CN113730424A - 包含罂粟碱和芍药苷的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医学领域，具体而言，涉及一种包含罂粟碱和芍药苷的药物组合物及其应用。本发明所提供的组合物，具有明显的协同作用，能够更好地抑制小胶质细胞的过度激活，抑制其炎症因子的释放，并加快神经损伤的修复。

Description

包含罂粟碱和芍药苷的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及生物医学领域，具体而言，涉及一种包含罂粟碱和芍药苷的药物组合物及其应用。

背景技术

小胶质细胞(Microglia)又称微胶细胞，是一种存在于脑与脊髓中的神经胶质细胞，约占脑细胞数量的10％～15％。作为存在于中枢神经系统中的巨噬细胞类群，小胶质细胞是中枢神经系统中反应最快、也是最主要的免疫屏障。小胶质细胞在中枢神经系统的分布区域通常与其他神经胶质细胞(如星形胶质细胞)互不重叠。小胶质细胞对维持中枢神经系统的正常功能十分重要：它们能清除中枢神经系统中的神经炎性斑、病原体，以及损伤或无功能的神经元与轴突。小胶质细胞能通过细胞表面存在的一种特殊钾离子通道感知到细胞外钾离子浓度的微小变化，进而使其得以对中枢神经系统的潜在微小病变及时做出反应，以防止这样的微小病变扩大为足以威胁机体生命的疾病。

小胶质细胞与阿尔兹海默症(老年痴呆)、帕金森氏症、艾滋痴呆综合征，以及视网膜变性等疾病有关。小胶质细胞功能异常会导致其分泌活性氧自由基等物质破坏周围神经细胞，造成神经退行性病变。由小胶质细胞分泌的炎性因子很可能是使帕金森氏病患者体内神经退行性病变恶化的因素之一。小胶质细胞的类似机制也可能使阿尔兹海默症的神经退行性病变加重，但同时也有证据显示小胶质细胞能够抑制阿尔兹海默症的早期发生。在艾滋病患者中，中枢神经系统中的I型艾滋病病毒主要储存于小胶质细胞中。被艾滋病病毒感染后的小胶质细胞会发生活化，分泌具有细胞毒性的免疫调节因子、使神经系统功能紊乱，最后造成神经退行性病变。

罂粟碱(Papaverine，PAP)是一种鸦片生物碱解痉药，同时也是一种非特异性PDE抑制剂，具有松弛心血管、呼吸道、胃肠道平滑肌的作用，常用于脑血栓、肺栓塞、动脉痉挛等，并间或用于勃起功能障碍。尽管它存在于罂粟之中，罂粟碱在结构与药理学作用上都与镇痛(吗啡相关)鸦片生物碱(鸦片类药物)有区别。近年来，其抑制小胶质细胞免疫炎症、中枢神经保护等作用逐渐受到重视。

异常活化的小胶质细胞会释放大量细胞毒性因子如肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosis factor-α,TNF-α)，白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)，一氧化氮(Nitricoxide,NO)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS)，对RGC造成二次损伤、对神经造成损伤，进而与多种疾病相关。因此，抑制小胶质细胞的过度活化是研究针对神经损害病变的治疗方法的重要环节。

此前，现有技术中有报道罂粟碱能够抑制小胶质细胞活化，减轻炎症反应，从而有望用于治疗青光眼等视神经损害病变，但其效果还不甚理想，需要进一步进行改良。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种药物组合物，其活性药物成分包括罂粟碱和芍药苷。

可选的，如上所述的药物组合物，所述罂粟碱的浓度为5μg/ml～15μg/ml，所述芍药苷100μM～300μM。

可选的，如上所述的药物组合物，所述罂粟碱的浓度为7μg/ml～13μg/ml，所述芍药苷150μM～250μM。

可选的，如上所述的药物组合物，所述罂粟碱的浓度为8μg/ml～12μg/ml，所述芍药苷170μM～230μM。

可选的，如上所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

可选的，如上所述的药物组合物，所述药物组合物选自溶液、乳剂、分散体和悬浮液中的一种的形式。

可选的，如上所述的药物组合物，所述药物组合物选自局部乳膏、凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液中的一种的形式。

