CN113880906A - 一种罗汉果酸乙的金属配合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种罗汉果酸乙的金属配合物，其特征在于，结构示意如下式(I)所示：其中，M为二价金属的盐。所述罗汉果酸乙的金属配合物的制备方法是将罗汉果酸乙溶于醇水溶液，碱液调节pH为10‑11，搅拌条件下反应1‑2h，加入金属M的盐，在30‑40℃下继续搅拌20‑30h，经过后处理得到罗汉果酸乙的金属配合物。本发明得到的罗汉果酸乙的金属配合物相比于罗汉果酸乙，具有明显改善的溶解性，以及抗炎活性，是一种有望开发一种新型抗炎药物的罗汉果衍生物，为罗汉果的进一步开发奠定基础。

Description

一种罗汉果酸乙的金属配合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及罗汉果酸衍生物，具体涉及一种罗汉果酸乙的金属配合物及其制备方法和用途。
背景技术
罗汉果是桂林名贵的土特产，主产于永福县和龙胜县，也是国家首批批准的“药食两用”材料之一。罗汉果甜苷是罗汉果中特有的天然高倍甜味剂，其甜度为蔗糖的300倍，其热量为零，具有清热润肺镇咳、润肠通便之功效，对肥胖、便秘、糖尿病等具有防治作用。罗汉果甜苷作为食品是安全无毒的，在国家强制标准《GB2760食品添加剂使用标准》中规定，罗汉果甜苷可不限量用于各类食品。
我国罗汉果鲜果的种植、生产加工以及罗汉果甜苷的终端应用技术已经颇具规模，且发展迅速。但是目前的生产实际中，对罗汉果的工业化生产利用，主要集中在对罗汉果鲜果中甜苷的提取和分离，对罗汉果根、茎、叶等自然资源并未加以利用，而是当成废弃物处理。由于罗汉果种植和生产加工的规模日益增大，每年都有大量的罗汉果根、茎、叶被废弃。现代科学研究发现，罗汉果根中存在丰富的天然活性成分，包括黄酮类化合物、三萜皂苷、萜酸、多糖等。这些天然化合物，有特殊的生理保健功效，如：增强免疫力、抗肿瘤、抗血栓、抗氧化、抗衰老、降血糖、降血压、降血脂等。
因此，深度研发罗汉果根、茎、叶等资源，从中提取和分离各种天然活性成分的方法，变废为宝，对于环境保护，促进罗汉果整体产业的发展，以及促进种植地区农业经济的发展都具有重要的现实意义。
自然界中，罗汉果酸主要存在于罗汉果根之中。
国内学者王雪芬等从罗汉果根乙醇提取物的乙酸乙酯部位已分离了多种游离的罗汉果酸，包括罗汉果酸甲、罗汉果酸乙、罗汉果酸丙、罗汉果酸丁、罗汉果酸戊(王雪芬等，1996，1998；斯建勇等，1999)。国内学者卢凤来等从罗汉果根中定性并定量分析了两种水溶性较好的三萜酸糖苷——罗汉果酸苷甲Ⅱ、罗汉果酸苷乙Ⅱ(卢凤来等，2010)。
有研究发现，通过对罗汉果根提取物进行抗肿瘤筛选，发现其在体外对多种肿瘤具有较强的抗癌活性，尤其是罗汉果酸乙在体外有明显的抗肿瘤活性。由此可见，罗汉果酸可以作为临床药物开发使用，具有广泛的应用前景。
然而，罗汉果酸水溶性极差，限制了其药物剂型、使用方式和人体吸收量；且如果作为药物直接使用，其半衰期短，影响了疗效并增大了用量。
如果可以通过化学反应，对罗汉果酸的分子结构加以修饰，使其转化为各种类型的衍生物，在保留其原有的生理活性的前提下，不但可以改善其溶解性、延长半衰期，还可能获得新的生理活性。
申请人在前的专利已经对罗汉果酸的酯化衍生物和酰化衍生物进行了研究，发现其衍生物对于酰化衍生物和酯化衍生物相比于母体，具有更优异的生理活性，但是还未对罗汉果酸的金属配合物进行研究。金属配合物，往往具有和配体完全不同的理化性质，以不同配体以及不同中心金属离子的配合物，并且研究他们的生理活性是目前研究的一个热点。申请人经过检索，未发现现有技术中有罗汉果酸的金属配合物的相关报道。
发明内容
为了克服解决罗汉果酸溶解性不强，并且生理活性不足的的技术问题，本发明提出了一种罗汉果酸乙的过渡金属配合物，发现其具有改善的水溶性和显著增强的抗菌消炎活性，可以作为运用于生物医药、生物农药、保健食品、药品和兽药中的活性成分使用。
