CN113816917A - 一种维贝格龙中间体的制备方法 - Google Patents

一种维贝格龙中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113816917A
CN113816917A CN202111373843.2A CN202111373843A CN113816917A CN 113816917 A CN113816917 A CN 113816917A CN 202111373843 A CN202111373843 A CN 202111373843A CN 113816917 A CN113816917 A CN 113816917A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solvent
preparation
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111373843.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113816917B (zh
Inventor
吕宏海
南燕辉
王国彬
郭万成
房杰
王国平
于振鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aoruite Pharmaceutical Tianjin Co ltd
Original Assignee
Aoruite Pharmaceutical Tianjin Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aoruite Pharmaceutical Tianjin Co ltd filed Critical Aoruite Pharmaceutical Tianjin Co ltd
Priority to CN202111373843.2A priority Critical patent/CN113816917B/zh
Publication of CN113816917A publication Critical patent/CN113816917A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113816917B publication Critical patent/CN113816917B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种维贝格龙中间体的制备方法。本发明的制备方法所用原料不存在剧毒品和易燃品，对环境友好，纯化简单，收率高，有利于工业化生产。

Description

一种维贝格龙中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维贝格龙中间体的制备方法。
背景技术
维贝格龙（Vibegron）于2018年9月21日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由杏林制药和Kissei在日本上市销售，商品名为Beova®，用于治疗膀胱过度活动症。2020年12月23日获FDA批准，商品名为Gemtesa®。
Vibegron是一种每日一次的β-3肾上腺素能激动剂，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）患者的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状。
式I化合物是合成维贝格龙的关键中间体，结构式如式I所示：
Figure 180386DEST_PATH_IMAGE001
从结构式上可以看出，该分子中有三个手性中心，特别是吡咯烷上处于cis的取代基，对合成研发人员来说很有挑战性。
WO2009124167报道的合成式I化合物的反应式如下：
Figure 759178DEST_PATH_IMAGE002
此路线中第三步反应立体选择性低，需要柱层析分离产品，收率低，第五步立体选择性差，目标产物收率低，不利于工业化生产。
WO2013062878报道的合成式I化合物的反应式如下：
Figure 804494DEST_PATH_IMAGE003
该方法合成中间体i-6时使用了极其易燃的LiAlH4或LiBH4，中间体i-10极易吸潮，而且在催化氢化生成式I化合物前先中和游离时得到的游离碱极易被氧化。
WO2014150639报道的合成式I化合物的反应式如下：
Figure 465283DEST_PATH_IMAGE004
该路线最大的弊端就是使用了剧毒品氰化钾，生产风险大，还会产生大量因无害化处理氰化钾导致的废水，不利于工业化生产；另外，在化合物i-6-1向式I化合物转化时，为了提高非对映选择性，需要先保护羟基，经过还原反应后再进行脱保护，比较繁琐。
因此很有必要开发适合于工业化生产的制备式I化合物的新方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是克服现有技术中维贝格龙中间体的制备方法存在收率低、污染环境、纯化方法繁琐和不利于工业化等缺陷，而提供了一种维贝格龙中间体式I化合物的制备方法。本发明的制备方法所用原料不存在剧毒品和易燃品，对环境友好，纯化简单，收率高，有利于工业化生产。
本发明提供的制备式I化合物的方法，首先包括一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在DIBAL-H的作用下，将化合物3进行如下所示的还原反应得到化合物4即可；
Figure 420600DEST_PATH_IMAGE005
。
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为芳烃类溶剂和卤代烷烃类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯和/或二甲苯。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的体积质量比为1~30mL/g，更优选5~15mL/g，例如，10.1mL/g。
所述的DIBAL-H的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物3的摩尔比值为1.0~1.5，更优选为1.1~1.3，例如，1.23。
所述的DIBAL-H优选DIBAL-H的甲苯溶液，例如，质量分数为22%的DIBAL-H甲苯溶液。
所述的DIBAL-H的加入方式优选为滴加。
所述的滴加的速度无须特殊限定，只要反应体系的温度在-80℃~-70℃即可。
所述的还原反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-80℃~-70℃。
所述的还原反应的监测方法可为可为本领域进行此类反应的常规监测方法（例如，TLC、HPLC或NMR），优选化合物3的含量不再变化为反应的终点。
所述的反应的后处理可为本领域进行此类反应的常规后处理方法，优选其包括如下步骤：稀释反应液，控温低于10℃，加入酒石酸钾钠水溶液，室温下搅拌，分液，浓缩有机相即得粗产品化合物4。