可选的，如上所述的药物组合物，所述凝胶选自水凝胶、有机凝胶以及干凝胶中的一种的形式。

本发明的第二目的在于提供一种如上所述的药物组合物在制备用于治疗小胶质细胞过度活化所导致的神经损害疾病的药物中的应用。

可选的，如上所述的应用，所述神经损害疾病包括青光眼、帕金森氏病、阿尔兹海默症、黄斑变性、视神经挫伤。

本发明的有益效果为：

本发明所提供的组合物，具有明显的协同作用，能够更好地抑制小胶质细胞的过度激活，抑制其炎症因子的释放，并加快神经损伤的修复。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明一个实施例中流式细胞仪检测细胞吞噬的实验结果；

图2为本发明一个实施例中BV2细胞对胶珠的吞噬情况检测结果；

图3为本发明一个实施例中ELISA检测细胞培养上清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量实验结果；

图4为本发明一个实施例中qPCR法检测细胞中iNOS和CD206的mRNA表达情况；

图5为本发明一个实施例中采用网膜损伤模型验证罂粟碱+芍药苷、罂粟碱+阿魏酸的有效性结果；A为裂隙灯观察动物眼表，B为HE染色观察视网膜病理结果；C为免疫荧光检测Iba-1的表达。

具体实施方式

现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

除非另有说明，用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)的意义与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同。通过进一步的指导，随后的定义用于更好地理解本发明的教导。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。

本发明中用端点表示的数值范围包括该范围内所包含的所有数值及分数，以及所引述的端点。

术语“活性药物成分”是指组合物的活性成分。活性药物成分通常为化学物质或化学物质的混合物。这样的物质旨在在眼部疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用。

如本文所用的“局部”、“局部施加”和“局部施用”在本文中可互换使用，并且包括向受试者眼睛的前部施用。局部施加或施用可导致活性剂递送至眼睛。

“局部制剂”和“局部药物组合物”在本文中可互换使用，并且包括适用于局部施加至眼睛的制剂。局部制剂可例如用于赋予其使用者治疗益处。

“制剂”和“组合物”是等同的，并且是指适用于医药用途(即，产生治疗效果以及具有可接受的药代动力学和毒理学性质)的物质的组合物。

本发明涉及一种药物组合物，其活性药物成分包括罂粟碱和芍药苷。

容易理解，根据本发明的内容，罂粟碱和芍药苷药学上可接受的盐也在本申请的保护范围内。如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指具有与活性化合物相同的药理学活性并且既不是生物学上不期望的也不是其他方面不期望的活性化合物的盐。盐可以用例如有机酸或无机酸形成。合适的酸的非限制性实例包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、bisulfic acid、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、十二烷基硫酸(dodecylsulfic acid)、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(naphthylanesulfonic acid)、萘酸(naphthylic acid)、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯磺酸(tosylic acid)、十一碳烯酸、天然和合成衍生的氨基酸。

碱盐的非限制性实例包括铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，如二环己基胺盐；甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。另外，碱性含氮基团可以用如下列的试剂进行季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物；哮喘卤化物如苄基和苯乙基溴化物；以及其他。

典型的药学上可接受的盐例如罂粟碱盐酸盐等

在一些实施方式中，所述罂粟碱的浓度为5μg/ml～15μg/ml，所述芍药苷100μM～300μM。

在一些实施方式中，所述罂粟碱的浓度为7μg/ml～13μg/ml，所述芍药苷150μM～250μM。

在一些实施方式中，所述罂粟碱的浓度为8μg/ml～12μg/ml，所述芍药苷170μM～230μM。

在一些实施方式中，所述组合物为眼用组合物。

在一些实施方式中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。

根据本发明，本发明的组合物可以任选地包含一种或多种试剂，例如但不限于乳化剂、润湿剂、张力调节剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。用于本发明的药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐诸如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。用于本文所述药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、和硝酸苯汞。可用于制备药物组合物的用于调节pH的各种缓冲液和方法包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。类似地，用于药物组合物的抗氧化剂是本领域公知的，并且包括例如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。类黄酮是在植物中发现的化合物，众所周知其具有多种有益的生物化学和抗氧化作用。