本发明的第一个目的是提供一种罗汉果酸乙的金属配合物，其结构示意如下式(I)所示：
Figure BDA0003355079470000021
其中，M为二价金属的盐。
进一步地，M为Cu2+、Fe2+、或Zn2+，优选为Zn2+。
进一步地，所述罗汉果酸乙的金属配合物通过包括以下步骤的制备方法得到：
将罗汉果酸乙溶于醇水溶液，碱液调节pH为10-11，搅拌条件下反应1-2h，加入金属M的盐，在30-40℃下继续搅拌20-30h，经过后处理得到罗汉果酸乙的金属配合物。
所述醇水溶液为乙醇和水的混合溶剂，醇的质量浓度为30-50％。
所述后处理的步骤和参数为本领域所熟知，在本发明一个具体技术方案中，所述后处理是反应液依次经过纳滤，脱盐，膜浓缩，结晶，重结晶，洗涤，真空干燥。
进一步地，所述纳滤是通过截留分子量为500-700Da的纳滤膜；所述脱盐是纳滤膜截留液注入纯化水至电导率在不高于25-50us/cm；所述膜浓缩是浓缩至固含量在30％-40％；所述结晶是加入醇溶剂(比如甲醇，乙醇)在低温下进行结晶；所述洗涤使用冰乙醚进行，冰乙醚用量是析晶固体的6-10倍；所述真空干燥是在-0.01至-0.10MPa，60-70℃下干燥5-8h。
进一步地，所述低温条件下进行结晶是先将醇溶液预冷至3-6℃预冷时间0.5-1h，再在以0.2-0.5℃/min的降温速率冷却至-5℃至-10℃，开始析晶。发明人发现，以上述特定的析晶程序进行析晶，所得晶体颗粒小且均匀，溶解度好。
经过本发明制备得到的罗汉果酸乙的二价金属的配合物，具有改善的溶解性，并具有明显提高的抗炎活性，作为抗菌消炎活性成分可以用于生物医药、生物农药、保健食品、药品和兽药中。
因此，本发明的另一个目的是提供所述罗汉果酸乙的金属配合物在制备消炎药物中的用途。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例所使用的罗汉果酸乙购于湖南华诚生物资源股份有限公司，是从天然植物罗汉果根提取、再由高压制备色谱分离纯化得到，经高效液相(HPLC)法测得罗汉果酸乙含量为98.65％；本发明实施例所使用的辅料或化学试剂，如无特殊说明，均通过常规商业途径获得。
实施例1
取罗汉果酸乙4.70g(0.01mol)，投入到50mL 30wt％的乙醇-水溶液中，加入5wt％NaOH，调节pH为11，搅拌条件下反应2h，之后加入硝酸锌0.76g(0.004mol)，升温至35℃，恒温搅拌24h，反应液冷凝却后通过截留分子量500Da的纳滤膜(材质聚酰胺)，截留液注入纯化水至导电率在25us/cm，再次经过纳滤膜，截留液浓缩至固含量36％，加入100mL乙醇，放入4℃冰箱中放置1h，之后经过以0.2℃/min的降温速率冷却至-8℃，析出淡黄色晶体，用冰乙醇反复洗涤晶体，在-0.05MPa，60℃下真空干燥2h即得罗汉果酸乙和金属锌的配合物，质量3.78g，产率90.9％。
在红外光谱中，配合物的羧基C＝O(1725cm-1)，以及C-OH(1341cm-1)的的特征峰消失，出现了羧基反对称伸缩振动峰COO-(as，1591cm-1)和对称伸缩振动峰(s，1418cm-1，1375cm-1)，而羰基(C＝O)的仅出现9cm-1的蓝移，说明是罗汉果酸乙上的羧基和锌离子发生配位。
使用元素分析仪测试配合物C、H、O的含量，金属锌含量使用等离子体发射光谱仪。检测见过如下：C：66.78％，H：8.52％，O：18.41％，Zn：6.29％，说明是两个罗汉果酸乙和一个锌离子形成了配合物。
通过热失重分析，配合物在106℃至142℃出现3.51％的热失重，说明得到的配合物含有2个配位水分子。
进过测试，实施例1所得配合物的溶解度为0.74g/100g水，相比于罗汉果酸乙溶解度为0.11g/100g水有明显的提升。
实施例2
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硝酸锌替换为等摩尔量的硝酸铜。实施例2所得配合物溶解度为0.67g/100g水.