本发明提供的制备式I化合物的方法，还包括一种化合物3的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将化合物2进行如下所示的催化氢化反应得到化合物3即可；
Figure 774221DEST_PATH_IMAGE006
。
在所述的催化氢化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。
在所述的催化氢化反应中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的体积质量比为1~30 mL/g，更优选5~10 mL/g，例如，5.0mL/g。
在所述的催化氢化反应中，所述的氢源优选为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，更优选为氢气。
在所述的催化氢化反应中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规还原剂，优选为钯/炭、铂/炭和雷尼镍中的一种或多种。所述的钯/炭优选质量分数为10%的钯/炭。
在所述的催化氢化反应中，所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物2的质量比值为0.03~0.1，例如，0.05。
所述的催化氢化反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为室温。所述的催化氢化反应的压力为有机合成领域进行此类反应所需要的常规压力，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为30~40psi。
所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以监测到化合物2消失为反应终点。
所述的催化氢化反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：过滤，浓缩得到化合物3。
本发明提供的制备式I化合物的方法，还包括一种化合物2的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在三苯基膦和有机碱的作用下，将化合物1和溴乙酸乙酯进行如下所示的反应得到化合物2即可；
Figure 306834DEST_PATH_IMAGE007
。
在化合物2的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的烷烃类溶剂优选为正庚烷。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的体积质量比为1~30 mL/g，例如，5.0mL/g、8.0mL/g或10.0mL/g。
在化合物2的制备方法中，所述的三苯基膦的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5，更优选为1.1~1.2，例如，1.0、1.09或1.20。
在化合物2的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规用碱，优选为有机碱，更优选为三乙胺和/或DIPEA。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5，例如，1.32或1.29。
在化合物2的制备方法中，所述的溴乙酸乙酯的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5，例如，1.22。
在化合物2的制备方法中，所述的反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为使所述的溶剂回流的温度。
在化合物2的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC 或NMR）进行监测，一般以监测到化合物1消失为反应终点。
在化合物2的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理优选下列步骤：过滤，浓缩得到化合物2。
本发明提供的制备式I化合物的方法，其包括如下步骤：在醇类溶剂中，在氢气和雷尼镍的作用下，将化合物9进行如下所示的催化氢化反应得到式I化合物即可；
Figure 895947DEST_PATH_IMAGE008
。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醇类溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物9的体积质量比为1~30 mL/g，更优选5.0~20.0 mL/g，例如，10.0mL/g。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的氢气的压力优选为40~60psi，例如，50psi。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的催化剂可为本领域进行此类反应的常规还原剂，优选为钯/炭、铂/炭和雷尼镍中的一种或多种。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物9的质量比值为0.8~2.5，例如，2.0。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的催化氢化反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为40~80℃，更优选为60~80℃，例如，70~80℃。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC 或NMR）进行监测，一般以监测到化合物9消失为反应终点。所述的催化氢化反应的反应时间优选为8h~24h，例如，8h或20h。
在所述的式I化合物的制备方法中，所述的催化氢化反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：冷却至室温，过滤，浓缩母液，用有机溶剂和水稀释，调节pH=10~12，浓缩有机相得残留物，将残留物进行纯化得到式I化合物。所述的调节优选通过加入无机碱的水溶液。所述的纯化优选为重结晶。所述的重结晶的溶剂优选为甲苯。
所述的式I化合物的制备方法还可包括如下步骤：在氯化氢的醇溶液中，将化合物8进行如下所示的反应得到化合物9即可；
Figure 830405DEST_PATH_IMAGE009
。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的醇优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醇溶液的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物8的体积质量比为1~30 mL/g，更优选5~10 mL/g，例如，6 mL/g。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的氯化氢的醇溶液中，所述的氯化氢的浓度优选为1.0~5.0mol/L，例如，20mol/L.或4.0mol/L。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为0~40℃，更优选为30~40℃或15~25℃。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC 或NMR）进行监测，一般以监测到化合物8消失为反应终点。
