CN113826905B - 一种抗光敏的维生素k2微囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种抗光敏的维生素K2微囊制剂及其制备方法，通过采用特定组成的光稳定剂组合配合微囊化手段，能有效的降低维生素K2对光的敏感性，达到极强抗光敏的效果，同时具有很好的稳定性；通过本发明得到的维生素K2产品24小时光照保留率可以达到98％以上，远远超过原料的光照保留率18％，同时产品三个月的加速保留率超过96％，稳定性优异。产品制备工艺简单，产品具有优良的冲调性以及制剂稳定性，可以应用到多种终端环境。本发明解决了维生素K2不稳定尤其是在光照环境下易降解的问题，产品可广泛用于烘焙、固体饮料、饮料、胶囊、压片等。
Description
技术领域
本发明属于微囊技术领域，尤其涉及一种抗光敏的维生素K2微囊制剂及其制备方法。
背景技术
维生素K是一类具有苯醌结构的化合物，包括脂溶性维生素K1、K2和水溶性维生素K3、K4等，其中最重要的是具有高活性及药用价值的维生素K2。维生素K最重要的生理功能是维持骨健康，能够促进骨骼发育，预防和治疗骨质疏松。维生素K2的作用是使基质中骨钙蛋白(Gla)活化，主要为维生素K依赖蛋白(BGP)，在维生素K2的作用下，基质骨钙蛋白活化后，就在蛋白上形成许多钙结合位点，这种活化的钙结合位点能够跟进入骨里与钙结合。因此，维生素K2对于钙在骨内固定、骨质疏松有特殊重要的意义。
维生素K易受到破坏，影响因素包括光照、温度、氧气、酸、碱等，尤其是光照，在光照条件下，维生素K很容易降解。有研究显示，维生素K2油在室内1小时，含量即减少10％-20，放置4小时，含量不足50％。
微胶囊稳态化技术是将固体、液体或气体包埋在微小而密封的胶囊中，并能在特定条件下释放的技术。其特点是可以减少外界因素对活性物质的反应，改变活性物质的物理状态，改善活性物质口感和提高利用度等。通过微胶囊稳态化技术，可以减少环境因素对产品的破坏，使活性物质达到一个稳定的状态。
目前关于维生素K微囊稳态化的研究较少，对于维生素K光降解的保护更少。现有技术记载的一些关于提高维生素稳定性的研究成果：CN202080002124.7公开了维生素K2微胶囊及其制备方法和在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用：以水相壁材、部分维生素E聚乙二醇琥珀酸酯以及水相抗氧化剂、矫味剂、着色剂和助流剂为水相物料，维生素K2、多不饱和脂肪酸源、剩余维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和油相抗氧化剂为油相物料，经过混合、剪切乳化、均质、喷雾干燥得到微胶囊。CN201811605216.5公开了一种维生素K软胶囊及其制备方法：内容物为：维生素K2、核桃油、大豆油，囊皮为：明胶、增塑剂、遮光剂和水。内容物按配方量混匀后，与胶囊液在软胶囊成型机中压成制得软胶囊。CN201911273336.4公开了促进血钙入骨的维生素K2(MK-7)软胶囊及其制备方法：软胶囊包括囊液和囊皮，其中囊液组成为维生素K2、植物油、抗氧化剂，囊皮为明胶、羟丙甲基纤维素、增塑剂、遮光剂和水。囊液制备：将抗氧化剂加入植物油中，溶解后加入维生素K2，搅拌均匀后过筛，经过8-12静置脱泡。囊皮制备：明胶、增塑剂加入水中，膨胀后搅拌均匀加入二氧化钛，过筛，真空脱气，加入羟丙甲基纤维素溶液，冷却得到囊皮。囊液注入囊皮压丸制得。CN112655968A公开了一种高稳定性维生素K2粉末及其制备方法：其组成包括维生素K2、山嵛酸甘油酯和微晶纤维素或麦芽糊精，将山嵛酸甘油酯热熔融后加入维生素K2得到混合溶解，加水乳化后加入微晶纤维素或麦芽糊精混匀后干燥得到产品。CN201911001933.1公开了一种钙加维生素K2片剂及其制备方法：其组成为包埋型维生素K2粉、碳酸钙、山梨糖醇、麦芽糊精、二氧化硅、硬脂酸镁、芦荟汁和水。以上专利都公开了维生素微胶囊或粉剂的制备方法，这些方法中有些涉及的设备昂贵，一般难以实现，同时对因环境因素导致维生素的损失涉及较少，尤其是对因温度、光照引起的维生素的损失保护更是有限。
发明内容
