CN113813310A - 一种防治脑部疾病的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，涉及一种防治脑部疾病的中药组合物及其制备方法和应用。本发明提供的这种中药组合物的原料药组成包括为：人参10~40重量份、熟地黄40~120重量份、山楂20~50重量份。发明人克服了现有技术的偏见，意外地发现，将人参、熟地黄和山楂三味药组合后其对脑缺血疾病或血管性痴呆或帕金森疾病能够达到非常好的治疗效果，本发明的这种人参、熟地黄和山楂的组合比单味药、两两组合的效果都要好，显示出了协同增效的治疗效果，这远远超出本领域技术人员的普遍预期。仅仅是三味中药组成的中药复方即可实现脑缺血疾病或血管性痴呆的药物或帕金森疾病的治疗，相对于现有的大复方而言，其产品质量更易获得有效控制，有利于大规模推广使用，具有极大的现实意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种防治脑部疾病的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
脑损伤是一多因素致病的综合性脑疾病，脑损伤相关疾病包括脑卒中、中风后遗症、血管性痴呆和脑识知障碍性疾病、帕金森病、多发硬化病等神经退行性疾病。脑卒中主要分为缺血性中风和出血性中风二大类，是威胁人类健康的重要杀手，在中老年人群发病率很高。全国脑卒中（中风）病人估计约1200万，其中60~80%为有缺血性中风病人，高达近9百万人，全球更是高4千多万人以上，而且发病年龄是越趋年轻化，70%以上中风病人丧失劳动能力，严重损害社会劳动力和创造力。
老年痴呆是老年常见的识知障碍性疾病，包括有血管性痴呆（VascularDementia，VD）和老年性痴呆（Alzheimer disease，AD）等不同类型。血管性痴呆是老年痴呆的一种重要类型，也是脑中风的主要后遗症之一，在缺血性脑血管疾病患者中相当普遍，在60岁以上人群中患病率可达10%以上，严重影响老年人生活质量。随着我国人口的逐渐老龄化，脑中风和VD患者在不断增加。
国内每年用于脑中风后遗症和老年性痴呆的治疗费用高达上1000多亿元，全球更是高达近千亿美元，给家庭社会带来沉重负担。但迄今为止，对这些疾病尚无特效的治疗和预防药物。
脑损伤病因包括缺血、炎症、氧化应激损伤、神经和血管组织损伤、神经结构功能破坏，接头部神经递质合成减少等等、需要多层次、多环节、多靶点全面调节抗炎、抗氧化应激、促进神经和血管再生和修复、恢复其正常神经结构和功能，才能有效地控制直至治愈这种疾病。因此，寻找多靶点起效、低毒、质量可控、体现中医药整体治疗作用的抗脑缺血损伤、防治脑损伤和识知障碍的中药成为当前一个重要的研究课题。
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供了一种中药组合物，所述中药组合物的原料药组成包括：人参10~40重量份、熟地黄40~120重量份、山楂20~50重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物的原料药组成包括人参10~30重量份、熟地黄40~110重量份、山楂20~45重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物的原料药组成包括人参15~30重量份、熟地黄50~110重量份、山楂20~40重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参10~40重量份、熟地黄40~120重量份、山楂20~50重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参10~30重量份、熟地黄40~60重量份、山楂20~40重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参10~25重量份、熟地黄45~60重量份、山楂20~35重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参10~20重量份、熟地黄50~60重量份、山楂20~30重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参10~18重量份、熟地黄53~60重量份、山楂25~30重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参12.5重量份、熟地黄62.5重量份、山楂25重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参14重量份、熟地黄58重量份、山楂28重量份。
在一些实施方式中，所述中药组合物由以下原料药制成：人参20重量份、熟地黄60重量份、山楂20重量份。
在一些实施方式中，本发明提供了一种中药提取物的组合，所述组合包括：人参提取物10~40重量份、熟地黄提取物20~80重量份、山楂提取物20~50重量份。
在一些实施方式中，所述组合包括：人参提取物10~30重量份、熟地黄提取物40~110重量份、山楂提取物20~45重量份。
在一些实施方式中，所述组合包括：人参提取物15~30重量份、熟地黄提取物50~110重量份、山楂提取物20~40重量份。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备所述的中药组合物或所述的中药提取物的组合的方法，包括以下步骤：按重量比例取各原料药，提取，过滤、真空干燥即得所述的中药组合物或所述的中药提取物组合。
在一些实施方式中，所述提取包括浸渍提取、煎煮提取、回流提取、渗漉提取或超声提取中的任意一种，提取次数为1～5次。
在一些实施方式中，所述提取次数为2~5次。
在一些实施方式中，所述提取次数为2~4次。
在一些实施方式中，所述方法包括以下步骤：按重量比例取各原料药，用溶媒回流提取1~5次，每次提取加入的所述溶媒的质量为所述原料药质量的1～15倍，每次5 min~5h，过滤，合并提取液，真空干燥即得所述的中药组合物或所述的中药提取物组合。