在所述的化合物9的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：浓缩得残留物，即得化合物9。直接用于下一步。
所述的式I化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦的存在下，将化合物7进行如下所示的反应得到化合物8即可；
Figure 354927DEST_PATH_IMAGE010
。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的叔丁醇的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行，即可，优选其与化合物7的体积质量比为10-40mL/g，更优选18-22mL/g，例如，20.5mL/g。
所述的三丁基膦的用量可为本领域常规，优选其与化合物7的摩尔比值为0.3~1.5，例如，0.8。
所述的醋酸钯的用量可为本领域常规，优选其与化合物7的摩尔比值为0.01~0.1，例如，0.05。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为50~90℃，更优选为80~90℃。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC 或NMR）进行监测，一般以监测到化合物7消失为反应终点。所述的反应的时间优选为0.5-2小时，例如，1小时。
在所述的化合物8的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：浓缩母液得残留物，将残留物于甲苯中溶解，过滤，将滤液浓缩，重结晶纯化得到化合物8。所述的重结晶的溶剂优选为体积比为3:1的甲醇和水。
所述的式I化合物的制备方法还可进一步包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂的存在下，将化合物6进行如下所示的氧化反应得到化合物7即可；
Figure 250202DEST_PATH_IMAGE011
。
在所述的氧化反应中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为卤代烃类溶剂，更优选为二氯甲烷。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的体积质量比为1~30 mL/g，更优选为5~10 mL/g，例如，6.0 mL/g。
在所述的氧化反应中，所述的氧化剂可为本领域进行此类反应的常规氧化剂，优选间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠和高锰酸钾中的一种或多种，更优选为间氯过氧苯甲酸。所述的氧化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为0.9~1.5，例如，1.17。
在所述的氧化反应中，所述的氧化剂优选分批加入。
所述的氧化反应的反应温度优选为15-25℃。
在所述的氧化反应中，所述的氧化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物6消失时作为反应终点。
在所述的氧化反应中，所述的氧化反应后处理方法可为此类反应的常规后处理，优选包含以下步骤：加入还原剂除去多余的氧化剂，用碱的水溶液中和，分液，将有机相干燥，浓缩得到化合物7。所述的还原剂优选亚硫酸钠，例如，10%的亚硫酸钠水溶液。所述的碱的水溶液优选碳酸钾水溶液，例如，10%的碳酸钾水溶液。
所述的式I化合物的制备方法还可更进一步包括如下步骤：在芳烃类溶剂中，在碱金属的碳酸盐的存在下，将化合物4与化合物5进行如下所示的反应得到化合物6即可；
Figure 252793DEST_PATH_IMAGE012
。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的化合物4的制备方法优选如前所述。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的芳烃类溶剂优选为甲苯和/或二甲苯。所述的芳烃类溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的体积质量比为1-30：1，优选5-10，例如，10体积的甲苯溶液。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠和/或碳酸钾。所述的碱金属的碳酸盐的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔质量比值为0.5~3.0，更优选1:1-2.2，例如，2.0。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的化合物5的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物4的摩尔比值为0.9~1.2，例如，1.05。
所述的反应的反应温度可为本领域常规，优选40-100℃，更优选55-65℃。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物4的含量不再变化作为反应终点。
在所述的化合物6的制备方法中，所述的反应后处理方法可为此类反应的常规后处理，优选包含以下步骤：冷却，过滤分液，浓缩有机相得残留物，将残留物纯化。所述的纯化优选重结晶。所述的重结晶优选在乙醇和水的混合溶剂中进行。所述的混合溶剂中，乙醇和水的体积比值优选为1.5~2.5，例如，2.0。
本发明还提供了结构如下所示的化合物：
Figure 307337DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 392973DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 900178DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure 440881DEST_PATH_IMAGE018
。
本发明提供的式I化合物的制备方法，其反应路线如下：
Figure 225297DEST_PATH_IMAGE020
（1）在溶剂中，在PR3和碱的作用下，将化合物1和溴乙酸乙酯进行如下所示的反应得到化合物2即可；R为苯基或正丁基；
（2）在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将化合物2进行如下所示的催化氢化反应得到化合物3即可；
（3）在溶剂中，在DIBAL-H的作用下，将化合物3进行如下所示的还原反应得到化合物4即可；
（4）在芳烃类溶剂中，在碱金属的碳酸盐的存在下，将化合物4与化合物5进行如下所示的反应得到化合物6即可；