在一些实施方式中，所述组合物选自溶液、乳剂、分散体和悬浮液中的一种的形式。

在一些实施方式中，所述组合物选自局部乳膏、凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液中的一种的形式。

在一些实施方式中，所述凝胶选自水凝胶、有机凝胶以及干凝胶中的一种的形式。

本发明还涉及如上所述的药物组合物在制备用于治疗小胶质细胞过度活化所导致的神经损害疾病的药物中的应用。

根据本发明的再一方面，还涉及一种治疗神经损害疾病的方法，包括对受试者给予有效量的所述组合物。

如本文所用的术语“受试者”包括倾向于患有所示病症的动物界的所有成员。在一些方面，所述受试者是哺乳动物(例如鼠、猫、犬、牛、马、羊、兔等)，而在一些方面，所述受试者是人。

如本文所用的“治疗”包括在受试者的病况中获得有益或期望的结果(包括临床效果)的任何方法。有益或期望的临床效果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况，降低疾病的程度，使疾病状态稳定(即不恶化)，延缓或减缓疾病进展，改善、减少疾病复发。治疗可以防止疾病发生；缓解疾病的症状、完全或部分去除疾病的根本原因、缩短疾病的持续时间或实现上述的组合。

短语“有效量的”。如本文所用，意指在合理的医药调节范围内化合物或组合物的量大到足以明显有效地缓解所治疗的症状或病症，但小到足以避免严重的副作用(以合理的有益/危险比率)。本发明的方法所用的药物组合物中的活性成份的安全和有效量随所治疗的特定症状、年龄和所治疗患者的身体状况，疾病的严重性、治疗时间、同期治疗情况、使用的特定活性成份、使用的特定的药物学可接受的赋形剂及包括参与治疗医师的知识和技能在内的这类因素的不同而不同。

在一些实施方式中，所述神经损害疾病为眼部神经损伤，特别是视网膜损伤。

在一些实施方式中，所述神经损害疾病包括青光眼、帕金森氏病、阿尔兹海默症、黄斑变性、视神经挫伤。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。

下述实施例所用到的主要试剂和仪器如下表所示。

名称	品牌	型号/货号
			白介素-1β(IL-1β)测试盒	南京建成	H002
白介素-6(IL-6)测试盒	南京建成	H007
			肿瘤坏死因子-α(TNF-α)测试盒	南京建成	H052
LPS	索莱宝	L8880
			DMEM培养基	gibco	C11885500BT
罂粟碱	东北制药基团	120901-1
			芍药苷	MERCK	75603
阿魏酸	中国食品药品检定研究院	537-98-4
			褪黑素	MERCK	M5250
芹黄素	MERCK	SMB00702
			显微镜	canon	126281
荧光胶珠	Thermo Fisher Scientific	F8803
			HE染色套装	MDL	/
全自动脱水机	Leica	ASP200S
			石蜡切片机	Leica	RM2235
烤片台	Leica	HI1220
			水浴缸	Leica	HI1220
加热石蜡包埋系统	Leica	G1150 H
			二甲苯	国药	/
无水酒精	国药	/
			Citrate柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)	中杉金桥	ZLI-9064
PBS磷酸盐缓冲液(pH7.2-7.4)	中杉金桥	ZLI-9061

实施例1

罂粟碱浓度筛选

实验步骤

1)BV2细胞培养

BV2细胞在37℃，5％的CO₂培养箱中培养，培养液为含10％FBS和100U/mL青霉素/链霉素双抗的DMED培养液。取生长良好细胞接种于12孔细胞培养板内(5.6×10⁵个/mL)备用。

2)LPS组(1组)中加入10ng/ml LPS处理12h诱导BV2细胞炎症反应；

3)添加不同浓度的罂粟碱(0μM、0.4μg/ml、2μg/ml、10μg/ml)处理4小时。

4)按照1:2000比例(细胞：微球)，培养基内添加0.5um的荧光微球，37度孵育15分钟，PBS漂洗3次。

5)DAPI染核，荧光显微镜下观察细胞对胶珠的吞噬情况。

6)流式细胞仪检测胶珠的荧光强度，分析细胞的吞噬。

实验结果

流式细胞仪检测各组细胞吞噬(荧光胶珠荧光阳性细胞比例)，结果如图1所示，细胞对胶珠的吞噬情况如图2所示。

结论：LPS刺激后，BV2细胞对荧光胶珠的吞噬有明显的增强，罂粟碱处理可以降低BV2细胞的吞噬能力，并呈现剂量效应，在10μg/ml时基本可以达到与正常组基本相同的抑制水平。

