切粘合强度。
实施例4：水凝胶的促成骨作用
腹腔注射2.5％戊巴比妥钠(40mg/kg体重)麻醉大鼠后，用电钻慢速钻入股骨直径3mm缺损(金石医疗器械，上海，中国)。在此过程中部分骨膜被去除，钻孔用盐水溶液冲洗，吸干净。将复合过氧化镁浓度为50mg/mL的水凝胶注射到缺损处，缝合切口并用聚维酮碘消毒剂彻底清洁。术后3天期间每天服用青霉素。于材料植入四周和八周后，观察大鼠骨缺损的修复情况。4周后的初步骨缺损修复结果如图8所示，从图中可以看出复合过氧化镁的水凝胶植入骨缺损部位(50MG组)的缺损区域相对于control组(打洞后不植入材料的空白对照)和对照组G组中的复合过氧化氢的水凝胶植入骨缺损部位的缺损区域明显变小，得到了一定程度的修复。
实施例5：水凝胶的肿瘤防复发性能
采用CCK8法检测实施例1中的水凝胶对K7M2-wt细胞的光热细胞毒性。将1万细胞接种于48孔板过夜贴壁后，取出每孔上清液，用水凝胶覆盖细胞，补充少量1640培养基。采用808nm激光(1w/cm2)照射水凝胶5min后，取出水凝胶和上清液，更换培养基，再孵育24h。然后每孔加入含10％CCK8的培养基200L。孵育1h后，用酶标仪测定450nm处的吸光度。其中相对细胞活力(％)＝(平均OD450样本/平均OD450 PBS)*100。结果如图6，(其中Normal为正常无处理的细胞)纵坐标表示细胞存活率，在光热条件下(Laster+)，实施例1中的水凝胶都具有非常明显的肿瘤细胞杀伤效果，且对浓度升高，其杀伤效果增强，而无光照的条件下(Laster－)，肿瘤细胞存活良好，细胞存活率均高于80％。
实施例6：水凝胶的抗菌性
在808nm激光照射下，将大肠杆菌和金黄色葡萄球菌在实施例1中制备的水凝胶表面孵育2h后，通过平板菌落计数法，观察材料的抗菌效果。结果如图7，对照组G组中的水凝胶组、实施例1中的水凝胶组(50MG)在有无光照条件下，对大肠杆菌(E.coli)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)都有一定的抑制作用，且金黄色葡萄球菌的效果优于大肠杆菌。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.金属过氧化物复合可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将改性高分子聚合物、金属过氧化物和过氧化物酶溶解于溶剂中，混匀静置即得所述水凝胶；
其中，所述改性高分子聚合物为接枝酚羟基基团的高分子聚合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高分子聚合物选自明胶、多巴胺、4-羟基苯基丙酸、酪胺、透明质酸、胶原、丝素蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、聚甲基丙烯酸和聚(丙烯胺盐酸盐)中的一种或任意几种的混合物；
优选地，所述酚羟基基团的供体选自多巴胺、4-羟基苯基丙酸和酪胺中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属过氧化物选自过氧化镁、过氧化钙和过氧化锌中的至少一种，优选为过氧化镁。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化物酶为辣根过氧化物酶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性高分子聚合物、金属过氧化物与过氧化物酶的质量比为150-200：5-200：0.32。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或磷酸盐缓冲盐溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性高分子聚合物的制备方法包括如下步骤：将高分子聚合物溶解于水中，除去氧气后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和酚羟基基团的供体，在惰性气体中反应，透析，干燥即得到所述改性高分子聚合物；
优选地，所述惰性气体反应的时间为6～12h；
优选地，所述透析的截留分子量为8000-14000；
优选地，所述干燥为冷冻干燥。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法得到的金属过氧化物复合可注射水凝胶。
9.根据权利要求8所述的金属过氧化物复合可注射水凝胶在制备生物支架材料中的应用，其特征在于，在制备骨修复支架材料中的应用。
10.根据权利要求9所述的金属过氧化物复合可注射水凝胶在制备生物支架材料中的应用，其特征在于，所述金属过氧化物为过氧化镁。
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