（5）在溶剂中，在氧化剂的存在下，将化合物6进行如下所示的氧化反应得到化合物7即可；
（6）在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦的存在下，将化合物7进行如下所示的反应得到化合物8即可；
（7）在氯化氢的醇溶液中，将化合物8进行如下所示的反应得到化合物9即可；
（8）在醇类溶剂中，在氢气和雷尼镍的作用下，将化合物9进行如下所示的催化氢化反应得到式I化合物即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的DIBAL-H为二异丁基氢化铝（CAS：1191-15-7），DIPEA为二异丙基乙胺。
本发明中，所述的室温为10～35℃。
本发明中，所述psi为气压计量单位，1标准大气压=14.696psi。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法所用原料不存在剧毒品和易燃品，对环境友好，纯化简单，收率高，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中的“纯度”均为“HPLC纯度”。
化合物1的制备可以参考WO2013062878。
实施例1 化合物2的制备
反应瓶中依次加入126g（0.41mol）化合物1、THF 630mL、三苯基膦119g（0.45mol），溴乙酸乙酯82.7g（0.50mol），DIPEA69.3g（0.54mol），加热到回流。HPLC跟踪反应完成后，降温至室温。加入1.27L正庚烷，反应体系减压浓缩到1.3L。加入250mL正庚烷，再将体系减压浓缩到1.3L。加入100g 10%次氯酸钠水溶液，搅拌30分钟。过滤，550ml正庚烷淋洗滤饼。母液分液，有机相用水洗后浓缩至干。残留物中加入250mL乙醇，再浓缩至干。残留物中加入630mL乙醇，滴加230mL水。加入化合物2的晶种（通过打浆得到的高纯晶体），降温到0-10℃，大量固体析出。再滴加入400mL水，继续搅拌3小时。过滤，烘干，得到产品137.2g，收率：88.6%，HPLC纯度99.2%。
实施例2 化合物2的制备
反应瓶中依次加入100g（0.325mol）化合物1、正庚烷800mL、乙酸乙酯100mL、三苯基膦85.2g（0.325mol），溴乙酸乙酯59.7g（0.36mol），三乙胺 42.8g（0.42mol），加热到回流。HPLC跟踪反应完成后，降温至室温。加入150g 5%次氯酸钠水溶液，搅拌30分钟。过滤，200mL正庚烷淋洗滤饼。母液分液，有机相用水洗后浓缩至干。残留物中加入200mL乙醇，再浓缩至干。残留物中加入500mL乙醇，滴加200mL水。加入化合物2晶种，降温到0-10℃，大量固体析出。再滴加入300mL水，继续搅拌3小时。过滤，烘干，得到产品92g，收率：75.41%，HPLC纯度96.11%。
实施例3 化合物2的制备
反应瓶中依次加入20g（0.065mol）化合物1、正庚烷160mL、甲苯20mL、三苯基膦17.05g（0.065mol），溴乙酸乙酯11.94g（0.0715mol），三乙胺 8.55g（0.0845mol），加热到80-90oC。HPLC跟踪反应完成后，降温至室温。加入30.2g 5%次氯酸钠水溶液，搅拌30分钟。过滤，200ml正庚烷淋洗滤饼。母液分液，有机相用水洗后浓缩至干。残留物中加入60mL乙醇，再浓缩至干。残留物中加入100mL乙醇，滴加30mL水。降温到0-10°C，大量固体析出。再滴加入70mL水，继续搅拌2小时。过滤，烘干，得到产品19.43g，收率：79.63%，HPLC纯度97.55%。
实施例4 化合物2的制备
反应瓶中依次加入2g（6.55mmol）化合物1、锌粉0.86g（13.1mmol）、甲苯20mL、溴乙酸乙酯2.19g（13.1mmol），滴加三丁基膦2.65g（6.55mmol），加热到110oC。NMR跟踪反应完成后，降温至室温。过滤，正庚烷淋洗滤饼，母液浓缩干，加入正庚烷，抽滤过硅胶垫，母液浓缩干后加入乙醇，滴加水析晶，过滤得到产品1.92g，收率：78.05%，HPLC纯度96.64%。
实施例5 化合物2的制备
反应瓶中依次加入42g（137.5mmol）化合物1、锌粉10.8g（165mmol）、甲苯420mL、溴乙酸乙酯27.6g（165mmol），滴加三丁基膦33.4g（165mmol），加热到110oC。NMR跟踪反应完成后，降温至室温。抽滤过硅胶垫，甲苯淋洗滤饼，母液浓缩干，加入水，环己烷，分液，有机相抽滤过硅胶垫，母液浓缩干后加水析晶，过滤得到产品45.2g，收率：87.53%，HPLC纯度95.86%。
实施例6 化合物3的制备
将实施例2得到的化合物2 78.5g (0.21mol)与质量分数为10%的钯炭3.9g混合于四氢呋喃393mL中，室温下通氢气至压力30-40psi。HPLC检测反应完全。过滤后母液浓缩即得化合物3 78.1g，收率：99%，HPLC纯度97.9%。
实施例7 化合物4的制备
将800g (2.12mol)化合物3溶于甲苯8L，降温至-80℃--70℃，滴加22%（质量分数）DIBAL-H甲苯溶液1.644kg (2.54mol)。HPLC检测反应完全。控温低于-70℃，滴加丙酮800mL。控温低于10℃，滴加45%酒石酸钾钠水溶液4L。再升温至室温，继续搅拌1小时。分液，有机相浓缩即得化合物4 675g，HPLC纯度94.5%，收率：95.5%。
其中，化合物4的有机相也可以不经浓缩，直接进行下一步反应，具体如下：
将800g (2.12mol)化合物3溶于甲苯8L，降温至-80℃--70℃，滴加22%（质量分数）DIBAL-H甲苯溶液1.644kg (2.54mol)。HPLC检测反应完全。控温低于-70℃，滴加丙酮800mL。控温低于10℃，滴加45%酒石酸钾钠水溶液4L。再升温至室温，继续搅拌1小时。分液，有机相浓缩至约7.5L，即得化合物4的甲苯溶液，HPLC纯度94.5%，按照理论收率100%进行后续反应反应。
实施例8 化合物6的制备
将2.173 Kg（6.52mol）化合物4的甲苯溶液中，加入1.801 Kg（13.03mol）碳酸钾、3.40Kg（6.84mol）化合物5。升温至55-65℃，4-6h匀速滴加水234.6g（13.03mol），滴加毕HPLC检测至反应完全，产物顺反比例7：93（反式产物即化合物6有利于化合物8的合成，见实施例14），降至室温，加入水10.9L。过滤，滤液分液，有机相浓缩至干。残留物中加入乙醇21.7L，溶液中滴入水10.9L，析晶，过滤得到粗品，将粗品使用24L乙醇，升温溶解后降至室温，固体析出后滴加水12L，搅拌4h后过滤即得2.12Kg化合物6。收率：71.3%，HPLC纯度96.5%。
实施例9 化合物6的制备
反应瓶中依次加入27g化合物4的甲苯溶液（大约含5g化合物4）、锌粉2.92g（45mmol）、8.8g（15.8mmol）化合物5。升温至回流，HPLC检测反应，其中反式产物：顺式产物=85:15，反式产物为目标产物。24h后原料剩余35%，将体系降至室温，加入水50mL。过滤，滤液分液，有机相浓缩至干。残留物中加入乙醇40mL，溶液中滴入水20mL，析晶，过滤得到化合物6 2.7g淡黄色固体。收率：39.7%，HPLC纯度87.0%。
实施例10 化合物6的制备