实施例2

药物组合筛选。

1.实验分组

1)LPS

2)LPS+罂粟碱(10μg/ml)

3)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+芍药苷(200μM)

4)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+阿魏酸(10μM)

5)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+褪黑素(10μM)

6)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+芹黄素(30μM)

2.实验步骤

1)BV2细胞培养

BV2细胞在37℃，5％的CO₂培养箱中培养，培养液为含10％FBS和100U/mL青霉素/链霉素双抗的DMED培养液。取生长良好细胞接种于12孔细胞培养板内(5.6×10⁵个/mL)备用。

2)LPS组(1组)中加入10ng/ml LPS处理12h诱导BV2细胞炎症反应；

3)2～6组添加除LPS的相应工作浓度的各成分处理4小时；1组加等量的PBS处理4小时；

4)收集细胞及细胞培养上清。

5)按照试剂盒说明书检测。

3.实验结果

1)ELISA检测BV2细胞培养上清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量，实验结果如图3所示。

2)qPCR检测BV2细胞中iNOS和CD206的表达，所采用引物如下表所示：

编码蛋白	正向引物	反向引物
			iNOS	GAAGAAAACCCCTTGTGCTG	GTCGATGTCACATGCAGCTT
CD206	CTTCGGGCCTTTGGAATA	TAGAAGAGCCCTTGGGTTGA

实验结果如图4所示。

本实施例中，芍药苷、阿魏酸、褪黑素、芹黄素所采用的浓度均是经现有技术报道的对BV2细胞有效的浓度。其中，有报道褪黑素(Journal of Molecular Neuroscience，2020-03-28,Juan Gaoet.al.)和芹黄素(芹黄素抑制小胶质细胞活化作用研究，国际精神病学神经外科学杂质，2017年第33卷，徐蛟天等)能够抑制小胶质细胞的过度活化，但有趣的是，申请人发现不同于芍药苷和阿魏酸，二者并无法配合罂粟碱以实现进一步的增效作用，以进一步促进IL-1β、IL-6和TNF-α含量的降低，或者促进iNOS表达量进一步降低、CD206的表达量进一步升高。换言之，由于细胞内信号通路的复杂性，并非单独对BV2细胞过度活化具有抑制作用的药物都可以配合以进行使用。

实施例3

动物模型验证罂粟碱+芍药苷、罂粟碱+阿魏酸的有效性。

实验流程

1.手术制备大鼠单侧视神经剪断造成视网膜损伤模型

参照秦川编写人民卫生出版社出版的2008版《医学实验动物学》动物实验标准，采用左眼视神经钳夹法建立视神经挤压伤模型。将需造模的大鼠于造模前3天用0.25％氯霉素眼药水滴眼，每日3次。造模时以3.5％水合氯醛作右下腹腔注射麻醉，并以1％盐酸丙美卡因对大鼠左眼进行表面麻醉。麻醉后，将大鼠固定于动物手术台上，沿左眼颞侧角膜缘将球结膜环形剪开，分离球结膜和巩膜，分离时避开外直肌，然后继续向后分离，打开肌锥后将视神经暴露出来，用钳夹力相等的视神经钳夹器夹于球后视神经2mm处，30秒后松开钳夹器，用8-0尼龙线缝合球结膜，造模完后以庆大霉素球做结膜下注射，以0.3％妥布霉素眼膏涂于结膜囊内，然后将大鼠保温至苏醒。观察造模眼的瞳孔情况，以瞳孔直接对光反射消失，间接对光反射存在者作为造模成功的实验动物纳入实验。

实验分组：

1)LPS

2)LPS+罂粟碱(10μg/ml)

3)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+芍药苷(200μM)

4)LPS+罂粟碱(10μg/ml)+阿魏酸(10μM)

2.分别在术后用裂隙灯观察动物眼表，将造模成功大鼠入组，保证每组大鼠不少于8只。各组均在手术后于眼表滴注试剂，每半小时滴注3～5滴。在术后8小时用裂隙灯观察动物眼表，结果如图5的A所示。

在观察结束后，取眼球固定、石蜡包埋，并染色观察。具体步骤如下：

石蜡包埋

1)组织取材后4％多聚甲醛固定24小时。

2)依次用75％酒精4小时-85％酒精2小时-90％酒精2小时-95％酒精1小时-无水乙醇30分钟-无水乙醇30分钟脱水。

3)二甲苯10分钟-二甲苯10分钟-蜡1小时-蜡1小时-蜡1小时浸蜡。

4)将融化的蜡放入包埋框，待蜡凝固之前将组织从脱水盒内取出按照包埋面的要求放入包埋框，于-20°冻台冷却，蜡凝固后将蜡块从包埋框中取出并修整蜡块。

切片

1)将修整好的蜡块置于石蜡切片机上切片，片厚4μm。

2)切片漂浮于摊片机40℃温水上将组织展平。

3)用载玻片将组织捞起，并放进60℃烘箱内烤片。

4)水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。

切片脱蜡

1)切片在二甲苯中脱蜡2次(5分钟/次)。

2)无水乙醇脱水5分钟。

3)95％乙醇水化2分钟。

4)80％乙醇水化2分钟。

5)70％乙醇水化2分钟。

6)蒸馏水水化2分钟。

HE染色

1)苏木素染色液染色5-10分钟。

2)分化液分化30秒。

3)自来水浸泡15min。

4)置伊红染液30秒-2分钟，自来水冲洗。

5)自来水浸泡2-5min。

6)脱水，透明，封片。

7)显微镜下观察并拍照。

免疫荧光检测Iba-1的表达

1)组织固定、包埋、切片及脱蜡步骤如前。

2)修复。

3)分化液分化30秒。

4)PBS缓冲液，2min×3次，用滤纸擦去标本外的PBS。

5)滴加封闭血清，在湿盒中37℃、60分钟。用滤纸擦去封闭液，勿洗。

6)滴加适宜浓度的一抗置湿盒中4℃孵育过夜，再用PBS 3分钟×5次洗去一抗，用滤纸擦去标本外的PBS。

7)滴加荧光二抗37℃置湿盒中避光孵育1小时，用PBS 5分钟×3次洗去二抗，用滤纸擦去标本外的PBS。

8)滴加DAPI避光孵育10分钟，可对标本进行显核，蓝色荧光。用PBS 5分钟×3次洗去DAPI，用滤纸擦去标本外的PBS。

封片，荧光显微镜下观察并拍照。

其中，HE染色结果如图5的B所示，免疫荧光结果如图5的C所示。

从实验结果可以看出，LPS组视网膜大量RGC肿胀，排列不规则，层次欠清晰；神经纤维层明显水肿增厚。仅施加了罂粟碱的一组视网膜少量RGC轻度肿胀，层次尚清晰，数量略减少，神经纤维层轻度变薄。施加了芍药苷和阿魏酸的两组，视网膜相比仅施加了罂粟碱的一组明显恢复效果更好，且RGC排列整齐，胞浆丰富，染色均匀；神经纤维层结构清晰。由此可知，芍药苷或阿魏酸配合罂粟碱，能够有效促进视网膜神经细胞的快速恢复。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.药物组合物，其特征在于，活性药物成分包括罂粟碱和芍药苷。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述罂粟碱的浓度为5μg/ml～15μg/ml，所述芍药苷100μM～300μM。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述罂粟碱的浓度为7μg/ml～13μg/ml，所述芍药苷150μM～250μM。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述罂粟碱的浓度为8μg/ml～12μg/ml，所述芍药苷170μM～230μM。

5.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的载体。

6.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物选自溶液、乳剂、分散体和悬浮液中的一种的形式。

7.根据权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物选自局部乳膏、凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液中的一种的形式。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述凝胶选自水凝胶、有机凝胶以及干凝胶中的一种的形式。

9.权利要求1～8任一项所述的药物组合物在制备用于治疗小胶质细胞过度活化所导致的神经损害疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述神经损害疾病包括青光眼、帕金森氏病、阿尔兹海默症、黄斑变性、视神经挫伤。

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