在一些实施方式中，所述溶媒包括水或乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述人参、熟地黄、山楂组合的提取物为乙醇提取物或水提取物。
在一些实施方式中，所述人参、熟地黄、山楂组合的提取物为乙醇提取物。
在一些实施方式中，所述人参、熟地黄、山楂组合的提取物的制备方法包括：按重量比例取各原料药材，粉碎成粗粉，以所述中药材重量的4~15倍的乙醇溶液回流提取1~5次，过滤、合并提取液，真空干燥即得所述的提取物。
在一些实施方式中，所述真空干燥的条件为0.07-0.1MPa，40~80℃。
在一些实施方式中，所述真空干燥的条件为0.07-0.09MPa，40~70℃。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为40-100%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为50-100%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为50-80%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为60-90%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为60-80%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，所述乙醇溶液为60-70%v/v的乙醇水溶液。
在一些实施方式中，以所述中药材重量的6~15倍的乙醇溶液回流提取。
在一些实施方式中，以所述中药材重量的6~10倍的乙醇溶液回流提取。
在一些实施方式中，所述的提取时间为20 min~5 h。
在一些实施方式中，所述的提取时间为30 min~4 h。
在一些实施方式中，所述的提取时间为1 h~4 h。
在一些实施方式中，所述的提取时间为1 h~3 h。
在一些实施方式中，本发明提供了一种保健品，包括所述的中药组合物或所述的中药提取物的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种药物制剂，包括所述的中药组合物或所述的中药提取物的组合，以及药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，所述的药物制剂的剂型包括汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液。
在一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、流动剂、塑化剂、着色剂、甜味剂、黏度增强剂、保存剂或抗氧化剂中的一种或多种。
在一些实施方式中，本发明提供了所述的中药组合物或所述的中药提取物的组合或所述的药物制剂在制备预防或治疗脑部疾病的药物中的应用。
在一些实施方式中，所述脑部疾病包括脑缺血损伤相关疾病、神经退行性疾病。
在一些实施方式中，所述脑部疾病包括脑动脉硬化、中风、中见风后遗症、Alzheimer病、帕金森病和多发性硬化症。
脑缺血疾病或血管性痴呆或帕金森疾病属于难治性疾病，目前虽已有其它多个用于防治脑缺血疾病或血管性痴呆的药物或帕金森疾病的中成药复方制剂，如华佗再造丸、安宫牛黄丸、参乌胶囊等普遍都是大复方，这些中药复方，有多味（大部分多于8味中药组成），成分复杂，实际应用中其产品质量不易获得有效控制，最终将影响产品临床疗效的稳定；且用于制备药物制剂时无效组分太多，服用量大，剂型不能多样化，不利于大规模生产上市，应用受到限制。
对于目前这些难治性的脑部疾病，在现有技术的基础上，为了达到理想的治疗效果，本领域技术人员可能会普遍认为需要大复方才能够改善治疗效果。而中药材中具有抗脑缺血损伤作用的单味中药约有近百余种，如人参、灯盏花、三七、山楂、丹参、川芎、何首乌、黄芪等。
在一些实施方案中，在有诸多组合需要探索，而药效又无法简单预期的前提下，本发明的发明人克服了现有技术的偏见，将人参、熟地黄和山楂三味药组合后其对脑缺血疾病或血管性痴呆或帕金森疾病能够达到非常好的治疗效果，本发明的这种人参、熟地黄和山楂的组合比单味药、两两组合的效果都要好，显示出了协同增效的治疗效果，这远远超出本领域技术人员的普遍预期。也就是说，仅仅是三味中药组成的中药复方即可实现脑缺血疾病或血管性痴呆的药物或帕金森疾病的治疗，相对于现有的大复方而言，其产品质量更易获得有效控制，有利于大规模推广使用，具有极大的现实意义。
在一些实施方案中，本发明的发明人不仅获得了含人参、熟地黄和山楂三味药组成的小复方，所述小复方在治疗脑部疾病方面具有非常显著的有益效果，并且所述复方的安全性也是相当较高的。如由人参、制何首乌、银杏叶组成的复方具有治疗帕金森疾病的作用，虽然其与本发明一样，也是分别由可以治疗帕金森相关疾病的人参、制何首乌或银杏叶进行组合得到的这种配方简单（小复方质量更可控）、成分比较清楚的中药组合物（对比例7），但是本发明的组合物的效果与其相比，不仅可以达到人参、制何首乌和银杏叶组成的配方的的治疗效果（甚至稍微要强一些），并且本发明的中药组合物更安全如具有更低的肝毒性，以及无明显的凝血障碍副作用。但是人参、制何首乌、银杏叶组成的复方具有非常明显的凝血障碍副作用。不利于患者长期服用，特别不适于出血型脑中风患者和有出血倾血的患者和肝肾异质性损伤患者使用。
附图说明
图1为中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠行为评分的影响。
图2A为高剂量组中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积的影响。
图2B为低剂量组中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积的影响。