反应瓶中依次加入2.7g化合物4的甲苯溶液（大约含0.5g化合物4）、DIPEA 0.4g（3.0mmol）、对硝基苯基三正丁基溴化膦 0.63g（1.5mmol）。升温至回流，HPLC检测反应，18h后原料剩余27%，其中反式产物：顺式产物=75:25，反式产物为目标产物。此反应反应时间长，顺反选择较差。
实施例11 化合物6的制备
反应瓶中依次加入10.6g（31.8mmol）化合物4、DIPEA 12g（63.6mmol）、对硝基苯基三苯基溴化膦 15.2g（31.8mmol），二氯甲烷60mL。升温至回流，HPLC检测反应，40h后原料剩余5%，其中反式产物：顺式产物=1:1，反式产物为目标产物。此反应反应时间长，顺反选择差。将体系降至室温，浓缩后柱层析得到8g顺反混合物。
实施例12 化合物6的制备
反应瓶中依次加入7.17g（21.5mmol）化合物4、三乙胺 3.3g（32.3mmol）、对硝基苯基三苯基溴化膦10.8g（22.6mmol），二氯甲烷140mL。升温至回流，HPLC检测反应，67h后原料剩余16%，其中反式产物：顺式产物=1:1，反式产物为目标产物。此反应反应时间长，顺反选择差。
实施例13 化合物7的制备
将25.7g（0.06mol）实施例8得到的化合物6溶解于二氯甲烷154mL中，控制温度15-25℃下，分批加入85%m-CPBA 15.0g （0.07mol）。HPLC检测反应完全。加入10%亚硫酸钠水溶液72g和10%碳酸钾水溶液157g。分液，有机相用盐水100mL洗涤后浓缩得到化合物7 25.2g。收率：95%，HPLC纯度95.5%。
实施例14 化合物8的制备
将0.8g（1.7mmol）化合物7溶解于叔丁醇16mL中，加入醋酸钯0.11g（0.51mmol）、三丁基膦0.45g（2.2mmol）。升温至80-90℃，搅拌3小时。HPLC检测至反应终点。
实施例15 化合物8的制备
将8g（17.7mmol）实施例11得到的顺反混合物溶解于二氯甲烷80mL中，控制温度15-25℃下，分批加入85%m-CPBA 4.7g （23mmol）。HPLC检测反应完全。加入10%亚硫酸钠水溶液24g和10%碳酸钾水溶液50g。分液，有机相用盐水40mL洗涤后浓缩得到化合物7（顺反混合物） 8g。液相分离制备得到1.5g化合物7的顺式异构体。
将0.8g（1.7mmol）化合物7的顺式异构体溶解于叔丁醇16mL中，加入醋酸钯0.11g（0.51mmol）、三丁基膦0.45g（2.2mmol）。升温至80-90℃，搅拌3小时。HPLC检测，70%原料剩余，与实施例14对比，可以看到，反式结构更容易达到反应终点。
实施例16 化合物8的制备
将4g（8.5mmol）化合物7溶解于叔丁醇82mL中，加入醋酸钯0.10g（0.43mmol）、三丁基膦1.38g（6.8mmol）。升温至80-90℃，搅拌1小时。HPLC检测至反应完全。将体系浓缩干后加入甲苯50mL溶解，过滤通过1-2cm的硅胶，母液浓缩干后加入甲醇45mL，滴加15mL水，析晶得到化合物8 2.5g。收率：63%，HPLC纯度98.5%。
实施例17 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、异丁醇20mL、醋酸钯0.02g（0.085mmol），氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系纯度差，多个杂质相比叔丁醇做溶剂高（叔丁醇作为溶剂杂质1%左右，异丁醇杂质5.6%）。
实施例18 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、异丙醇20mL、0.02g（0.085mmol）醋酸钯，氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测反应完毕，但主要产物不是目标产物。
实施例19 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、乙醇20mL、醋酸钯0.02g（0.085mmol），氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系纯度差，多个杂质相比叔丁醇做溶剂高（叔丁醇作为溶剂杂质1%左右，异丁醇杂质11.9%）。
实施例20 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、丁酮20mL、醋酸钯0.02g（0.085mmol），氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例21 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、四氢呋喃20mL、醋酸钯0.02g（0.085mmol），氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例22 化合物8的制备
反应瓶中依次加入1g（2.13mmol）化合物7、甲苯20mL、醋酸钯0.02g（0.085mmol），氮气置换5次后加入三丁基膦0.26g（1.28mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例23 化合物8的制备
反应瓶中依次加入0.5g（1.07mmol）化合物7、叔丁醇5mL、醋酸钯0.07g（0.32mmol），氮气置换5次后加入硫代硫酸钠0.53g（2.13mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例24 化合物8的制备
反应瓶中依次加入0.2g（0.43mmol）化合物7、叔丁醇2mL、10%钯碳0.04g，升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例25 化合物8的制备
反应瓶中依次加入0.5g（1.07mmol）化合物7、叔丁醇5mL、醋酸钯5mg（0.02mmol），氮气置换5次后加入三环己基膦0.12g（0.43mmol）。升温至80-90°C，搅拌2小时。HPLC检测体系未反应。
实施例26 化合物9的制备
反应瓶中依次加入10g（21.3mmol）化合物8、2 mol/L氯化氢乙醇溶液60mL，30-40°C反应。HPLC检测至反应完全。浓缩干后直接用于下一步。收率：100%，HPLC纯度98.6%。
实施例27 化合物9的制备
反应瓶中依次加入3g（12.8mmol）化合物8、4 mol/L氯化氢异丙醇溶液18mL，15-25°C反应。HPLC检测至反应完全。浓缩干后直接用于下一步。收率：100%，HPLC纯度98.7%。
实施例28 式I化合物的制备
将7.4g（21.3mmol）化合物9溶解于甲醇74mL中，加入雷尼镍14.8g（湿重）。加热至70-80℃，通氢气至压力为50psi，搅拌8小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=94:6。降至室温，过滤，母液浓缩干，加入水，氢氧化钠调PH=11-13后，过滤得粗品，将粗品在甲苯中重结晶，得到化合物10 3.5g。收率：58.3%，HPLC纯度98.9%。
