CN113827770B - 具有促成骨活性的二氧化锰-聚（3,4-乙烯二氧噻吩）生物涂层及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有促成骨活性的二氧化锰‑聚（3,4‑乙烯二氧噻吩）生物涂层及其制备方法与应用。所述MnO2‑PEDOT生物涂层是通过在基材表面原位生长MnO2层并在MnO2层表面原位聚合生成PEDOT而获得的具有纳米片状结构和连通孔结构的MnO2‑PEDOT生物涂层。

Description

具有促成骨活性的二氧化锰-聚（3,4-乙烯二氧噻吩）生物涂 层及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种具有良好促成骨活性的生物涂层及其制备方法与应用，具体来说，涉及一种电化学活性和促成骨活性优良的二氧化锰-聚(3,4-乙烯二氧噻吩) (MnO2-PEDOT)复合涂层及其制备方法以及其在骨组织修复与替代材料中的应用，属于生物医用技术领域。
背景技术
金属钛材及其合金具有良好的生物相容性，临床上被广泛用作骨修复替代材料。但由于其生物惰性，钛难以与骨组织形成牢固结合，从而影响其植入后的长期稳定性。传统骨科植入材料表面改性的方法，如构建合适的纳米结构，可提高植入材料表面活性，促进成骨细胞快速响应。理想的骨植入材料在具备良好生物活性的同时，还能够响应周围微环境的刺激，调节细胞的黏附、铺展、增殖和分化等行为，从而主动调控植入材料的骨整合过程。大量研究表明，生物电微环境是成骨细胞所处的重要微环境之一，可诱导损伤骨组织的生长和重建(Adv.Funct.Mater.,2017,27,1703771；Biomaterials, 2010,31,3684-3693)。通过模拟人体的生物电微环境，采用微电流刺激植入体周围的成骨细胞，被认为是一种促进骨组织快速修复的有效手段(Biomaterials,2018,150,60- 86)。常用医用金属的电化学活性较低，电荷传递阻抗大，电荷注入能力不足，主动调控细胞行为的能力有待改善。因此，在医用金属基体表面设计、制备具有良好电化学活性的生物涂层材料，对植入体建立长期、有效地调控细胞生长/组织重建效能，提高植入成功率具有重要的意义。
二氧化锰(MnO2)是一种价格低且易于制备的过渡金属氧化物材料。但MnO2的导电性差，难以充分发挥其理论电容特性，限制了其在生物医学上的广泛应用。导电聚合物聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)的导电性优良，生物相容性好，常用于细胞电刺激用界面材料，但其电化学活性不足。因此，在MnO2涂层表面引入PEDOT，制备 MnO2-PEDOT的复合涂层，有望兼具良好的生物活性和电化学性能。但传统电化学沉积等方法需在有机溶剂中制备导电聚合物层，成本相对较高，不易规模化制备，且存在一定的生物安全风险。
发明内容
本发明为了解决上述现有技术中所存在的缺陷，提供一种具有良好促成骨活性的涂层材料及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供一种具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层。所述MnO2-PEDOT生物涂层是通过在基材表面原位生长MnO2层并在MnO2层表面原位聚合生成PEDOT而获得的具有纳米片状结构和连通孔结构的MnO2-PEDOT生物涂层。
相比于采用其他方法(如电化学沉积)制备的MnO2-PEDOT复合涂层(201811615195.5)，本发明中PEDOT的引入保留了MnO2的纳米片层和连通孔结构。其独特的纳米片层结构，比表面积大，一方面可促进成骨细胞的黏附；另一方面利于纳米片层间的阳离子在电刺激过程中与周围环境进行离子交换，降低界面电荷转移阻抗，提高电化学活性，并进一步在电刺激下促进成骨。而该连通孔结构进一步加强了阳离子在纳米片层之间的迁入和迁出。
其中所述MnO2-PEDOT生物涂层中，PEDOT的质量占比为5-40％。此含量范围的PEDOT能增强复合涂层的导电性，提高其电化学活性，并能保留MnO2的纳米结构。