针对现有技术中的不足之处，本发明公开了一种抗光敏的维生素K2微囊制剂及其制备方法，本发明通过采用特定组成及条件的光稳定剂组合：高分子材料、二氧化钛、二苯甲酮、安息香树脂，配合微囊化手段，能有效的降低维生素K2对光的敏感性，达到极强抗光敏的效果，同时具有很好的稳定性；本发明涉及的工艺简单、可行性高，适于扩大生产；得到的产品应用性强，极大地提高了维生素K2的应用范围。
本发明第一方面提供了一种抗光敏维生素K2微囊制剂，其原物料按重量份含有下述组分：
进一步地，所述原物料的重量份优选为：
进一步地，所述碳水填充物选自单糖、二糖、多糖和低聚糖中的至少一种。其中优选抗性糊精、低聚麦芽糖、固体玉米糖浆、葡萄糖浆中的至少一种。
进一步地，所述的辛烯基琥珀酸淀粉钠与碳水填充物的重量比为1:(1.0-1.5)。
进一步地，所述的载体油选自大豆油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、亚麻籽油、中链甘油三酯(MCT)中的一种或几种，其中优选MCT、大豆油中的至少一种。
进一步地，所述pH调节剂选自柠檬酸、盐酸、醋酸、苹果酸、酒石酸中的一种或几种。其中，优选柠檬酸和/或酒石酸。
进一步地，所述油相抗氧化剂选自维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、特丁基对苯二酚(TBHQ)、迷迭香提取物中的一种或几种。
进一步地，所述水相抗氧化剂选自维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸钠、茶多酚中的一种或几种。其中，优选维生素E、抗坏血酸、2,6-二叔丁基对甲酚中的至少一种。
进一步地，所述光稳定剂组合为高分子材料、二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂的组合，其中二氧化钛、二苯甲酮与安息香树脂的重量比为(0.05-0.15)：(0.8-1.8)：(2-6)；进一步优选地，所述二氧化钛、二苯甲酮与安息香树脂的重量比为(0.07-0.1)：(1-1.5)：(3-5)。
进一步地，所述高分子材料与光稳定剂组合溶液中的二氧化钛的重量比为1-20:1，进一步优选地，高分子材料与光稳定剂组合溶液中的二氧化钛的重量比为4-8:1。
进一步地，所述高分子材料选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、结冷胶中的一种或几种。其中，优选羟丙甲基纤维素和/或黄原胶。
本发明第二方面提供了一种维生素K2微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相制备：在避光通氮条件下，将维生素K2、油相抗氧化剂加入到载体油中，温度控制在40-55℃，使其完全溶解混匀得到油相；
(2)水相制备：将辛烯基琥珀酸淀粉钠、碳水填充物、水相抗氧化剂投入水中，温度控制40-65℃，搅拌分散均匀，降低温度至42-45℃，用pH调节剂调节乳液pH至3.0-6.5，得到水相；
(3)光稳定剂组合溶液制备：按高分子材料与水的料液比为1:80～120，向水中加入光稳定剂组合中的高分子材料，温度控制20-30℃，搅拌分散均匀，加入光稳定剂组合中的剩余组分：二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂，分散均匀，得到光稳定剂组合溶液，其中所述光稳定剂组合溶液粘度为150mPa·s-300mPa·s；
(4)乳化、均质：将步骤(1)制得的油相投入到步骤(2)制得的水相中，搅拌乳化30-50min，更优选30-35min，高速分散10-30min，更优选10-15min，加入步骤(3)制得的光稳定剂组合溶液，搅拌5-10min，均质得到乳液后干燥，乳液粘度为300-800mPa·s，更优选350-500mPa·s；
进一步地，步骤(3)中高分子材料与水的料液比为1:90-100。
进一步地，步骤(4)中所述干燥更优选喷雾干燥，且干燥后经过筛分得到产品。