实施例29 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、甲醇10mL和雷尼镍0.9g（湿）。加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌14小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=85:15。体系HPLC:80.3% (产物+非对映)。
实施例30 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、甲醇10mL、乙酸0.5mL和雷尼镍0.9g（湿）。加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌3小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=85:15。体系HPLC:95.4% (产物+非对映)。
实施例31 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、甲醇10mL、乙酸0.5mL和Pt/Al2O3 0.04g。加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌2小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=66:34。体系HPLC:96.6% (产物+非对映)。
实施例32 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、甲醇10mL、乙酸0.5mL和10% Pd/C 0.02g。加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌2.5小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=51:49。体系HPLC:93.7% (产物+非对映)。
实施例33 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、甲醇10mL、乙酸0.5mL和20% Pd(OH)2/C 0.02g。加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌2小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=48:52。体系HPLC:95.9% (产物+非对映)。
实施例34 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.1g化合物9、THF10mL、HMDS 0.5mL和雷尼镍0.9g（湿）。室温上TMS保护，反应16h后，加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌4小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=79:21。体系HPLC:76.2% (产物+非对映)。
实施例35 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入化合物9 0.1g、THF10mL、HMDS 0.5mL和Pt/Al2O30.02g。室温上TMS保护，反应16h后，加热至50-60°C，通氢气至压力为50psi，搅拌4小时。HPLC检测反应完全。产物：非对映杂质=84:16。体系HPLC:54.9% (产物+非对映)。
实施例36 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.75g化合物9、乙醇7.5mL和雷尼镍0.9g（湿），加热至70-80°C，通氢气至压力为50psi，搅拌14小时。HPLC检测剩余原料78.7%。产物：非对映杂质=93:7。体系HPLC:17.3% (产物+非对映)。
实施例37 式I化合物的制备
反应瓶中依次加入0.75g化合物9、异丙醇7.5mL和雷尼镍0.9g（湿），加热至70-80°C，通氢气至压力为50psi，搅拌14小时。HPLC检测剩余原料83.4%。产物：非对映杂质=93:7。体系HPLC:4.9% (产物+非对映)。
实施例中的HPLC检测方法：
VIB200检测方法
色谱柱：XBridge C18 5μm 4.6*250mm
稀释剂：10mmol/L EDTA水溶液：乙腈=1:1波长：236nm
柱温：10oC
流动相： A相：10mmol/L甲酸铵+5mL/L氨水
B相：乙腈
梯度：
Figure 91622DEST_PATH_IMAGE022
对比例（重复WO2009124167公开的工艺）：
对比例1
Figure 86123DEST_PATH_IMAGE023
反应瓶中依次加入2g（6.55mmol）化合物1、三苯基膦烯乙醛2.19g（7.2mmol）、二氯甲烷20mL、DIPEA 1.69g（13.1mmol）。TLC跟踪反应，2天后原料大量剩余。浓缩干后加入正庚烷，过滤，固体主要为三苯氧磷和三苯基膦烯乙醛。母液浓缩干后得到产品2.28g，NMR显示含有27%原料。
对比例2
反应瓶中依次加入2g（6.55mmol）化合物1、三苯基膦烯乙醛2.19g（7.2mmol）、DIPEA 3mL。加热到105oC。1小时后停热回温，加入正庚烷，过滤。母液浓缩干后柱层析，得到产品0.8g，收率：36.9%。另外得到0.7g杂质，结构鉴定为：
Figure 555150DEST_PATH_IMAGE025
。
对比例3
反应瓶中依次加入2g（6.55mmol）化合物1、三苯基膦烯乙醛1.1g（6.55mmol）、二氯甲烷 2mL。20-30oC反应20小时，NMR显示反应体系中已经有10%如上杂质生成。在没有加热，不足量的试剂条件下，仍然有如此多的杂质生成，说明该反应选择性差。

Claims (13)

1.一种式I化合物的制备方法，
Figure 931184DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于，其包括步骤：在溶剂中，在DIBAL-H的作用下，将化合物3进行如下所示的还原反应得到化合物4；
Figure 188990DEST_PATH_IMAGE002
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为芳烃类溶剂和/或卤代烷烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
和/或，所述的溶剂与化合物3的体积质量比为1~30mL/g；
和/或，所述的DIBAL-H与化合物3的摩尔比值为1.0~1.5；
和/或，所述的DIBAL-H的加入方式为滴加；
和/或，所述的还原反应的温度为-80℃~-70℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括步骤：在溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，将化合物2进行如下所示的催化氢化反应得到化合物3；
Figure 87675DEST_PATH_IMAGE003