图3A为高剂量组中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠CA区神经元的保护作用。
图3B为低剂量组中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠CA区神经元的保护作用。
图4为中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠水迷宫到达平台时间（空间探索学习能力）的影响。
图5为中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠水迷宫到达平台次数（空间记忆）的影响。
图6A为中药组合物对MCAO脑缺血大鼠大脑海马CA1区新生神经元数的影响的免疫荧光测定结果。
图6B为中药组合物对MCAO脑缺血大鼠大脑海马CA1区新生神经元数的影响的神经元数目柱状统计图。
图7为中药组合物对MCAO脑缺血大鼠大脑皮质组织新生血管值的影响。
图8为中药组合物对帕金森病（PD）模型小鼠停留在转棒的时间的影响。
图9为中药组合物对帕金森病（PD）模型大鼠转圈频率的影响。
图10为中药组合物对大鼠纹状体多巴胺含量的影响。
图11为中药组合物对氧化震颤素致小鼠震颤行为的影响。
图12为中药组合物对Aβ淀粉肽诱导大鼠海马神经皮质细胞凋亡的改善作用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
正本文使用的那样，术语“包括”意指组合物和方法包括列举的元素，但未将其他的排除在外。当用来定义组成和方法时，“基本由…组成”意指排除对这一组合具有本质意义的其他元素。例如，正如于此定义的那样，基本由某些元素组成的成分并不排除其它对所要求发明的基本和新颖特点没有本质影响的其它元素。“由…组成”意味着排除超过所列举的衡量的其它组分和本质意义的方法步骤。每个过渡条款所界定的实施方案均在本发明范围内。
除非另作说明，正如于此使用的那样，单数形式“一（a，an）”和“所述（the）”，包括复数例证。因而，如提到“一个组合物”也包括其复数“一些组合物”。
本文中的术语“提取物”是指中药材的粗提取物并且/或者所述粗提取物的特定溶剂-可溶提取物（solvent-soluble extract），其可以是以溶液、浓缩物和粉末的形式。
术语“提取物”是指通过使用水或有机溶剂提取中药材而获得的提取物。一些实施例中，可以使用提取溶剂如乙醇、乙醚、水等获得的提取物。一些实施例中，提取溶剂为乙醇或其组合。
本公开中的术语“中药提取物组合”既指分别通过提取各个中药材或草药得到的提取物的混合物，又指通过提取中药材或者草药的混合物而得到的提取物。
术语“药物组合物”可以指单一化合物，或者可以指至少两种化合物的组合。例如，组合物可以包含从中药材中提取到的活性成分和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”为与之一起给予组合物的稀释剂、助剂、赋形剂或媒介物。药物载体包括任何和所有生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。药物载体的实例包括但不限于无菌液体，例如水、油和脂质，例如磷脂和糖脂。这些无菌液体包括但不限于衍生自石油、动物、蔬菜或合成来源的那些物质，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。
根据本发明的组合物可用作营养产品或保健品，特别作为药物。
术语“营养产品”表示具有营养和/或生理效应的任何产品，尤其包含食品增补剂、食品、饮食产品等。这些产品可特别经由口腔、胃或静脉途径施用。
术语“保健品”表示对健康、预防或治疗具有有益效果的任何产品，无论该效果是生理性的或药理性的，特别是药物、制药产品。这些产品可特别经由口腔、胃、静脉或皮肤途径施用。
本公开组合物中的各中药都是常用中药，在《中国药典》以及《中华本草》等中均有详细的记载，并且都可以通过商业途径容易地获得。本发明对这些中药材的产地来源等并无特别限制，只要符合相关国家标准或规定即可。
“给药”指组合物可能通过口服、注射、输液、肠外、静脉、粘膜、舌下、肌内、皮内、鼻腔、腹腔、动脉内、皮下或通过任意其他与现有技术相结合的给药方式完成。在本发明的一个实施例中，给药是系统性的。
一些实施方式中，包含所述中药提取物的剂型有汤剂、丸剂（蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸）、散剂、膏剂（膏滋、软膏、膏药）、丹剂、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、锭剂、露剂、胶剂、茶剂、钉剂、棒剂、栓剂、曲剂、糊剂、糕剂、洗搽剂、油剂、线剂（药线）、条剂（药捻）、熨剂、炙剂、烟剂、片剂、冲剂、袋泡剂、口服液剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂、酊剂、气雾剂、灌肠剂、膜剂（薄膜剂）、鼻用制剂（滴鼻剂、喷鼻剂）、针剂等。
一些实施例中，包含本公开所述的中药提取物的药物组合物可以配制为固体制剂用于口服施用。例如,其可以制备为片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等，并且这些固体制剂可以通过将含有其的中药提取物与至少一种赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备。此外，可以一起使用润滑剂如硬脂酸镁，而不是单个赋形剂。此外，药物组合物可以配制为用于口服的液体制剂如悬浮液、用于内用的液体、乳液、糖浆等。除了水和液体石蜡之外的各种赋形剂如湿润剂（humectants）、甜味剂、增香剂、防腐剂等可以用于配制液体制剂。
本文中，“生药”指的是原始药材或药材饮片。
实施例1 中药复方的总提取物1（RDS1）的制备