进一步地，步骤(4)中的均质条件更优选为：一次均质压力为20-30MPa，二次均质压力为50-65MPa。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明采用特定组成及比例的光稳定剂组合对维生素K2进行包埋，通过喷雾干燥，得到抗光敏的维生素K2微囊产品，产品稳定性高，通过本发明得到的维生素K2产品24小时光照保留率可以达到98％以上，远远超过原料的光照保留率18％，同时产品三个月的加速保留率超过96％，稳定性优异。产品制备工艺简单，产品具有优良的冲调性以及制剂稳定性，可以应用到多种终端环境。本发明解决了维生素K2不稳定尤其是在光照环境下易降解的问题，产品可广泛用于胶囊、压片等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但应当理解本发明的保护范围并不受实施例的限制。
本发明中，除非另有其他明确说明，否则百分比、百分含量均以质量计。如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可从商业途径购买。
实施例1
在避光通氮条件下，称取120gMCT于500ml烧杯中，温度保持42℃，加入3g维生素E，分散均匀，加入5g维生素K2，搅拌至完全分散，得到油相。
称取900g水于2000ml烧杯中，温度保持58℃，加入400g辛烯基琥珀酸淀粉钠、478g固体玉米糖浆和5g抗坏血酸钠，搅拌分散均匀，乳液降温至42℃，用醋酸调节PH至3.0，得到水相。
称取250g水于500ml烧杯中，温度控制24℃，向其中加入2.5g黄原胶，搅拌分散均匀，加入0.4g二氧化钛、4.1g二苯甲酮、12g安息香树脂，搅拌分散均匀，得到光稳定剂组合溶液，乳液粘度为227mPa·s。
将油相投入水相中，搅拌乳化30min，高速分散12min，向其中加入光稳定剂组合溶液，搅拌8min，进行均质，一次均质25MPa，二次均质56MPa，均质后乳液粘度为451mPa·s。
将所制备乳液进行喷雾干燥：进风温度115℃，出风温度84℃，最后向粉中加入8g抗结剂并筛分，得到抗光敏维生素K2微囊产品。记作样品1。
实施例2
在避光通氮条件下，称取35g大豆油于250ml烧杯中，温度保持44℃，加入2gBHT，分散均匀，加入1.5g维生素K2，搅拌至完全分散，得到油相。
称取200g水于1000ml烧杯中，温度保持60℃，加入63g辛烯基琥珀酸淀粉钠、64g固体玉米糖浆和3g抗坏血酸，搅拌分散均匀，乳液降温至44℃，用柠檬酸调节PH至3.2，得到水相。
称取40g水于250ml烧杯中，温度控制22℃，向其中加入0.4g羟丙甲基纤维素，搅拌分散均匀，加入0.08g二氧化钛、1.2g二苯甲酮、3.7g安息香树脂，搅拌分散均匀，得到光稳定剂组合溶液，乳液粘度为206mPa·s。
将油相投入水相中，搅拌乳化33min，高速分散10min，向其中加入光稳定剂组合溶液，搅拌10min，进行均质，一次均质30MPa，二次均质58MPa，均质后乳液粘度为413mPa·s。
将所制备乳液进行喷雾干燥：进风温度112℃，出风温度81℃，最后向粉中加入2.0g抗结剂并筛分，得到抗光敏维生素K2微囊产品。记作样品2。
实施例3
在避光通氮条件下，称取500g橄榄油于1000ml烧杯中，温度保持43℃，加入40g迷迭香提取物，分散均匀，加入20g维生素K2，搅拌至完全分散，得到油相。
称取4500g水于1000ml烧杯中，温度保持60℃，加入1640g辛烯基琥珀酸淀粉钠、1840g低聚麦芽糖和62g抗坏血酸钠，搅拌分散均匀，乳液降温至43℃，用苹果酸调节PH至3.1，得到水相。
称取460g水于2500ml烧杯中，温度控制26℃，向其中加入4.6g甲基纤维素，搅拌分散均匀，加入1.1g二氧化钛、12g二苯甲酮、43g安息香树脂，搅拌分散均匀，得到光稳定剂组合溶液，乳液粘度为，174mPa·s。
将油相投入水相中，搅拌乳化35min，高速分散15min，向其中加入光稳定剂组合溶液，搅拌10min，进行均质，一次均质30MPa，二次均质62MPa，均质后乳液粘度为，379mPa·s。
将所制备乳液进行喷雾干燥：进风温度115℃，出风温度80℃，最后向粉中加入35g抗结剂并筛分，得到抗光敏维生素K2微囊产品。记作样品3。
实施例4
对实施例1～3中分别制得的样品1、样品2、样品3进行光照试验评价，结果如表1：
表1