较佳地，所述MnO2-PEDOT复合涂层中的MnO2为纳米片层结构，电化学活性高，理论电容量可达1370F/g。
较佳地，所述医用基材选自医用金属基材、或医用合金基材，优选为纯钛、钛合金、不锈钢、或钴铬钼合金。
第二方面，本发明提供一种具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备MnO2层：以高锰酸钾为锰源，以盐酸为还原剂，以氯化钾为结构稳定剂，采用水热反应法在基材表面原位生长MnO2层，以获得表面被MnO2纳米片包覆的基材；
(2)在MnO2层表面生长PEDOT层：将步骤(1)所得表面被MnO2纳米片包覆的基材浸入含有EDOT单体的硫酸水溶液中，以MnO2为氧化剂，采用原位聚合反应法在 MnO2层表面生长PEDOT层，即得具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层。
本发明采用操作简单、可规模化生产的水溶液反应法，在金属基材表面原位生长具有纳米片状结构的MnO2-PEDOT复合涂层，为研究开发新型、高效、廉价的电刺激骨组织修复用涂层材料提供可能。
较佳地，步骤(1)中，高锰酸钾的浓度为0.001-0.01mol/L，盐酸的浓度为高锰酸钾浓度的1～5倍，氯化钾的浓度为高锰酸钾浓度的1～5倍。
较佳地，步骤(1)中，水热反应温度为80～180℃，水热保温时间为0.5～24h。水热反应温度过低，保温时间过短，MnO2的结晶度较低，电荷转移受阻，且不易形成纳米片层结构；热反应温度过高，保温时间过长，MnO2的纳米片易转变为纳米棒等其它形貌，从而不利于成骨细胞的粘附和阳离子的交换。
较佳地，步骤(2)中，所述硫酸的浓度为0.01-0.1mol/L，所述EDOT单体的浓度为0.001-0.01mol/L。
较佳地，步骤(2)中，原位聚合反应温度为50℃以下，原位聚合反应时间为1-100s。反应温度过低，原位聚合的速率过慢，不利于PEDOT的生长；反应温度过高， MnO2易在酸性环境下溶解，破坏其纳米结构。另外，原位聚合反应时间过短，不利于形成PEDOT层；原位聚合反应时间过长，MnO2的消耗量过大，易破坏其纳米结构。
和现有使用两步电化学沉积法相比，本发明所用的两步溶液反应法，形貌的可控性更优。主要原因是电化学沉积法制备的PEDOT层是通过调控电压，直接氧化EDOT 单体沉积在基片表面得到；而溶液法为原位生长反应法，PEDOT层以MnO2为氧化剂反应得到，并贴附于MnO2纳米片表面生长。因此，复合涂层的形貌高度依赖于下层 MnO2的形貌，在合适的聚合反应时间所得复合涂层的纳米片结构更为完整。这种独特的纳米形貌利于增强复合涂层的电化学活性和生物相容性。
第三方面，本发明提供了上述具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层在骨组织修复与替代材料中的应用。
有益效果：本发明提供的MnO2-PEDOT生物涂层，有良好的生物活性，可促进成骨细胞在涂层表面的黏附和铺展。在外加电脉冲作用下，涂层具备良好的电化学活性，并刺激成骨细胞增殖，从而促进骨组织的修复；并且，本发明的制备方法具有成本低、操作简单、可重复性好、适合规模化生产等优点。
附图说明
图1为M0(水热反应制备的MnO2涂层)，M25(MnO2-PEDOT复合涂层，其中原位聚合反应的反应时间为25s)和M50(MnO2-PEDOT复合涂层，其中原位聚合反应的反应时间为50s)的SEM照片。
图2为M0，M25和M50涂层的XRD图谱。
图3为M0，M25和M50涂层的Raman图谱。
图4中的(A)为M0、M25和M50涂层的电化学阻抗谱(EIS)；图4中的 (B)为钛基材、M0、M25和M50涂层的循环伏安特性曲线(CV)。
图5为前成骨细胞在钛基材、M0、M25和M50涂层表面的细胞黏附SEM照片。
图6为在无外加电刺激(A)，-10mV/mm(B)和-20mV/mm(C)的脉冲电刺激下，前成骨细胞在钛基材、M0、M25和M50涂层表面的细胞增殖。