实施例3
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硝酸锌替换为等摩尔量的硝酸亚铁。0.61g/100g水。
实施例4
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于没有放入4℃冰箱中放置1h的预冻步骤，直接以0.2℃/min的降温速率冷却至-8℃，最终得到配合物3.61g，产率86.8％，溶解度0.62g/100g水。
实施例5
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于以降温速率由0.2℃/min改为0.5℃/min，最终得到配合物3.81g，产率91.6％，溶解度0.71g/100g水。
应用例
安全性测试
(1)毒理学安全评估：采用12周龄雌性小鼠30只，随机分分为4组，每组10只，分别是实验组(灌胃实施例配合物1-3，灌胃剂量按照0.1g/kg)，和空白对照组(灌胃相同剂量生理盐水)，一天一次，连续灌胃30天后，观察小鼠体征，排卵期周期，血液指标，生化指标，肝肾功能，蛋白，脂肪，代谢，和空白对照组相比，均未发现明显影响，表明小鼠食用后没有明显的毒性反应。说明本发明制备得到的罗汉果酸乙金属配合物并没有显示出毒性。
(2)急性毒性评估：对20只12周龄小鼠，雌雄各半，灌胃本发明制备得到的罗汉果酸乙金属配合物(实施例1-3)，剂量1g/kg，持续一周，未发现小鼠有中枢兴奋或抑制状态，未见肌张力改变或肌震颤症状，小鼠活动、进食、睡眠正常，未见呼吸异常，一周后未发现小鼠死亡。
抗炎活性测试
将实施例1-3的罗汉果酸乙衍生物进行消炎的活性实验，具体操作和结果如下：
取50只小鼠，随机分为5组(雌雄各半)，分别是阴性对照组(水)，阳性对照组(氢化可的松)，实验组1-3(实施例1-3)。氢化可的松以及实施例1-3的配合物用1％CMC-Na配制为1.5mg/mL浓度，分别注入相应各组小鼠腹腔，给药剂量30mg/kg，阴性对照组给予相同剂量的水。给药30min后，小鼠右耳滴加50μL二甲苯溶液至炎，30min后脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径6mm打孔器取下相同部位耳片，精密称量同一小鼠左右两耳片的重量。以同一小鼠的肿胀耳与正常耳质量差异作为肿胀度指标，试验组和阴性对照组的肿胀度差异的显著性，计算抑制率。结果如下表1所示：
表1
抑制率(％)
阴性对照组 -
阳性对照组 34.2
实验组1 38.8
实验组2 31.7
实验组3 22.4
通过表1数据可知，本发明得到的罗汉果酸乙配合物有优异的抗急性组织炎性肿胀作用，实验组1对耳小鼠耳肿胀抑制率优于常见抗炎药物氢化可的松。

Claims (8)

1.一种罗汉果酸乙的金属配合物，其特征在于，结构示意如下式(I)所示：
Figure FDA0003355079460000011
其中，M为二价金属的盐。
2.根据权利要求1所述的罗汉果酸乙的金属配合物，其特征在于，进一步地，M为Cu2+、Fe2+、或Zn2+，优选为Zn2+。
3.权利要求1或2所述的罗汉果酸乙的金属配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将罗汉果酸乙溶于醇水溶液，碱液调节pH为10-11，搅拌条件下反应1-2h，加入金属M的盐，在30-40℃下继续搅拌20-30h，经过后处理得到罗汉果酸乙的金属配合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇水溶液为乙醇和水的混合溶剂，醇的质量浓度为30-50％。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述后处理是反应液依次经过纳滤，脱盐，膜浓缩，结晶，重结晶，洗涤，真空干燥。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纳滤是通过截留分子量为500-700Da的纳滤膜；和/或所述脱盐是纳滤膜截留液注入纯化水至电导率在不高于25-50us/cm；和/或所述膜浓缩是浓缩至固含量在30％-40％；和/或所述结晶是加入醇溶剂在低温下进行结晶；和/或所述洗涤使用冰乙醚进行，冰乙醚用量是析晶固体的6-10倍；和/或所述真空干燥是在-0.01至-0.10MPa，60-70℃下干燥5-8h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述低温条件下进行结晶是先将醇溶液预冷至3-6℃预冷时间0.5-1h，再在以0.2-0.5℃/min的降温速率冷却至-5℃至-10℃，开始析晶。
8.权利要求1或2所述的所述的罗汉果酸乙的金属配合物，或者权利要求3-6任一项所述制备方法得到的罗汉果酸乙的金属配合物在制备消炎药物中的用途。
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