取人参12.5 kg、、熟地黄62.5 kg和山楂25 kg（人参、熟地黄和山楂的重量比为1：5：2）的中药材原料共100 kg，粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次提取2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药（即加入的原始药材）/mL提取液，然后于0.07MPa，60℃下真空干燥得到中药复方总提取物1（RDS1）10.2 kg。
实施例2 中药复方的总提取物2（RDS2）的制备
取人参14 kg、熟地黄58 kg、山楂28 kg（人参、熟地黄和山楂的重量比为1：4：2）的中药材原料共100 kg，粉碎过柳条筛成成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次提取2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到中药复方总提取物2-1（RDS2）10.1 kg。
实施例3 中药复方的水总提取物（RDS2水）的制备
取人参14 kg、熟地黄58 kg、山楂28 kg（人参、熟地黄和山楂的重量比为1：4：2）的中药材原料共100 kg，粉碎过柳条筛成成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的水分别回流提取三次，每次提取2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到中药复方总提取物2-1（RDS2水）15.1 kg。
实施例4 中药复方的总提取物3（RDS3）的制备
取人参20 kg、熟地黄60 kg、山楂20 kg（人参、熟地黄和山楂的重量比为1：3：1）的中药材原料共100 kg，粉碎过柳条筛成成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次提取2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到中药复方总提取物3（RDS3）10.6 kg。
对比例1 无山楂的人参熟地黄中药复方的总提取物（RD）的制备
将人参20 kg、熟地黄80 kg的中药材原料共100 kg，粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液；然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到人参熟地黄复方总提取物（RD）11.9 kg。
对比例2 无熟地黄的人参山楂中药复方的总提取物（RS）的制备
将人参33.3 kg、山楂66.7 kg的中药材原料共组合物100 kg，粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液；然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到人参山楂复方总提取物（RS）12.5 kg。
对比例3 无人参的熟地黄山楂中药复方的总提取物（DS）的制备
将熟地黄66.7 kg、山楂33.3 kg的中药材原料100 kg粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到熟地黄山楂复方总提取物（DS）11.3 kg。
对比例4 人参提取物（Rs）的制备
将人参50 kg粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到人参提取物（Rs）6.8 kg。
对比例5 熟地黄提取物（Dh）的制备
将熟地黄100 kg粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到熟地黄提取物（Dh）11.6 kg。
对比例6 山楂提取物（Sz）的制备
将山楂100 kg粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到山楂提取物（Sz）11.2 kg。
对比例7 中药复方（FRY）的总提取物的制备
取人参20 kg、制何首乌30 kg、银杏叶40 kg（人参、制何首乌和银杏叶的重量比为1:1.5:2））的中药材原料共90 kg，粉碎过柳条筛成粗粉，以所述中药材重量的10倍、8倍和8倍的乙醇水溶液（60%v/v）分别回流提取三次，每次提取2 h，过滤提取液后，合并3次的提取液。将合并后的提取液真空减压浓缩至1 g生药/mL提取液，然后于0.07 MPa，60℃下真空干燥得到中药复方总提取物（FRY）10.8 kg。
实施例5 中药组合物防治脑缺血疾病或血管性痴呆的效果测试
1、实验方法
250~280 g成年大鼠，MCAO法制备脑缺血模型，随机分组，雌雄各半，模型溶媒给药组20只，正常假手术对照组15只，其余各组每组10只，分别给予不同组的药物低剂量（5 g生药/kg体重）和高剂量（10 g生药/kg体重），每天灌胃给药一次，连续给药14天，进行神经学评分，停药24小时后处死动物，分离大脑组织，进行病理学检测，检测脑部炎症情况，并进行统计学分析。其中，给药期间第3天开始进行水迷宫实验检测5次，检测空间探索能力和空间记忆能力等学习记忆能力。停药前3天腹腔内注射BrdU标记新生细胞，使用NeuN(成熟神经元的标记物)作为内源性神经发生的标记物和CD36(成熟血管内皮细胞的标记物)作为内源性血管发生的标记物，免疫荧光检测缺血再灌注损伤后大鼠脑内神经元再生（NeuN+/BrdU+阳性细胞 )和血管再生（CD+/BrdU+阳性细胞）的情况。
实验分组包括：
正常假手术组：只分离大脑中动脉，不作结扎，再按10 ml/kg的容量给予溶媒0.5%羧甲基纤维素纳溶液。
模型组：MCAO法处理后的大鼠+按10 ml/kg的容量给予溶媒0.5%羧甲基纤维素纳溶液。
Rs组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例4制备的中药提取物；
Dh组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例5制备的中药提取物；
Sz组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例6制备的中药提取物；
RD组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例1制备的中药提取物；
RS组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例2制备的中药提取物；
DS组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例3制备的中药提取物；
RDS1组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予实施例1制备的中药提取物；
RDS2组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予实施例2制备的中药提取物；
RDS3组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予实施例4制备的中药提取物；
FRY组：MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予对比例7制备的中药提取物。
其中，各个给药组中的给药时的药物配制方法为：按生药量计算称取所需要量的各提取物，并按10 ml/kg给药容量加0.5%羧甲基纤维素纳溶液配制成混悬液，灌胃给药。
10 ml/kg给药容量指的是：按照大鼠体重1kg，给予10 mL药物溶液的量给药。
、实验结果
2.1 对MCAO脑缺血损伤的保护作用
2.1.1 对MCAO脑缺血损伤行为评分(x+SD，n=10)的影响
结果如表1和图1所示。
表1 不同组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠行为评分的影响(x+SD，n=10)
注：与正常假手术组比较，**P<0.01；与模型组比较，##P<0.01；#指的是与模型组比较P<0.05；与RDS2组比较，&P<0.05；&&P<0.01，以下各个实施例表示方法相同。
行为评分的测定方法为：造模24 h后，对所有动物实施神经功能缺陷评分，按照Longa等制定的评分标准将评分分为六个等级，（1）无神经功能损伤，记0分；（2）左侧前爪不能完全伸展，轻度神经功能缺损，记1分；（3）行走时，大鼠向左侧转圈，中度神经功能缺损，记2分；（4）行走时，大鼠向左侧倾倒，中度神经功能缺损，记3分；（5）不能自发行走，出现意识丧失，记4分；（6）动物死亡，记5分。神经功能评分为1-4分的纳入实验。
本发明中的人参、熟地、山楂三个单味中药、其二二组合及三者复方组合，均能够改善MCAO脑缺血损伤大鼠的神经行为评分。其中，人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好。将人参、熟地、山楂组合物中的一种或两种去掉，效果都没有三者组合的好。从中可以看出，本发明的人参、熟地、山楂组成的组合物能够明显减少大鼠神经行为评分，具有协同增效作用。
对MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积的改善作用
脑梗死面积的测试使用本领域常规的检测方法检测，结果如图2A和图2B所示。
本发明中的人参、熟地、山楂三个单味中药、其二二组合及三者复方组合，均能够明显地减少MCAO脑缺血损伤大鼠的脑梗死面积，起到明显地改善作用。其中，人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好。将人参、熟地、山楂组合物中的一种或两种去掉，效果都没有三者组合的好。从中可以看出，本发明的这种人参、熟地、山楂组成的组合物在改善MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积方面起到了协同增效的效果。
对MCAO脑缺血损伤大鼠CA区神经元保护作用
结果如图3A和图3B所示。
注：*指的是与正常假手术组比较，**P<0.01；##指的是与模型组比较P<0.01；与RDS2组比较，&P<0.05，&&P<0.01
CA区神经元保护的测定方法为：
动物连续给药14天后，用戊巴比妥钠(600 mg/kg B.W.)深度麻醉后进行心脏灌注，小心取出脑组织于4% PFA中固定24 h，石蜡包埋后切成4 μm的冠状切片，尼氏法染色，计算CA区尼氏体数目（存活神经元数）。
本发明中的人参、熟地、山楂三个单味中药、其二二组合及三者复方组合，均能够明显地增加MCAO脑缺血损伤大鼠的CA区存活神经元数，起到明显地神经保护作用。其中，人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好。将人参、熟地、山楂组合物中的一种或两种去掉，效果都没有三者组合的好。从中可以看出，本发明的这种人参、熟地、山楂组成的组合物在改善MCAO脑缺血损伤大鼠CA区神经元存活保护方面起到了协同增效的效果。
对MCAO脑缺血损伤大鼠学习记忆能力的改善（Morris水迷宫试验）
定向航行试验(place navigation test)测试动物学习记忆能力：
手术后第8天让大鼠自由游泳2 min以适应周围环境，术后第9天给药30 min后开始Morris水迷宫测试，每只大鼠每天训练3次，即每天训练3个入水点，每次间隔2～3 h，试验历时5 d。
训练时随机选择入水点，将大鼠面向侧壁放入水中，待大鼠找到平台之后，让其在平台上停留10 s，观察并记录大鼠寻找平台时间(latency of the rats to reach theplatform)；如果大鼠在90 s内未找到平台，需用手将其引至平台，这时潜伏期记为90 s，连续5 d。以寻找到达平台时间即潜伏期作为检测学习记忆的指标。
空间探索试验(spatial probe test)：
手术后14 d进行空间探索实验。撤除平台，从离原平台所在象限最远的一个入水点将大鼠面向侧壁放入水中，记录大鼠90 s内在原平台所在象限的探索路程和穿越平台次数以观察记忆能力。
对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫到达平台时间的影响
结果如图4所示。
从图4可知，发明的人参、熟地、山楂组成的组合物能够显著地缩短MCAO脑缺血损伤大鼠寻找到达平台时间（学习能力改善），人参、熟地、山楂单味中药和它们的二二组合及三者复方组合，均对MCAO脑缺血大鼠的学习能力有显著改善作用。其中，人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好。将人参、熟地、山楂组合物中的一种或两种去掉，效果都没有三者组合的好。本发明的人参、熟地、山楂组成的组合物对MCAO脑缺血大鼠的学习记忆能力的改善显示出了协同增效的效果。
对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫平台次数（N）的影响（相当记忆能力的作用）
结果如图5所示。
从结果中可以看出，本发明的人参、熟地、山楂组成的组合物能够显著地提高MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫平台次数（空间记忆能力），对学习记忆能力有显著改善作用，达到协同增效的效果。
对MCAO脑缺血损伤大鼠神经再生的作用
结果如图6A-6B所示，可以看出，人参、熟地和山楂中的一种或几种组成的不同组合物均对MCAO脑缺血大脑海马CA1区神经元新生有促进作用，显著增加新生神经元数。同样人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好，显示出协同增效的效果。并且组合物中以人参、熟地黄和山楂的重量比为1：4：2那一组的效果最佳。
对MCAO脑缺血损伤大鼠血管再生的作用
大鼠脑皮质区微血管新生值的测定方法为：停药前3天腹腔内注射BrdU标记新生细胞，使用CD36(成熟血管内皮细胞的标记物)作为内源性血管发生的标记物免疫荧光检测缺血再灌注损伤后大鼠脑内血管再生（CD+/BrdU+阳性细胞）的情况。
结果如图7所示。从图7可以看出，不同中药组合物对MCAO脑缺血损伤大鼠的脑组织血管新生也有明显改善作用，显著增加脑组组血管新生。同样人参、熟地黄、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好，显示出协同增效的效果。并且组合物中以人参、熟地黄和山楂的重量比为1：4：2那一组的效果最佳。
实施例6 中药组合物防治帕金森病的效果测试
1、对转棒法行为学的影响
1.1 小鼠停留在转棒的时间
1.1.1 实验方法
采用丙磺舒和1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP)联合腹腔注射C57BL/6小鼠5周(每周2次)制作小鼠慢性帕金森病（PD）模型，连续30 d灌胃给予高剂量（10 g/kg生药）的不同组合物治疗。最后通过转棒法检测小鼠运动能力。
实验分组包括：
正常组：丙磺舒腹腔注射(250 mg/kg)C57BL/6小鼠5周(每周2次)+灌胃给予10ml/kg的0.5%羧甲基纤维素纳溶液；
模型组：丙磺舒(250 mg/kg)和1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(MPTP，25 mg/kg)联合腹腔注射C57BL/6小鼠5周(每周2次)+灌胃给予10 ml/kg的0.5%羧甲基纤维素纳溶液；
Rs组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例4制备的中药提取物；
Dh组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例5制备的中药提取物；
Sz组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例6制备的中药提取物；
RD组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例1制备的中药提取物；
RS组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例2制备的中药提取物；
DS组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例3制备的中药提取物；
RDS1组：PD模型的小鼠+灌胃给予实施例1制备的中药提取物；
RDS2组：PD模型的小鼠+灌胃给予实施例2制备的中药提取物；
RDS3组：PD模型的小鼠+灌胃给予实施例4制备的中药提取物；
FRY组：PD模型的小鼠+灌胃给予对比例7制备的中药提取物。
其中，各个给药组中的给药时的药物配制方法为：按生药量计算称取所需要量的各提取物，并按10 ml/kg的给药容量加0.5%羧甲基纤维素纳溶液配制成混悬液，灌胃给药。
10 ml/kg给药容量指的是：按照大鼠体重1kg，给予10 mL药物溶液的量给药。
实验结果
造模结束后的小鼠在转棒法行为测定中，随着转速的增大，小鼠在棒时间逐渐减少。结果如图8所示，在同一个转速(28 转/min)下，与正常组对比，其他各组停留在转棒的时间明显减少，表明PD模型造模成功。
大鼠侧向转圈频率
大鼠禁食12 h后接受纹状体单侧注射6-羟基多巴（6-OHDA）(2 μg/μL) 4 μL建立雄性SD大鼠PD模型。假手术组动物注射等量生理盐水。分假手术组、模型组、多巴丝肼组、不同组合物提取物(相当于生药10 g/kg)组（不同组合物提取物分组同“1.1小鼠停留在转棒的时间”部分）。给药24 d，末次给药1 h后，按1 mL/kg皮下注射APO(阿扑吗啡，0.50 mg/kg)激发大鼠向对健侧旋转，记录各组大鼠旋转圈数，从注射APO后第5 min开始测定30 min内的转圈圈数，计算转圈频率。实验结束后，进行动物腹主动脉取血后，大鼠断头取脑，冰上迅速剥离受损侧纹状体，称重，80℃冻存，计算损侧纹状体/脑指数，按照ELISA Kit中规定的方法测定纹状体中DA含量。
结果：如图9所示，与模型组相比，不同组合物提取物组转圈频率减少。
对大鼠氧化应激诱发纹状体损伤的神经元存活数的影响
受损侧纹状体的获得见上述“1.2大鼠侧向转圈频率”实验部分。
酪氨酸羟化酶免疫组织化学染色法检测纹状体损伤的神经元存活数。
脑组织取材后常规固定脱水包埋，6 μm冠状切片，以海马最大切面出现开始计，每组织取连续切片3片，经二甲苯脱蜡，100%，95%和80%乙醇直至水化，柠檬酸缓冲液微波抗原修复，3%H2O2灭活内源性过氧化氢酶，正常山羊血清室温封闭1 h，滴加TH一抗(1∶ 1000)4℃孵育过夜，滴加HＲP标记二抗室温孵育1 h，DAB显色，入95%，100%乙醇进行脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。ZEISS AXIO Cam软件对受损侧纹状体的神经元阳性细胞进行拍照计数。
结果如表2所示。
表2 不同组合物对大鼠受损侧纹状体神经元存活数的影响（x±SD, n=10）
2、对大鼠纹状体损伤、纹状体脑指数和多巴胺含量的影响
实验方法见上述“1.2大鼠侧向转圈频率”实验部分。
结果如表3和图10所示。其中中药提取物的给药剂量为10 g(生药）/kg。
表3 对大鼠纹状体/脑指数的影响
(X±SD，n=10)
纹状体/脑指数(mg/g)的测定方法：实验结束时，急性处死大鼠，分离大脑组织，精密称重（至0.001 g)，再分离出纹身状体精密称重（至0.1 mg)，用纹状体重量/大脑重量即得纹状体/脑指数(mg/g)。
实施例7 对氧化震颤素致小鼠震颤行为的影响
1、实验方法
（1）动物：ICR小鼠，雄性，清洁级，体重18±2 g。
（2）试剂：氧化震颤素（Oxotremorin）。
（3）动物分组
正常对照组：蒸馏水连续灌胃(10 ml/kg/天)2周+小鼠给予0.9%生理盐水单次腹腔注射（0.3 ml/只）；
模型组：0.5%羧甲基纤维素纳溶液连续灌胃（10 ml/kg/天）2周（小鼠在造模前1天就开始给予）+小鼠给予槟氧化震颤素（0.15 mg/kg）单次腹腔注射；
药物组：不同组合物用0.5%羧甲基纤维素纳溶液配制成相当于生药1g/ml混悬液连续灌胃(10g/kg/天)2周（小鼠在造模前1天就开始给予）+小鼠给予槟氧化震颤素（0.15mg/kg）单次腹腔注射。
多巴丝肼组(阳性对照药组)：多巴丝肼65 mg/kg/天灌胃2周（小鼠在造模前1天就开始给予）+小鼠给予槟氧化震颤素（0.15 mg/kg）单次腹腔注射。
（4）小鼠震颤行为评价：氧化震颤素0.15 mg/kg腹腔注射后，记录每只小鼠自给予氧化震颤素后至产生肉眼明显可见的肌肉震颤产生后至消失所需时间为震颤持续时间。
其中，各个给药组中的给药时的药物配制方法为：按生药量计算称取所需要量的各提取物，并按10 ml/kg的给药容量加0.5%羧甲基纤维素纳溶液配制成混悬液，灌胃给药。
、实验结果
结果如图11所示。
模型组小鼠在给予氧化震颤素0.l5 mg/kg腹腔注射后，出现明显的震颤行为，其震颤持续的时间明显高于正常组。本发明模型组小鼠在给药后，震颤、流涎、躁动不安等症状较模型组减轻，震颤持续时间较模型组显著缩短，本发明人参、熟地黄、山楂三者组成的组合物其效果与多巴丝肼相当。
帕金森病人最直观的临床表现是肌肉震颤、僵直及运动不能。氧化震颤素为M受体激动剂，可以引起肌肉的剧烈收缩，能够模拟该病的震颤表现，故本模型也是评价抗帕金病药效的一种必要动物模型。本发明的中药组合物能够显著缩短动物震颤持续时间，显示出了协同增效的效果。
实施例8 对Aβ淀粉肽诱导海马神经元凋亡的影响
1、实验方法
用新生SD大鼠乳鼠，分离原代大脑海马神经元，进行原代培养，48小时后加入经老化处理的Aβ淀粉肽（A2-35，终浓度为10[1]µmol/L)，诱导海马神经元凋亡，同时加入不同组合物的提取物终浓度为5或20 µg/ml（相当于生药浓度）进行治疗，模型组只加等同体积的溶媒。正常对照组不加Aβ淀粉肽和药物，只加等体积溶媒。
作用24小时后收集神经元，用流式细胞仪检测神经元调亡率，进行对比。
、实验结果
结果如图12（为高剂量组的图）所示。
本发明中的人参、熟地、山楂三个单味中药、其二二组合及三者复方组合，均能够明显地抑制Aβ淀粉肽诱导大鼠海马神经皮质细胞凋亡，降低神经元凋亡率，起到明显地神经保护作用。其中，人参、熟地、山楂的三者组成的组合物的作用效果最好。将人参、熟地、山楂组合物中的一种或两种去掉，效果都没有三者组合的好。从中可以看出，本发明的这种人参、熟地、山楂组成的组合物在抑制Aβ淀粉肽诱导大鼠海马神经皮质细胞凋亡，保护神经元损伤方面起到了协同增效的效果。
实施例9 中药组合物对小鼠特异质反应肝毒性的影响
1、实验方法
小鼠，每组10只，雌雄各半，喂养一周后，不同组合物连续给药30天，采血检测肝功能谷草转氨酶和谷丙转氨酶活性，并进行比较。
、实验结果
结果如表4和表5所示。
药物组使用的药物同实施例5。
表4 不同组合物对小鼠谷草转氨酶值(ALT，x+SD，n=10)的影响
表5 不同组合物对小鼠谷丙转氨酶值(GPT，x+SD,n=10)的影响
实施例10 中药组合物对小鼠凝血功能的影响
1、实验方法
小鼠，每组20只，雌雄各半，喂养一周后，不同组合物连续给药14天，采血检测凝血功能（凝血酶原时间），进行结果比较。
、实验结果
结果如表6所示。
药物组使用的药物同实施例5。
表6 不同组合物对小鼠凝血酶原时间(秒s,x±SD,n=10)的影响
与正常组比较 **P<0.01；与RDS2组比较&&P<0.01；
结果显示，本发明这种人参、熟地和山楂组成的组合物对凝血功能的影响明显低于FRY组。
实施例11 中药组合物防水提物和醇提物防治脑缺血疾病或帕金森病的效果比较测试
其中，RDS2水组：指的是MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予实施例3制备的中药提取物；
RDS2组：指的是MCAO法处理后的大鼠+灌胃给予实施例2制备的中药提取物。
、对MCAO脑缺血损伤行为评分(x+SD，n=10)的影响
实验方法同实施例5。
结果如表7所示。
表7 对MCAO脑缺血损伤大鼠行为评分的影响(x+SD, n=10)
注：与正常假手术组比较，**P<0.01；
与模型组比较，##P<0.01；
本发明中的人参、熟地、山楂三者复方组合水提物和醇提物给药，均能够改善MCAO脑缺血损伤大鼠的神经行为评分。两者无显著差异。
、对MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积的改善作用
方法同以上第“1”部分。
脑梗死面积的测试检测方法同前，结果如表8所示。
表8 对MCAO脑缺血损伤大鼠脑梗死面积的影响(%，X±SD，n=10)
本发明中的人参、熟地、山楂三者复方组合的水提物和醇提物，均能够明显地减少MCAO脑缺血损伤大鼠的脑梗死面积，起到明显地改善作用，二者药效无显著差异。
、对MCAO脑缺血损伤大鼠学习记忆能力的改善（Morris水迷宫试验）
定向航行试验(place navigation test)测试动物学习记忆能力：
方法同前。
对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫到达平台时间的影响
结果如表9所示。
表9 对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫到达平台时间的影响(秒，X±SD，n=10)
本发明中的人参、熟地、山楂三者复方组合的水提物和醇提物，均能够明显地减少MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫到达平台时间，起到明显地改善作用，二者药效无显著差异。
对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫平台次数的影响
结果如表10所示。
表10 对MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫平台次数的影响(%，X±SD，n=10)
本发明中的人参、熟地、山楂三者复方组合的水提物和醇提物，均能够明显地增加MCAO脑缺血损伤大鼠穿越迷宫的次数，起到明显地改善学习记忆作用，二者药效无显著差异。
Claims (17)
1.一种中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下原料药组成：人参10~40重量份、熟地黄40~120重量份、山楂20~50重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料药组成为人参10~30重量份、熟地黄40~110重量份、山楂20~45重量份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料药组成为人参15~30重量份、熟地黄50~110重量份、山楂20~40重量份。
4.一种中药提取物的组合，其特征在于，所述组合为：人参提取物10~40重量份、熟地黄提取物20~80重量份、山楂提取物20~50重量份。
5.如权利要求4所述的中药提取物的组合，其特征在于，所述组合为：人参提取物10~30重量份、熟地黄提取物40~110重量份、山楂提取物20~45重量份。
6.如权利要求4所述的中药提取物的组合，其特征在于，所述组合为：人参提取物15~30重量份、熟地黄提取物50~110重量份、山楂提取物20~40重量份。
7.一种制备权利要求1-3任一所述的中药组合物或权利要求4-6任一所述的中药提取物的组合的方法，其特征在于，包括以下步骤：按重量比例取各原料药，提取，过滤、真空干燥即得所述的中药组合物或所述的中药提取物组合。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述提取包括浸渍提取、煎煮提取、回流提取、渗漉提取或超声提取中的任意一种，提取次数为1～5次。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：按重量比例取各原料药，用溶媒回流提取1~5次，每次提取加入的所述溶媒的质量为所述原料药质量的1～15倍,每次5 min~5 h，过滤，合并提取液，真空干燥即得所述的中药组合物或所述的中药提取物组合。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶媒包括水或50~80% v/v乙醇水溶液。
11.一种保健品，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的中药组合物或权利要求4-6任一所述的中药提取物的组合。
12.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的中药组合物或权利要求4-6任一所述的中药提取物的组合，以及药学上可接受的辅料。
13.如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂的剂型包括汤剂、丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液。
14.如权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、流动剂、塑化剂、着色剂、甜味剂、黏度增强剂、保存剂或抗氧化剂中的一种或多种。
15.权利要求1-3任一所述的中药组合物或权利要求4-6任一所述的中药提取物的组合或权利要求12-14任一所述的药物制剂在制备预防或治疗脑部疾病的药物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述脑部疾病包括脑缺血损伤相关疾病、神经退行性疾病。
17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述脑部疾病包括脑动脉硬化、中风、中风后遗症、Alzheimer病、帕金森病和多发性硬化症。
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