图7为对比例中M120(MnO2-PEDOT复合涂层，其中原位聚合反应的反应时间为120s)的SEM照片。
具体实施方式
通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明提供一种具有良好促成骨活性的生物涂层，包括医用基材、以及形成在所述医用基材表面的MnO2-PEDOT复合涂层。相比于基材和MnO2涂层，本发明所得 MnO2-PEDOT复合涂层具有更优的生物活性和电化学活性，能在外加电脉冲作用下，刺激成骨细胞增殖，从而促进骨组织的修复，是一种潜在的生物医用材料，可用于骨组织修复与替代材料的研究与开发。
该生物涂层具有纳米片层结构和连通孔结构(如图1所示)，纳米片层结构本身可促进成骨细胞的黏附，且合适的孔结构利于电刺激下涂层与周围环境进行离子交换，降低电荷转移阻抗，提高涂层的电化学活性和电刺激下促进成骨能力。
以下示例性说明所述具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层的制备方法。
制备MnO2涂层。
以高锰酸钾为锰源，盐酸为还原剂，氯化钾为结构稳定剂。将上述原料依次溶于去离子水中，得到混合溶液A。该混合溶液A中，所述高锰酸钾的浓度为0.001- 0.01mol/L，所述盐酸的浓度为高锰酸钾浓度的1～5倍，所述氯化钾的浓度为高锰酸钾浓度的1～5倍。
将基材置于混合溶液A中，在医用基材表面采用水热反应法原位生长MnO2涂层，获得表面被MnO2纳米片包覆的基材。所述涂层可形成于纯钛、钛合金、不锈钢或钴铬钼合金等基材表面。所述水热反应法的反应温度为80～180℃，优选为100-150℃。水热反应保温时间为0.5～24h，优选为8-15h。
制备PEDOT涂层。将硫酸和EDOT单体依次溶于去离子水中，得到混合溶液 B。该混合溶液B中，所述硫酸的浓度为0.01-0.1mol/L，所述EDOT单体浓度为 0.001-0.01mol/L。
将表面被MnO2纳米片包覆的基材置于混合溶液B中，在MnO2涂层表面采用原位聚合反应法制备PEDOT涂层。原位聚合反应的反应温度可为室温。原位聚合反应时间为1-100s，优选为25-50s。
采用水溶液法构建MnO2-PEDOT生物涂层，相较于电化学沉积法而言，制备方法更简单，PEDOT的含量易于调控，可保留MnO2的纳米片和孔道结构。另外，制备 MnO2-PEDOT生物涂层过程中，如果先使用原位聚合生成PEDOT层，然后在PEDOT 层表面水热生长MnO2纳米片，则不能实现此复合涂层。因为在本发明的反应体系中， MnO2是PEDOT生长所必须的氧化剂，PEDOT层无法在没有MnO2纳米片的基体表面直接氧化EDOT单体得到。因此，调整顺序的水溶液法无法得到此复合涂层。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。以下通过下述具体实施例进一步说明本发明，应理解，下述实施例仅用于进一步说明本发明，不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述实施例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例
A：MnO2-PEDOT复合涂层的制备
将砂纸打磨光滑的钛片置于高锰酸钾、氯化钾和盐酸的混合溶液中，采用水热反应法，在钛片表面原位生长MnO2涂层(记为M0)；将MnO2涂层覆盖的钛片置于含 EDOT单体的硫酸溶液中，采用原位聚合反应法在MnO2表面制备PEDOT涂层，得到 MnO2-PEDOT复合涂层。
其中水热反应法所用离子混合液体积为60mL，所用高锰酸钾浓度为 0.001mol/L，氯化钾浓度为0.003mol/L，盐酸浓度为0.004mol/L。水热反应时间为 12h，水热反应温度分别为120℃。
其中原位聚合反应法所用硫酸浓度为0.05mol/L，所用EDOT单体浓度为 0.01mol/L。原位聚合反应温度为室温，反应时间为25s(复合涂层记为M25)和50s (复合涂层记为M50)。
涂层制备结束后，对M0，M25和M50涂层的表面形貌进行分析。如图1所示的 SEM照片，三种涂层皆为纳米片层结构，PEDOT的引入没有明显影响涂层的表面形貌。
由如图2所示的XRD图谱可知，M0，M25和M50涂层样品皆为水钠锰矿型 MnO2(JCPDS80-1098)，未检测到其他杂质峰。PEDOT的引入没有改变MnO2的晶体结构。
由如图3所示的Raman图谱可知，M0涂层只含有MnO2的振动峰，M25和M50 含有MnO2和PEDOT的振动峰。说明导电聚合物PEDOT已成功引入到MnO2-PEDOT 复合涂层中。
由表1所示的EDS测试结果可知，相比于M0涂层，M25和M50涂层中含有C 和S元素，说明导电聚合物PEDOT已成功引入到MnO2-PEDOT复合涂层中。且随着原位聚合反应时间增加，MnO2-PEDOT复合涂层中的Mn元素比例降低，S和C元素比例升高。说明反应时间越长，PEDOT在MnO2-PEDOT复合涂层中所占比例越高。在含有 EDOT单体的硫酸溶液中，MnO2作为氧化剂，在酸性条件下MnO2的氧化性增强，与 EDOT单体发生氧化还原反应，从而将EDOT原位聚合于MnO2的表面，得到MnO2- PEDOT的复合涂层。
表1 M0，M25和M50涂层的EDS元素分析
样品 Mn(at.％) O(at.％) S(at.％) C(at.％) Ti(at.％)
M0 12.7 42.7 --- --- 44.6
M25 11.0 39.6 1.0 6.2 42.2
M50 8.6 38.6 1.2 8.2 43.4
B：MnO2-PEDOT复合涂层的电化学活性检测
采用三电极体系(饱和甘汞电极为参比电极，铂片为对电极，覆盖有涂层的钛片为工作电极)，在0.1mol/L的PBS溶液中，利用电化学工作站测试样品的EIS和CV 曲线。EIS的测试频率范围为100,000–0.1Hz，CV的测试电压范围为0-0.8V(相对于饱和甘汞电极)，扫描速度为5mV/s。
由如图4中的(A)所示，EIS图谱在高频的半圆直径越大，说明样品与溶液的界面阻抗越大，越不利于电刺激下的电荷传递。由EIS图谱估算得到M0，M25和M50 的界面阻抗分别为281Ω，205Ω和178Ω。说明导电聚合物PEDOT的引入降低了复合涂层的电化学阻抗，且PEDOT含量越多，复合涂层的阻抗越小。
由如图4(B)所示为样品的CV曲线，根据CV曲线的面积计算钛片，M0， M25和M50涂层的电荷存储容量分别为0.10mC/cm2，3.55mC/cm2，5.14mC/cm2和6.56 mC/cm2。MnO2涂层的电化学活性明显高于钛片，MnO2-PEDOT复合涂层的电化学活性优于MnO2涂层，其中M50涂层的电化学活性最佳。PEDOT增强了MnO2的电化学活性，因此MnO2-PEDOT复合涂层具备较好的电刺激响应特性。
C：成骨细胞在MnO2-PEDOT复合涂层表面的黏附和增殖行为
采用小鼠前成骨细胞MC3T3-E1进行细胞黏附和增殖试验。
(1)细胞黏附
采用酒精对样品进行灭菌消毒，将各组无菌材料小心置于48孔细胞培养板中。收集生长状态良好的MC3T3-E1细胞，消化并调整细胞悬液浓度。取1mL细胞悬液 (5000个细胞/mL)种植在样品表面，在37℃、5％CO2细胞培养箱中分别培养1天后，弃去培养液，PBS清洗两遍。使用2％的戊二醛在4℃下处理样品过夜，然后PBS 冲洗两遍。分别以30％、50％、70％、90％、100％、100％的酒精梯度脱水，每个浓度脱水10min。喷金处理后，使用扫描电子显微镜观察细胞形貌。
(2)细胞增殖
采用酒精对样品进行灭菌消毒，将各组无菌材料小心置于48孔细胞培养板中。收集生长状态良好的MC3T3-E1细胞，消化并调整细胞悬液浓度。取1mL细胞悬液 (10000个细胞/mL)种植在样品表面。其中部分孔样品加载脉冲电压刺激(-10 mV/mm或-20mV/mm，50ms，20Hz)，电刺激时间为30min/天。在37℃、5％CO2细胞培养箱中分别培养1和4天后，弃去培养液。每孔分别加入1mL新鲜培养液和 0.1mL CCK-8溶液。37℃、5％CO2细胞培养箱中继续培养3h后，小心将各孔溶液吸出并加入96孔板中。利用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
由图5可知，MC3T3-E1细胞在钛片表面呈现球形，铺展面积小。MC3T3-E1细胞在M0涂层表面铺展面积较大，细胞在M0涂层表面黏附较好，说明纳米结构利于成骨细胞在涂层表面黏附，纳米结构的涂层具备较好的生物活性。MnO2-PEDOT复合涂层表面的细胞黏附行为与M0涂层表面类似。复合涂层表面的细胞黏附密度更大，说明 PEDOT的引入增强了复合涂层的生物活性。
由图6中的(A)可知，在无外加电刺激下，相比于M0和钛片组，M25和M50 更利于成骨细胞增殖，说明PEDOT的引入增强了复合涂层的促成骨性能。图6中的 (B)和6中的(C)可知，在外加脉冲电压的刺激下，三种涂层表面的细胞增殖速率高于钛片表面的细胞增殖速率。随着外加脉冲电压增强，MnO2-PEDOT复合涂层表面的细胞增殖速率增加，其中M50复合涂层的有益效果最为明显。说明M50在电刺激作用下，可刺激成骨细胞增殖，利于骨组织的修复。
对比例
与实施例基本相同，区别仅在于：原位聚合反应时间为120s。图7为原位聚合反应时间为120s所得复合涂层的SEM表面形貌图。与图1相比较，可知M120的纳米片结构被破坏，其比表面积会更小；连通孔结构不明显，从而阻碍离子传导。因此，相比于其他复合涂层(M0，M25和M50)，M120涂层的电化学活性会降低。另外，纳米结构破坏，使得细胞与材料表面的接触面积减少，不利于成骨细胞在涂层表面的黏附。

Claims (9)

1.一种具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层，其特征在于，所述MnO2-PEDOT生物涂层是通过在基材表面原位生长MnO2层并在MnO2层表面原位聚合生成PEDOT而获得的具有纳米片状结构和连通孔结构的MnO2-PEDOT生物涂层；所述生物涂层中PEDOT的质量占比为5-40 %。
2.根据权利要求1所述的MnO2-PEDOT生物涂层，其特征在于，所述基材包括医用金属材料。
3.根据权利要求2所述的MnO2-PEDOT生物涂层，其特征在于，所述基材为纯钛、钛合金、不锈钢或钴铬钼合金中至少一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备MnO2层：以高锰酸钾为锰源，以盐酸为还原剂，以氯化钾为结构稳定剂，采用水热反应法在基材表面原位生长MnO2层，以获得表面被MnO2纳米片包覆的基材；
（2）在MnO2层表面生长PEDOT层：将步骤（1）所得表面被MnO2纳米片包覆的基材浸入含有EDOT单体的硫酸水溶液中，以MnO2为氧化剂，采用原位聚合反应法在MnO2层表面生长PEDOT层，即得具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，高锰酸钾的浓度为0.001-0.01mol/L，盐酸的浓度为高锰酸钾浓度的1~5倍，氯化钾的浓度为高锰酸钾浓度的1~5倍。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特在在于，步骤（1）中，水热反应温度为80~180℃，水热反应时间为0.5~24h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特在在于，步骤（2）中，所述硫酸的浓度为0.01-0.1 mol/L，所述EDOT单体的浓度为0.001-0.01 mol/L。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法，其特在在于，步骤（2）中，原位聚合反应温度为50℃以下，原位聚合反应时间为1-100s。
9.权利要求1至3中任一项所述的具有良好促成骨活性的MnO2-PEDOT生物涂层在制备骨组织修复与替代材料中的应用。
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