。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为醚类溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物2的体积质量比为1~30 mL/g；
和/或，所述的氢源为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种；
和/或，所述的催化剂为钯/炭、铂/炭和雷尼镍中的一种或多种；
和/或，所述的催化剂与化合物2的质量比值为0.03~0.1；
和/或，所述的催化氢化反应的温度为室温；
和/或，所述的催化氢化反应的压力为30~40psi。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括步骤：在溶剂中，在三苯基膦和有机碱的作用下，将化合物1和溴乙酸乙酯进行如下所示的反应得到化合物2；
Figure 63722DEST_PATH_IMAGE004
。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的溶剂与化合物1的体积质量比为1~30 mL/g；
和/或，所述的三苯基膦与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5；
和/或，所述的有机碱与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5；
和/或，所述的溴乙酸乙酯与化合物1的摩尔比值为1.05~1.5；
和/或，所述的反应的温度为使所述的溶剂回流的温度。
7.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤：在叔丁醇中，在醋酸钯和三丁基膦的存在下，将化合物7进行如下所示的反应得到化合物8；
Figure 73266DEST_PATH_IMAGE005
。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述的叔丁醇与化合物7的体积质量比为10-40 mL/g；
和/或，所述的三丁基膦与化合物7的摩尔比值为0.3~1.5；
和/或，所述的醋酸钯与化合物7的摩尔比值为0.01~0.1；
和/或，所述的反应的温度为50~90℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括步骤：在溶剂中，在氧化剂的存在下，将化合物6进行如下所示的氧化反应得到化合物7；
Figure 185579DEST_PATH_IMAGE006
。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物6的体积质量比为1~30 mL/g；
和/或，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠和高锰酸钾中的一种或多种；
和/或，所述的氧化剂与化合物6的摩尔比值为0.9~1.5；
和/或，所述的氧化剂分批加入；
和/或，所述的氧化反应的反应温度为15-25℃。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括步骤：在芳烃类溶剂中，在碱金属的碳酸盐的存在下，将化合物4与化合物5进行如下所示的反应得到化合物6；
Figure 255166DEST_PATH_IMAGE007
。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
所述的化合物4的制备方法如权利要求1或2所述；
和/或，所述的芳烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯;
和/或，所述的芳烃类溶剂与化合物4的体积质量比为1-30：1；
和/或，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；
和/或，所述的碱金属的碳酸盐与化合物4的摩尔质量比值为0.5~3.0；
和/或，所述的化合物5与化合物4的摩尔比值为0.9~1.2；
和/或，所述的反应的反应温度为40-100℃。
13.一种化合物，其特征在于，其选自以下结构式：
Figure 718508DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 266164DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 498562DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure 739051DEST_PATH_IMAGE011
。
CN202111373843.2A 2021-11-19 2021-11-19 一种维贝格龙中间体的制备方法 Active CN113816917B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111373843.2A CN113816917B (zh) 2021-11-19 2021-11-19 一种维贝格龙中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111373843.2A CN113816917B (zh) 2021-11-19 2021-11-19 一种维贝格龙中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113816917A true CN113816917A (zh) 2021-12-21
CN113816917B CN113816917B (zh) 2022-02-18

Family

ID=78919328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111373843.2A Active CN113816917B (zh) 2021-11-19 2021-11-19 一种维贝格龙中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113816917B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025774A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2013062881A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
WO2013062878A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 angonists and intermediates
WO2014150639A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing beta 3 agonists and intermediates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025774A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