同时对样品1、样品2、样品3所用原料进行光照稳定性实验评价，分别记作样品4、样品5、样品6，结果如表2：
表2
从结果可以看出，用本发明的工艺得到的维生素K2微囊产品包埋率高、冲调性好，并且经过光照试验评价，产品保留率高，具有很强的抗光敏性。与未处理的原料相比，大大提高了产品稳定性。这些性状指标都表明该产品具有很好的稳定性，可广泛用于压片、胶囊等终端产品。
其中光照试验评价方法为：分别称取相同质量且大小为75mm×30mm样品块，共10块，置于QUV紫外耐候试验机中，设定温度60℃，光照强度4500±500lx，24小时后随机选取各组三块样品，检测含量，取平均值，对比实验前后保留率变化，按照保留率≥90％为合格。
实施例5
将样品1、样品2、样品3、样品4、样品5、样品6放入40℃、75％湿度的加速烘箱的上、下箱中，对三组样品同时进行光照和非光照的三个月产品稳定性实验评价，结果如表3：
表3-1
表3-2
表3-3
表3-4
从加速稳定性实验可以看出，经过三个月加速后，由本发明方法制备得到的三组样品在光照和非光照条件下的外观、冲调性均没有发生变化，含量保留率略有下降；未经本发明保护的原料在光照和非光照条件下的保留率有极大的降低，光照条件下原料已经降解完全。一般认为加速三个月含量保留率≥90％产品合格。由专利所述的工艺制备的维生素K2微囊产品稳定性优异。
实施例6
以实施例1的工艺为基础，只调整原料中辛烯基琥珀酸淀粉钠与碳水填充物比例，从而考察辛烯基琥珀酸淀粉钠与碳水填充物的比例对微囊制剂产品品质的影响，结果如表4：
表4
从结果可以看出，当辛烯基琥珀酸淀粉钠与碳水填充物的比例在1：(1-1.5)时，产品的各项指标均较好。辛烯基琥珀酸淀粉钠用量较高时，喷雾干燥过程有黏壁现象，收率较低，产品冲调性较差；当碳水填充物用量较高时，产品细粉较多，包埋性能较差。
实施例7
以实施例1的工艺为基础，只调整原料中光稳定剂组合方式，考察特定光稳定剂组合对维生素K2抗光敏效果的影响，结果如表5：
表5
从结果可以看出，只有特定的光稳定剂组合才能达到抗光敏的效果。当不加光稳定剂组合或其他组合方式时，产品的包埋率和冲调性受影响不大，但光稳定性极差，只有采用高分子材料+二氧化钛+二苯甲酮+安息香树脂的特定光稳定剂组合，产品才具有很强的抗光敏性。
实施例8
以实施例1的工艺为基础，考察特定光稳定剂组合中二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂的比例对维生素K2抗光敏效果的影响，结果如表6：
表6
| 二氧化钛、二苯甲酮与安息香树脂比例 | 冲调性 | 光照试验保留率 |
| 0.05:0.5:1 | 无漂油，乳液均一 | 75.6％ |
| 0.05:1:3 | 无漂油，乳液均一 | 77.2％ |
| 0.05:1.5:5 | 无漂油，乳液均一 | 77.4％ |
| 0.07:1:3 | 无漂油，乳液均一 | 97.1％ |
| 0.07:1.5:5 | 无漂油，乳液均一 | 98.2％ |
| 0.1:1:3 | 无漂油，乳液均一 | 97.9％ |
| 0.1:1.5:3 | 无漂油，乳液均一 | 98.1％ |
| 0.1:1.5:5 | 无漂油，乳液均一 | 97.6％ |
| 0.07:2:3 | 无漂油，乳液均一 | 84.2％ |
| 0.15:1:7 | 无漂油，乳液均一 | 81.4％ |
| 0.15:3:5 | 无漂油，乳液均一 | 76.4％ |
| 0.15:5:10 | 稍有漂油，乳液均一 | 72.7％ |
从结果看，光稳定剂组合中二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂的比例对产品的光稳定性有重要的影响。当光稳定剂组合中二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂的比例在(0.07-0.1):(1-1.5)：(3-5)时，产品具有优异的光稳定性。
实施例9
以实施例1的工艺为基础，重点考察光稳定剂组合溶液粘度对产品性能的影响：结果如表7：
表7
从结果看，光稳定剂溶液的粘度对产品包埋率、冲调性、光稳定性均会产生影响。光稳定剂溶液的粘度低于150mPa·s时，乳液包埋效果较差，冲调后乳液油漂油现象，光稳定性较差；光稳定剂溶液的粘度高于300mPa·s时，乳液包埋效果较差，冲调后有不容颗粒，溶解较慢，光稳定较差；只有当光稳定剂溶液的粘度在150mPa·s-300mPa·s时，乳液包埋效果与冲调效果均较好，光稳定性很好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，本领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述制剂的原物料含有下述组分，且各组分的重量份如下：
所述光稳定剂组合溶液为高分子材料、二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂的组合溶液，其中二氧化钛、二苯甲酮与安息香树脂的重量比为(0.05-0.15)：(0.8-1.8)：(2-6)；所述高分子材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、结冷胶中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述制剂的原物料组分的重量份如下：
3.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述碳水填充物选自抗性糊精、低聚麦芽糖、固体玉米糖浆、葡萄糖浆中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述的辛烯基琥珀酸淀粉钠与碳水填充物的重量比为1:(1.0-1.5)。
5.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述的载体油选自大豆油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、亚麻籽油、中链甘油三酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述油相抗氧化剂选自维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、2,6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚、特丁基对苯二酚、迷迭香提取物中的一种或几种；所述水相抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸钠、茶多酚中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂，其特征在于，所述高分子材料与光稳定剂组合溶液中的二氧化钛的重量比为1-20:1。
8.根据权利要求1所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(1)在避光通氮条件下，将维生素K2、油相抗氧化剂加入到载体油中，温度控制在40-55℃，使其完全溶解混匀得到油相；
(2)将辛烯基琥珀酸淀粉钠、碳水填充物、水相抗氧化剂投入水中，40-65℃搅拌分散均匀，降低温度至42-45℃，用pH调节剂调节乳液pH至3.0-6.5，得到水相；
(3)按高分子材料与水的料液比为1:80～120，向水中加入光稳定剂组合中的高分子材料，20-30℃搅拌分散均匀，加入二氧化钛、二苯甲酮和安息香树脂，分散均匀，得到光稳定剂组合溶液，其中所述光稳定剂组合溶液粘度为150mPa·s-300mPa·s；
(4)将步骤(1)制得的油相投入到步骤(2)制得的水相中，搅拌乳化30-50min，高速分散10-30min，加入步骤(3)制得的光稳定剂组合溶液，搅拌5-10min，均质得到乳液，乳液粘度为300-800mPa·s，干燥后加入抗结剂并筛分。
9.根据权利要求8所述的抗光敏的维生素K2微囊制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的均质条件为：一次均质压力为20-30MPa，二次均质压力为50-65MPa。
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