WO2013062881A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
WO2013062878A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 angonists and intermediates
WO2014150639A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing beta 3 agonists and intermediates

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C.G.WERMUTH等: "(2S,4S)-2-Amino-4-(4,4-diphenylbut-1-yl)-pentane-1,5-dioic Acid: A Potent and Selective Antagonist for Metabotropic Glutamate Receptors Negatively Linked to Adenylate Cyclase", 《J. MED. CHEM.》 *
CHENG ZHU等: "Discovery of benzamides as potent humanb3adrenergic receptor agonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
DAN LUO等: "Novel multifunctional dopamine D2/D3receptors agonists with potential neuroprotection and anti-alpha synuclein protein aggregation properties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
FENG XU等: "Asymmetric Synthesis of cis-2,5-Disubstituted Pyrrolidine, the Core Scaffold of β3-AR Agonists", 《ORGANIC LETTERS》 *
KOKORO NAGASAW等: "A simple convenient synthesis of L-[4-13C] glutamine", 《J. LABEL COMPD. RADIOPHARM》 *
RORY DEVLIN等: "One-Pot, Tandem Wittig Hydrogenation: Formal C(sp3)-C(sp3) Bond Formation with Extensive Scope", 《ORG. LETT.》 *
V.A. BHOSALE等: "Enantioselective total synthesis of pyrrolo-[2,1-c][1,4]-benzodiazepine monomers (S)-(−)-barmumycin and (S)-(+)-boseongazepine B", 《ORG. CHEM. FRONT.》 *
XIANQI FENG等: "A synthetic approach to diaryl ethers using the Robinson annulation", 《TETRAHEDRON:ASYMMETRY》 *
屈尔蒂等: "《有机合成中命名反应得到战略性应用》", 31 December 2007, 科学出版社 *
涂通源等: "标记化合物的合成 Ⅳ.呋喃丙胺-1-14C和γ-六六六-14C的合成", 《原子能科学技术》 *
陈叶青等: "新颖手性酰胺类的合成、杀虫活性和药害研究", 《世界农药》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113816917B (zh) 2022-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101356166B (zh) 利用环化脱水作用制备3-羟基四氢呋喃的方法
CN112661736B (zh) 一种泰格列净中间体的合成方法
JP2022545581A (ja) ロサルタンの製造方法
CN111100067A (zh) 一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺
CN113816917B (zh) 一种维贝格龙中间体的制备方法
US20140200355A1 (en) Method for Preparing Optically Pure (-)-Clausenamide Compound
CN111646958B (zh) 一种卡非佐米的制备方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN112778189A (zh) （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼
CN113999239B (zh) 一种二氮杂桥化合物的合成方法
CN111116597A (zh) 一种纳布啡游离碱的制备方法
EP2163551B1 (en) An improved process for the preparation of nebivolol hydrochloride
CN115181047B (zh) 手性3 -(二甲氨基)吡咯烷的制备方法
CN115322106B (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
CN114213323B (zh) 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
CN100556906C (zh) 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法
CN115677551A (zh) 一种2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备工艺
EP1533307B1 (en) Process for producing tetrahydropyran-4-ol, intermediate therefor, and process for producing the same
CN117004663A (zh) 合成(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3氢)-酮的方法
CN114524717A (zh) 一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用
CN112939885A (zh) 一种阿瑞吡坦关键中间体的制备方法
CN115073475A (zh) 一种依鲁替尼的合成方法
JP2001011015A (ja) 酒石酸低級アルキルジエステルの製造法
WO2024077407A1 (zh) 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant