CN113713101A - 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了对于Tie‑2的激活和HPTP‑β的抑制有效的化合物。该化合物可提供针对与血管发生相关的眼病况例如眼内压、高眼压症和青光眼的有效治疗。

Description

用TIE-2的激活剂治疗眼内压的方法

本申请是申请日为2016年09月22日、申请号为201680068508.2、发明名称为“用TIE-2的激活剂治疗眼内压的方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年09月22日、申请号为PCT/US2016/053107)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,481的权益，该临时申请的全文通过引用并入本文。

背景技术

眼内压是与青光眼(如原发性开角型青光眼)相关的重要病理学。眼内压通过损伤眼睛的小梁网而产生，这导致了视神经损伤和视力丧失。当眼内的压力超过正常范围时出现高眼压症，没有视觉上可检测到的变化或眼睛结构的损伤。患有高眼压症的人患青光眼的风险增加。

援引并入

本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献均在此通过引用而整体并入，如同每一个单独通过引用而并入。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

在一些实施方案中，本发明提供用于治疗有需要的受试者的青光眼的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

附图说明

图1示出了眼内压相对于基线的变化。A：研究眼；B：对侧眼。

图2示出了眼内压相对于基线的变化。A：化合物1+假处理；B：化合物1+RBZ；C：安慰剂+RBA；D：所有化合物1。

图3示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。

图4示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图5示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用后化合物1的平均血浆浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图6示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用化合物1后平均房水浓度的变化。

图7示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后平均房水浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图8示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后平均房水浓度的变化。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图9示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。

图10示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图11示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均玻璃体液浓度。A：化合物1钠盐；B：化合物1游离酸。

图12示出了在雄性新西兰白兔中以1.2mg/眼(约0.7mg/kg/剂量)局部眼部施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。

图13示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。

图14示出了在雄性新西兰白兔中皮下施用化合物1后的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。

图15示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。

图16示出了在雄性新西兰白兔中玻璃体内施用化合物1后的平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度。A：虹膜；B：视网膜；C：脉络膜；D：角膜。

图17示出了8天中在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。

图18示出了8天中在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。

图19示出了在第7天在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。

图20示出了在第7天在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。

图21示出了在第8天在新西兰白兔中上午给药化合物1后记录的原始数据眼内压(IOP)值。

图22示出了在第8天在新西兰白兔中上午给药化合物1后与媒介物对照组的眼内压(IOP)差异。

具体实施方式

本文描述了使用Tie-2激活剂治疗升高的眼内压和高眼压症的疗法。本公开内容的Tie-2激活剂可以通过促进蛋白质磷酸化(如Tie-2蛋白的磷酸化)来激活Tie-2信号传导。眼内压可以与青光眼相关。

Tie-2(具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域2的酪氨酸激酶)是主要在血管内皮细胞以及在造血干细胞(HSC)和巨噬细胞的子集中表达的膜受体酪氨酸激酶。Tie-2磷酸化的主要调节因子是血管生成素1(Ang-1)和血管生成素2(Ang-2)。Ang-1是Tie-2的激动剂，并且Ang-1与Tie-2的结合促进了受体磷酸化。Ang-2是以环境依赖性(context-dependent)的拮抗或对抗方式起作用的Tie-2配体。Ang-1与Tie-2的结合增加了内源性Tie-2受体磷酸化的水平并启动了下游AKT信号传导。该结合启动了信号级联，其可通过高度组织化的血管生成和内皮细胞连接的紧缩(内皮细胞接近)来诱导独特的血管重构。在血管内皮中，Ang-1-Tie-2信号传导促进了内皮细胞接近度。在HSC微环境中，Ang-1-Tie-2信号传导以旁分泌的方式有助于HSC的长期再增殖。

在生理条件下，Tie-2磷酸化的持续时间受人蛋白酪氨酸磷酸酶β(通常缩写为HPTPβ或HPTP beta)的调节，其从Tie-2受体中除去磷酸。通过抑制HPTPβ，Tie-2磷酸化的水平大幅增加，从而恢复了适当的细胞接近度。HPTPβ在内皮细胞增殖、活力、分化、血管生成和血管发生中发挥功能性作用。在整个发育期间，HPTPβ和血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP；HPTPβ的小鼠直系同源物)在血管内皮细胞中表达。本公开内容的小分子可以通过抑制HPTPβ/VE-PTP来激活Tie-2下游信号传导。

本公开内容的疗法可以用于治疗升高的眼内压(IOP)。眼内压由眼内增加的液体压力而引起。眼内的压力由通过睫状体进入眼睛的液体与通过小梁网流出眼睛的液体之间的平衡来维持。眼内压的正常范围在约10mmHg至约21mmHg之间。没有青光眼时眼内压升高被称为高眼压症(OHT)，其可以损害小梁网(与青光眼相关)。眼中的高压可对视神经造成损害并削弱中央视觉和周边视觉。

未能诊断或治疗IOP、OHT或青光眼的症状可导致永久性视力丧失。青光眼可以是例如原发性青光眼、假性表皮脱落性青光眼、色素性青光眼、原发性青少年型青光眼、开角型青光眼、宽角型青光眼、闭角型青光眼、先天性青光眼、获得性青光眼、继发性青光眼、炎性青光眼、晶状体源性青光眼或者新生血管性青光眼。在一些情况下，本公开内容的Tie-2激活剂可以稳定与小梁网相关的脉管系统，从而降低眼内压并治疗高眼压症。

Tie-2激活剂

本文公开的化合物可以有效地作为Tie-2激活剂。该化合物可以例如通过结合或抑制HPTPβ来促进这一活性。这类化合物可以与HPTPβ结合(例如通过模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制)。化合物可以是磷酸盐模拟物或生物电子等排体，例如氨基磺酸。该化合物还可源自氨基酸构建块或包含氨基酸骨架以实现合成的效率和经济性。

在一些实施方案中，本发明的化合物为下式的化合物：

或者

或者

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基2为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任一个是取代的或未取代的，或

或者

或者

其中：

L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代的或未取代的环；且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，芳基¹为取代的或未取代的苯基，芳基²为取代的或未取代的杂芳基，且X为亚烷基。在一些实施方案中，芳基¹为取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，且X为亚甲基。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

或者

其中芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的杂芳基；X为亚甲基；L为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；R^c为H或取代的或未取代的烷基；且R^d为H或取代的或未取代的烷基。

在一些实施方案中，芳基¹为对位取代的苯基；芳基²为取代的噻唑部分；X为亚甲基；L与结合至L的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^c为H；且R^d为H。

在一些实施方案中，芳基²是：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛(carboxaldehyde)基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸(thioacid)基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为烷基。

在一些实施方案中，芳基²是：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸；R^a为烷基，其为取代的或未取代的；R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；R^e为H；且R^f为杂芳基。

在一些实施方案中，取代的苯基基团是：

其中：

R^ph1、R^ph2、R^ph3、R^ph4和R^ph5中的每一个独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氨基磺酸、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、巯基基团、硝基基团、亚硝基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

示例性化合物包括以下：

针对化学基团的任选的取代基

任选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、羧醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳基氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团和酯基团。

烷基和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基基团包括被任意数目的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的、桥连的和螺双环以及更高级的稠合的、桥连的和螺体系。环状烷基基团可以被任意数目的直链、支链或环状烷基基团取代。

烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烯基基团。烯基基团的一个或多个烯烃可以是，例如，E、Z、顺式、反式、末端或外(exo)-亚甲基。烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

炔基或亚炔基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状炔基基团。炔基或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基基团可以是，例如，取代的或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

卤代-烷基基团可以是被任意数目的卤素原子例如氟、氯、溴和碘原子取代的任何烷基基团。卤代-烯基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何炔基基团。

烷氧基基团可以是，例如，被任何烷基、烯基或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。

芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被任意数目的本文所述的取代基例如烃基基团、烷基基团、烷氧基基团和卤素原子取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。

芳基氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子，如苯氧基。

芳烷基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的任何烷基基团，如苄基。

芳基烷氧基基团可以是，例如，被任何芳烷基基团取代的氧原子，如苄氧基。

杂环可以是含有不是碳的环原子例如N、O、S、P、Si、B或任何其它杂原子的任何环。杂环可以被任意数目的取代基例如烷基基团和卤素原子取代。杂环可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

酰基基团可以是，例如，被烃基、烷基、烃基氧基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。

酰氧基基团可以是被酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基基团。酰氧基基团或酯基团的一个非限制性实例是乙酸酯。

氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基基团取代的氧原子，其中该氨基甲酰基基团的氮原子是未取代的、被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一个或多个单取代或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取代基与氮原子可一起形成杂环。

药学上可接受的盐

本发明提供了任何本文所述化合物的药学上可接受的盐的用途。药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加至化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。

金属盐可以通过将无机碱添加至本发明的化合物而产生。无机碱由与碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成，该碱性抗衡离子例如是氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根。该金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，该金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可通过将氨或有机胺添加至本发明的化合物而产生。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑(pyrrazole)、哌唑(piprazole)、咪唑或吡嗪。

在一些实施方案中，铵盐是三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑(pyrrazole)盐、哌唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可以通过将酸添加至本发明的化合物而产生。在一些实施方案中，该酸是有机酸。在一些实施方案中，该酸是无机酸。在一些实施方案中，该酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，该盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐(saccarate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

本文的化合物可以是酸性基团的盐，例如：

或者

本文的化合物可以是由强酸形成的碱性基团的盐，例如：

或者

本文的化合物还可以以两性离子形式存在，例如：

或者

制剂

本公开内容的药物组合物可以提供治疗有效量的Tie-2激活剂。

所公开的制剂可以包含一种或多种药学上可接受的试剂，该试剂单独或组合地溶解本文的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约0.1mg/mL至约100mg/mL、以约0.1mg/mL至约1mg/mL、以约0.1mg/mL至约5mg/mL、以约5mg/mL至约10mg/mL、以约10mg/mL至约15mg/mL、以约15mg/mL至约20mg/mL、以约20mg/mL至约25mg/mL、以约25mg/mL至约30mg/mL、以约30mg/mL至约35mg/mL、以约35mg/mL至约40mg/mL、以约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、以约50mg/mL至约55mg/mL、以约55mg/mL至约60mg/mL、以约60mg/mL至约65mg/mL、以约65mg/mL至约70mg/mL、以约70mg/mL至约75mg/mL、以约75mg/mL至约80mg/mL、以约80mg/mL至约85mg/mL、以约85mg/mL至约90mg/mL、以约90mg/mL至约95mg/mL或以约95mg/mL至约100mg/mL的量存在于制剂中。

在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐以约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL、约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL、约60mg/mL、约61mg/mL、约62mg/mL、约63mg/mL、约64mg/mL、约65mg/mL、约66mg/mL、约67mg/mL、约68mg/mL、约69mg/mL、约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL、约79mg/mL、约80mg/mL、约81mg/mL、约82mg/mL、约83mg/mL、约84mg/mL、约85mg/mL、约86mg/mL、约87mg/mL、约88mg/mL、约89mg/mL、约90mg/mL、约91mg/mL、约92mg/mL、约93mg/mL、约94mg/mL、约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL或约100mg/mL的量存在于制剂中。

本文公开的制剂可以通过添加剂或试剂的添加而更加可溶。制剂溶解度的改善可以增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。

本文公开的制剂可以稳定约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9月、约10个月、约11个月或约一年。本文公开的制剂可以在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃下稳定。

醇类

增溶剂的非限制性实例包括有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括：醇类，例如，C₁-C₄直链烷基醇、C₃-C₄支链烷基醇、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；取代或未取代的芳基醇和苯甲醇。

环糊精

环糊精类的非限制性实例包括β-环糊精、甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精钠盐、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)和2-羟丙基-β-环糊精。环糊精可以具有大的环状结构，其中间有通过其结构中心的通道。环糊精的内部可以是疏水的，并顺利地与疏水性分子相互作用。由于暴露于本体溶剂的几个羟基基团，环糊精的外部可以是高度亲水的。将疏水性分子如本文公开的化合物捕获到环糊精的通道中可以导致形成通过非共价疏水相互作用稳定化的复合物。该复合物可以在水中溶解，并将捕获的疏水性分子带入本体溶剂中。

本文公开的增溶系统包含2-羟丙基-β-环糊精(HPβ-CD)。2-羟丙基-β-环糊精[CAS号128446-35-5]可作为Cavitron^TM商购获得。还被称为羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-beta-环糊精、羟丙基-β-环糊精或HPβCD的2-羟丙基-β-环糊精可以由以下任一通式表示：

Cavitron^TM的平均分子量为约1396Da，其中平均的取代度为每个环葡萄糖单元约0.5至约1.3单元的2-羟丙基。

在一个实施方案中，本文公开的制剂可以包含约20份本文化合物或其药学上可接受的盐比约1份增溶系统(约20:约1)至约1份本文化合物或其药学上可接受的盐比约20份增溶系统(约1:约20)的比例。例如，含有约100mg本文化合物或其药学上可接受的盐的制剂可以含有约5mg至约2000mg增溶剂，诸如，环糊精。在另一实施方案中，该比例可以基于化合物的数量或摩尔数与增溶系统的数量或摩尔数的比较。

以下是本文化合物与增溶剂如环糊精的比例的非限制性实例。以下实例备选地描述了增溶剂如环糊精与本文化合物的比例。该比例可以是：约20:约1；约19.9:约1；约19.8:约1；约19.7:约1；约19.6:约1；约19.5:约1；约19.4:约1；约19.3:约1；约19.2:约1；约19.1:约1；约19:约1；约18.9:约1；约18.8:约1；约18.7:约1；约18.6:约1；约18.5:约1；约18.4:约1；约18.3:约1；约18.2:约1；约18.1:约1；约18:约1；约17.9:约1；约17.8:约1；约17.7:约1；约17.6:约1；约17.5:约1；约17.4:约1；约17.3:约1；约17.2:约1；约17.1:约1；约17:约1；约16.9:约1；约16.8:约1；约16.7:约1；约16.6:约1；约16.5:约1；约16.4:约1；约16.3:约1；约16.2:约1；约16.1:约1；约16:约1；约15.9:约1；约15.8:约1；约15.7:约1；约15.6:约1；约15.5:约1；约15.4:约1；约15.3:约1；约15.2:约1；约15.1:约1；约15:约1；约14.9:约1；约14.8:约1；约14.7:约1；约14.6:约1；约14.5:约1；约14.4:约1；约14.3:约1；约14.2:约1；约14.1:约1；约14:约1；约13.9:约1；约13.8:约1；约13.7:约1；约13.6:约1；约13.5:约1；约13.4:约1；约13.3:约1；约13.2:约1；约13.1:约1；约13:约1；约12.9:约1；约12.8:约1；约12.7:约1；约12.6:约1；约12.5:约1；约12.4:约1；约12.3:约1；约12.2:约1；约12.1:约1；约12:约1；约11.9:约1；约11.8:约1；约11.7:约1；约11.6:约1；约11.5:约1；约11.4:约1；约11.3:约1；约11.2:约1；约11.1:约1；约11:约1；约10.9:约1；约10.8:约1；约10.7:约1；约10.6:约1；约10.5:约1；约10.4:约1；约10.3:约1；约10.2:约1；约10.1:约1；约10:约1；约9.9:约1；约9.8:约1；约9.7:约1；约9.6:约1；约9.5:约1；约9.4:约1；约9.3:约1；约9.2:约1；约9.1:约1；约9:约1；约8.9:约1；约8.8:约1；约8.7:约1；约8.6:约1；约8.5:约1；约8.4:约1；约8.3:约1；约8.2:约1；约8.1:约1；约8:约1；约7.9:约1；约7.8:约1；约7.7:约1；约7.6:约1；约7.5:约1；约7.4:约1；约7.3:约1；约7.2:约1；约7.1:约1；约7:约1；约6.9:约1；约6.8:约1；约6.7:约1；约6.6:约1；约6.5:约1；约6.4:约1；约6.3:约1；约6.2:约1；约6.1:约1；约6:约1；约5.9:约1；约5.8:约1；约5.7:约1；约5.6:约1；约5.5:约1；约5.4:约1；约5.3:约1；约5.2:约1；约5.1:约1；约5:约1；约4.9:约1；约4.8:约1；约4.7:约1；约4.6:约1；约4.5:约1；约4.4:约1；约4.3:约1；约4.2:约1；约4.1:约1；约4:约1；约3.9:约1；约3.8:约1；约3.7:约1；约3.6:约1；约3.5:约1；约3.4:约1；约3.3:约1；约3.2:约1；约3.1:约1；约3:约1；约2.9:约1；约2.8:约1；约2.7:约1；约2.6:约1；约2.5:约1；约2.4:约1；约2.3:约1；约2.2:约1；约2.1:约1；约2:约1；约1.9:约1；约1.8:约1；约1.7:约1；约1.6:约1；约1.5:约1；约1.4:约1；约1.3:约1；约1.2:约1；约1.1:约1；或约1:约1。

聚乙烯吡咯烷酮

增溶剂的另一个非限制性实例是具有下式的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：

其中下标n是约40至约200。PVP可以具有约5500至约28,000g/mol的平均分子量。一个非限制性实例是PVP-10，其具有约为10,000g/mol的平均分子量。

聚亚烷基氧化物及其醚

增溶剂的另一个非限制性实例包括聚亚烷基氧化物，以及醇或多元醇的聚合物。聚合物可以混合，或含有单种单体重复亚单位。例如，平均分子量为约200至约20,000的聚乙二醇，例如，PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 4000、PEG4600和PEG 8000。在同样的实施方案中，组合物包含一种或多种选自PEG 400、PEG 1000、PEG 1450、PEG 4600和PEG 8000的聚乙二醇。

其它聚亚烷基氧化物为具有下式的聚丙二醇：

HO[CH(CH₃)CH₂O]_xH

其中下标x表示该聚合物中亚丙基氧基单元的平均数目。下标x可由整数或分数表示。例如，平均分子量为8,000g/mol的聚丙二醇(PEG8000)可由下式表示：

HO[CH(CH₃)CH₂O]₁₃₈H或HO[CH(CH₃)CH₂O]_137.6H

或者，聚丙二醇可以用常用的简写符号来表示：PEG 8000。

聚丙二醇的另一个实例可以具有约1200g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，例如，具有约8,000g/mol的平均分子量的聚丙二醇，例如，PEG 8000。

另一种增溶剂是聚山梨醇酯80(Tween^TM 80)，其为山梨糖醇的油酸酯，并且它的酐与每摩尔山梨糖醇和山梨糖醇酐约20摩尔的环氧乙烷共聚。聚山梨醇酯80由失水山梨醇单-9-十八烷酸聚(氧基-1,2-亚乙基)衍生物组成。

增溶剂还包括具有下式的泊洛沙姆：

HO(CH₂CH₂)_y1(CH₂CH₂CH₂O)_y2(CH₂CH₂O)_y3OH

其为由聚亚丙基氧基单元和两侧的两个聚亚乙基氧基单元组成的非离子型嵌段共聚物。下标y¹、y²和y³具有的值使得泊洛沙姆具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。

赋形剂

本发明的药物组合物可以是本文所述的任何药物化合物与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或赋形剂的组合。该药物组合物有助于向生物体施用化合物。药物组合物可通过各种形式和途径作为药物组合物以治疗有效量施用，该途径包括，例如，静脉内、玻璃体内、皮下、肌肉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经皮肤、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。

药物组合物能以局部或全身的方式，例如，经由将化合物直接注射至器官内，任选以储库或持续释放制剂的形式给药。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或者以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可提供立即释放。延长释放制剂可提供控制释放或持续的延迟释放。

对于口服给药，药物组合物可通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合来轻松配制。这样的载体可用来配制片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，用于被受试者口服摄取。

用于口服使用的药物制剂可如下获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。芯上可设有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可含有赋形剂如21yrazi胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中加入染料或色素，例如，用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，该胶囊包含硬明胶胶囊，其包含药物、牛明胶和植物明胶中的一种或多种。可以对明胶进行碱处理。推入-配合式胶囊可以含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂以适合于这种施用的剂量提供。

对于颊部或舌下给药，所述组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。

肠胃外注射剂可以配制用于团注或连续输注。该药物组合物可以是作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液的适合于肠胃外注射的形式，并且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以供使用之前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。

活性化合物可以局部施用，并且可以配制成多种局部可施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香脂剂、乳膏和软膏。这类药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。

适合经皮给药的活性化合物的制剂可以采用经皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。这样的贴片可以构建用于连续、脉冲式或按需递送药物化合物。经皮递送可以通过离子电渗贴片来完成。此外，皮肤贴片可提供受控制的递送。吸收速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物捕集在聚合物基质或凝胶内而减慢。相反，吸收促进剂可用于增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，经皮装置可以是绷带的形式，其具有背衬部件、包含化合物和载体的储器、经延长的一段时间以控制和预定的速率向受试者的皮肤递送化合物的速率控制屏障，以及使该装置固定于皮肤或眼睛上的粘合剂。

对于吸入给药，活性化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，药物组合物方便地从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。例如，用于在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和筒匣可以配制成含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

该化合物还可以配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在组合物的栓剂形式中，可以使用低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。

在实施本文所提供的治疗或使用方法时，治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式向患有待治疗的疾病或病症的受试者施用。在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物，诸如人类。治疗有效量可以根据受试者的疾病的严重程度、年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素而变化很大。该化合物可单独使用或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂联合使用。

药物组合物可以使用一种或多种包含赋形剂和助剂的生理学上可接受的载体进行配制，该载体促进活性化合物加工成可药用的制剂。配制可根据所选的给药途径而改变。包含本文所述化合物的药物组合物可以通过，例如，混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺来制备。

该药物组合物可包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本文描述为游离碱或药学上可接受的盐形式的化合物。本文描述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。

包含本文所述化合物的组合物的制备方法包括将所述化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括，例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括，例如，化合物在其中溶解的溶液、包含化合物的乳剂，或含有包含如本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括，例如，凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可以是液体溶液或悬浮液、适用于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳剂。这些组合物也可含有少量的无毒、辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及其它药学上可接受的添加剂。

适用于本发明的剂型的非限制性实例包括饲料、食物、小丸剂、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂、锭剂、水性或油性悬浮液、软膏、贴片、洗剂、洁齿剂、乳剂、乳膏、滴剂、可分散粉末或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳剂、糖浆、植物性物质(phytoceuticals)、营养制品及其任意组合。

本发明可以作为滴眼剂施用。施用于受试者的每滴的平均体积可以为约5μl、约10μl、约15μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl或约100μl。该滴眼剂可以含有约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％、约15％、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％或者约20％的本发明化合物。该滴剂可以含有约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约140mg/ml、约160mg/ml、约180mg/ml或者约200mg/ml的本发明化合物。施用于受试者的个体剂量可以为约0.5μg、约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或者约2mg的本发明化合物。在一些实施方案中，可以在一天中1次或多次将超过1滴施用于眼睛。

适合用于滴眼剂的赋形剂的非限制性实例包括：环糊精、α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、随机甲基-β-环糊精(RM-β-CD)、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)、盐水、硫酸氢钠、焦亚硫酸盐、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、硼酸、透明质酸、羟丙甲纤维素、丙二醇、山梨酸钾、氯化钠、乙酸钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二钠、氢氧化钠、盐酸、甘油、甘露醇、氨丁三醇、泰洛沙泊(tyloxapol)，和上述物质的任意组合。

适用于本发明的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、防静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素物质和滚圆剂及其任意组合。

本发明的组合物可以是，例如，速释型或控释制剂。速释制剂可被配制为允许化合物迅速起作用。速释制剂的非限制性实例包括容易溶解的制剂。控释制剂可以是这样一种药物制剂，其已经调节以使得药物释放速率和药物释放谱可以与生理和时间疗法要求相匹配，或者已被配制以实现药物以程序化的速率释放。控释制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、水凝胶(例如，合成或天然来源的)、其它胶凝剂(例如，形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含具有至少一种分散于其中的活性成分的聚合材料的制剂)、基质内的颗粒、聚合混合物和粒状物质。

所公开的组合物可任选地包含约0.001％至约0.005％(重量/体积)的药学上可接受的防腐剂。合适的防腐剂的一个非限制性实例是苯甲醇。

在一些实施方案中，控释制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制成延迟化合物的作用达延长的一段时间。延迟释放形式可以被配制成延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如，约4、约8、约12、约16或约24小时。

控释制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制成在延长的一段时间内维持例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制成在约4、约8、约12、约16或约24小时内提供有效剂量的本文所述的任何化合物(例如，提供生理学上有效的血液谱)。

药学上可接受的赋形剂的非限制实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，其每一篇均通过引用全文并入本文。

所公开的方法包括Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的联合施用。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最低，并使受试者中的任何不良副作用降至最低。

本文所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐可方便地配制成包含一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,最新版,E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA，其公开了典型的载体和可以与制备本文描述的化合物的制剂一起使用的制备药物组合物的常规方法，其通过引用并入本文。这样的药剂可以是用于向人类和非人类施用组合物的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水和生理pH下的缓冲溶液。其它组合物可根据标准流程来施用。例如，药物组合物还可以包含一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。

药学上可接受的载体的非限制性实例包括盐水溶液、林格氏溶液和右旋糖溶液。溶液的pH值可以是约5至约8，并且可以是约7至约7.5。另外的载体包括持续释放制剂，例如固体疏水性聚合物的半透性基质，其包含Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐，其中该基质是成形制品，例如，膜、脂质体、微粒或微胶囊的形式。

所公开的方法涉及施用作为药物组合物的一部分的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐。在多个实施方案中，本发明的组合物可包含液体，该液体包含在溶液、悬浮液或两者中的活性剂。液体组合物可包括凝胶。在一个实施方案中，该液体组合物是水性的。或者，该组合物可采取软膏的形式。在另一个实施方案中，该组合物是原位可胶凝水性组合物。在一些实施方案中，该组合物是原位可胶凝水溶液。

除了本文公开的化合物外，药物制剂还可以包含附加的载体，以及增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。

赋形剂可以像惰性填充剂一样简单而直接地起到填充作用，或者如本文所用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃。

所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐也可存在于液体、乳液或悬浮液中，以供将活性治疗剂以气雾剂形式递送至体腔，诸如鼻、喉或支气管通道。这些制剂中Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与其它复合剂的比例可根据剂型需要而变化。

根据预期给药模式，作为所公开方法的一部分而施用的药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶，例如，适合于单一施用精确剂量的单位剂型的形式。如上所述，该组合物可以含有与药学上可接受的载体组合的有效量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐，并且另外可包含其它药用剂、药物剂、载体、助剂、稀释剂等。

对于固体组合物，无毒固体载体包括，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。在一个实施方案中，制备以每0.1mL液体约4mg的量包含Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的组合物。液相包含无菌水和适量的糖或多糖。

药物组合物

含有本文所述化合物的药物组合物可以为了预防性和/或治疗性处理而施用。组合物可以含有任意数量的活性剂。在治疗性应用中，该组合物可以以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的症状的量，或以治疗、治愈、改善、降低、减小或减轻疾病或病况的量，施用于已经罹患该疾病或病况的受试者。也可以施用化合物来减小或降低病况发生、感染或恶化的可能性。对于这种用途有效的量可以根据疾病或病况的严重程度和进程、既往疗法、受试者的健康状态、体重、对药物的响应以及治疗医师的判断而改变。

多种治疗剂可以以任意顺序或同时地施用。如果同时施用，多种治疗剂可以以单一的、统一的形式或以多种形式(例如，作为多个分开的药丸或注射剂)提供。可以将化合物一起或分开包装在单个包装或多个包装中。一种或所有治疗剂可以以多个剂量给予。如果不是同时施用，则多次给药之间的时间选择可以变化。

本发明的化合物和组合物可以包装为药剂盒。在一些实施方案中，本发明提供一种药剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于该药剂盒在本文描述的病况治疗中的应用的书面说明书。在一些实施方案中，本发明提供一种药剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，抗体，以及关于该药剂盒在本文描述的病况治疗中的应用的书面说明书。

本文所述的化合物可以在疾病或病况出现之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间选择可以改变。例如，该化合物可以用作预防剂，并且可以连续地施用于易患病况或疾病的受试者，以减小或降低该疾病或病况发生的可能性。该化合物和组合物可以在症状发生期间或发生后尽早施用于受试者。化合物的施用可以在症状发生的前48小时内、症状发生的前24小时内、症状发生的前6小时内或症状发生的3小时内开始。初始施用可以通过任何实用的途径，诸如通过本文所述的任何途径，使用本文所述的任何制剂来进行。

在检测到或怀疑发生疾病或病况后，一旦化合物可用就可以立即施用，并持续治疗该疾病所需的时间长度，例如，约1个月到约3个月。在一些实施方案中，化合物可以施用的时间长度可以为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或者约10年。对于每名受试者，治疗的长度可以不同。

本文所述的药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型的形式。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的注射剂、小瓶或安瓿。水性悬浮液组合物可以被包装在不可重新封闭的单剂量容器中。可以使用可重新密封的多剂量容器，例如，与或者不与防腐剂组合。用于肠胃外注射的制剂可以呈现为单位剂型，例如，在安瓿中，或者在含有防腐剂的多剂量容器中。

本文所述的Tie-2激活剂可以以约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约60mg至约65mg、约65mg至约70mg、约70mg至约75mg、约75mg至约80mg、约80mg至约85mg、约85mg至约90mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg或约250mg至约300mg的范围存在于组合物中。

本文所述的Tie-2激活剂可以以约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg或约300mg的量存在于组合物中。

用Tie-2激活剂治疗受试者

本发明公开了用Tie-2的激活剂治疗患有眼内压升高的受试者的方法。受试者可以是人。治疗可以包括在临床试验中治疗人。治疗可以包括向受试者施用包含贯穿本公开内容描述的一种或多种Tie-2激活剂的药物组合物。治疗可以包括向受试者施用促进Tie-2分子的磷酸化的疗法。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗眼内压升高、高眼压症或青光眼的Tie-2激活剂。在一些实施方案中，本发明提供了用于制备用于治疗眼内压升高、高眼压症或青光眼的药物的Tie-2激活剂。

在一些实施方案中，眼内压或高眼压症是由青光眼引起的。在一些实施方案中，青光眼是原发性开角型青光眼。

施用的可能受试者的非限制性实例包括以下受试者。受试者可以是人，非人灵长类动物如黑猩猩，和其他猿和猴类物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；以及包括大鼠、小鼠和豚鼠的实验动物。受试者可以为任何年龄。例如，受试者可以是老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿和婴儿。

一些条件可导致Ang-2的水平升高，从而改变循环中Ang-1/Ang-2的比率。在一些方面，疗法可以通过改变循环中Ang-1/Ang-2的比率来改善疾病状态(包括眼内压增加或青光眼)的结果。疗法可以提供约1:约1、约2:约1、约3:约1、约4:约1、约5:约1、约6:约1、约7:约1、约8:约1、约9:约1或者约10:约1的Ang-1/Ang-2比或Ang-2/Ang-1比。

药效学和药代动力学参数

药代动力学和药效学数据可以通过多种实验技术获得。描述特定组合物的合适的药代动力学和药效学分布分量可以由于在不同受试者中的Tie-2激活剂的代谢的变化而变化。药代动力学和药效学分布可以基于一组受试者的平均参数的确定。这组受试者包括适合确定代表性平均值的任何合理数目的受试者，5个受试者、10个受试者、15个受试者、20个受试者、25个受试者、30个受试者、35个受试者或更多。例如，通过对每个测量的参数计算所有受试者的测量值的平均值来确定平均值。

疗法可以用于在较低剂量下抑制特定的生物功能或生化功能。可以调节剂量以达到所需的药代动力学或药效学分布，如所需的或有效的血液分布，如本文所述的。半数最大抑制浓度(IC₅₀)是物质抑制特定生物功能或生化功能的有效性的量度。该定量量度指示需要多少特定药物或化合物来抑制给定的生物过程，如使HPTPβ的活性减半。与单一疗法相比，组合药物治疗可以呈现更低的IC₅₀值。

可以通过计算药效学和药代动力学参数来测量采用疗法治疗人受试者的结果。可用于确定采用本公开内容的疗法治疗受试者的效果的药效学和药代动力学参数的非限制性实例包括：a)所施用的药物的量，其可以表示为剂量D；b)给药间隔，其可以表示为τ；c)药物在其中分布的表观体积，其可以表示为分布体积V_d，其中V_d＝D/C₀；d)给定体积的组织中的药物量，其可以表示为浓度C₀或C_ss，其中C₀或C_ss＝D/Vd；e)药物的半衰期t_1/2，其中t_1/2＝ln(2)/k_e；f)药物从体内去除的速度k_e，其中k_e＝ln(2)/t_1/2＝CL/V_d；g)平衡该方程所需的输注速率K_in，其中K_in＝C_ss.CL；h)单剂量施用后浓度-时间曲线的积分，其可以表示为AUC_0-∞，其中

或在稳态时其可以表示为AUCτ_,ss，其中

每单位时间清除药物的组织体积，其可以表示为CL(清除)，其中CL＝V_d.k_e＝D/AUC；j)药物的全身可用分数，其可以表示为f，其中

k)施用后药物的组织浓度峰值C_max；l)药物达到C_max所花费的时间t_max；m)在施用下一剂量前药物所达到的最低浓度C_min；和n)在稳态下在一个给药间隔内的峰谷波动，其可以表示为

其中

药代动力学参数可以是适合于描述本公开内容的疗法的组织浓度分布的任何参数。例如，药代动力学分布可以在例如约0分钟、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约11分钟、约12分钟、约13分钟、约14分钟、约15分钟、约16分钟、约17分钟、约18分钟、约19分钟、约20分钟、约21分钟、约22分钟、约23分钟、约24分钟、约25分钟、约26分钟、约27分钟、约28分钟、约29分钟、约30分钟、约31分钟、约32分钟、约33分钟、约34分钟、约35分钟、约36分钟、约37分钟、约38分钟、约39分钟、约40分钟、约41分钟、约42分钟、约43分钟、约44分钟、约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约0小时、约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时、约8.5小时、约9小时、约9.5小时、约10小时、约10.5小时、约11小时、约11.5小时、约12小时、约12.5小时、约13小时、约13.5小时、约14小时、约14.5小时、约15小时、约15.5小时、约16小时、约16.5小时、约17小时、约17.5小时、约18小时、约18.5小时、约19小时、约19.5小时、约20小时、约20.5小时、约21小时、约21.5小时、约22小时、约22.5小时、约23小时、约23.5小时或约24小时的给药后时间获得。

药代动力学参数可以是适合描述Tie-2的小分子激活剂的任何参数。C_max可以是，例如，不低于约1ng/mL；不低于约2ng/mL；不低于约3ng/mL；不低于约4ng/mL；不低于约5ng/mL；不低于约6ng/mL；不低于约7ng/mL；不低于约8ng/mL；不低于约9ng/mL；不低于约10ng/mL；不低于约15ng/mL；不低于约20ng/mL；不低于约25ng/mL；不低于约50ng/mL；不低于约75ng/mL；不低于约100ng/mL；不低于约200ng/mL；不低于约300ng/mL；不低于约400ng/mL；不低于约500ng/mL；不低于约600ng/mL；不低于约700ng/mL；不低于约800ng/mL；不低于约900ng/mL；不低于约1000ng/mL；不低于约1250ng/mL；不低于约1500ng/mL；不低于约1750ng/mL；不低于约2000ng/mL；或适合描述本文所述Tie-2的激活剂的药代动力学分布的任何其他C_max。C_max可以是，例如，约1ng/mL至约5,000ng/mL；约1ng/mL至约4,500ng/mL；约1ng/mL至约4,000ng/mL；约1ng/mL至约3,500ng/mL；约1ng/mL至约3,000ng/mL；约1ng/mL至约2,500ng/mL；约1ng/mL至约2,000ng/mL；约1ng/mL至约1,500ng/mL；约1ng/mL至约1,000ng/mL；约1ng/mL至约900ng/mL；约1ng/mL至约800ng/mL；约1ng/mL至约700ng/mL；约1ng/mL至约600ng/mL；约1ng/mL至约500ng/mL；约1ng/mL至约450ng/mL；约1ng/mL至约400ng/mL；约1ng/mL至约350ng/mL；约1ng/mL至约300ng/mL；约1ng/mL至约250ng/mL；约1ng/mL至约200ng/mL；约1ng/mL至约150ng/mL；约1ng/mL至约125ng/mL；约1ng/mL至约100ng/mL；约1ng/mL至约90ng/mL；约1ng/mL至约80ng/mL；约1ng/mL至约70ng/mL；约1ng/mL至约60ng/mL；约1ng/mL至约50ng/mL；约1ng/mL至约40ng/mL；约1ng/mL至约30ng/mL；约1ng/mL至约20ng/mL；约1ng/mL至约10ng/mL；约1ng/mL至约5ng/mL；约10ng/mL至约4,000ng/mL；约10ng/mL至约3,000ng/mL；约10ng/mL至约2,000ng/mL；约10ng/mL至约1,500ng/mL；约10ng/mL至约1,000ng/mL；约10ng/mL至约900ng/mL；约10ng/mL至约800ng/mL；约10ng/mL至约700ng/mL；约10ng/mL至约600ng/mL；约10ng/mL至约500ng/mL；约10ng/mL至约400ng/mL；约10ng/mL至约300ng/mL；约10ng/mL至约200ng/mL；约10ng/mL至约100ng/mL；约10ng/mL至约50ng/mL；约25ng/mL至约500ng/mL；约25ng/mL至约100ng/mL；约50ng/mL至约500ng/mL；约50ng/mL至约100ng/mL；约100ng/mL至约500ng/mL；约100ng/mL至约400ng/mL；约100ng/mL至约300ng/mL；或约100ng/mL至约200ng/mL。

本文所述的Tie-2的激活剂的T_max可以是，例如，不长于约0.5小时、不长于约1小时、不长于约1.5小时、不长于约2小时、不长于约2.5小时、不长于约3小时、不长于约3.5小时、不长于约4小时、不长于约4.5小时、不长于约5小时，或适合描述本文所述Tie-2的激活剂的药代动力学分布的任何其他T_max。T_max可以是，例如，约0.1小时至约24小时；约0.1小时至约0.5小时；约0.5小时至约1小时；约1小时至约1.5小时；约1.5小时至约2小时；约2小时至约2.5小时；约2.5小时至约3小时；约3小时至约3.5小时；约3.5小时至约4小时；约4小时至约4.5小时；约4.5小时至约5小时；约5小时至约5.5小时；约5.5小时至约6小时；约6小时至约6.5小时；约6.5小时至约7小时；约7小时至约7.5小时；约7.5小时至约8小时；约8小时至约8.5小时；约8.5小时至约9小时；约9小时至约9.5小时；约9.5小时至约10小时；约10小时至约10.5小时；约10.5小时至约11小时；约11小时至约11.5小时；约11.5小时至约12小时；约12小时至约12.5小时；约12.5小时至约13小时；约13小时至约13.5小时；约13.5小时至约14小时；约14小时至约14.5小时；约14.5小时至约15小时；约15小时至约15.5小时；约15.5小时至约16小时；约16小时至约16.5小时；约16.5小时至约17小时；约17小时至约17.5小时；约17.5小时至约18小时；约18小时至约18.5小时；约18.5小时至约19小时；约19小时至约19.5小时；约19.5小时至约20小时；约20小时至约20.5小时；约20.5小时至约21小时；约21小时至约21.5小时；约21.5小时至约22小时；约22小时至约22.5小时；约22.5小时至约23小时；约23小时至约23.5小时；或约23.5小时至约24小时。

本文所述的Tie-2的激活剂的AUC_(0-inf)或AUC_(最终)可以是，例如，不低于约1ng·hr/mL、不低于约5ng·hr/mL、不低于约10ng·hr/mL、不低于约20ng·hr/mL、不低于约30ng·hr/mL、不低于约40ng·hr/mL、不低于约50ng·hr/mL、不低于约100ng·hr/mL、不低于约150ng·hr/mL、不低于约200ng·hr/mL、不低于约250ng·hr/mL、不低于约300ng·hr/mL、不低于约350ng·hr/mL、不低于约400ng·hr/mL、不低于约450ng·hr/mL、不低于约500ng·hr/mL、不低于约600ng·hr/mL、不低于约700ng·hr/mL、不低于约800ng·hr/mL、不低于约900ng·hr/mL、不低于约1000ng·hr/mL、不低于约1250ng·hr/mL、不低于约1500ng·hr/mL、不低于约1750ng·hr/mL、不低于约2000ng·hr/mL、不低于约2500ng·hr/mL、不低于约3000ng·hr/mL、不低于约3500ng·hr/mL、不低于约4000ng·hr/mL、不低于约5000ng·hr/mL、不低于约6000ng·hr/mL、不低于约7000ng·hr/mL、不低于约8000ng·hr/mL、不低于约9000ng·hr/mL、不低于约10,000ng·hr/mL，或适合描述本文所述化合物的药代动力学分布的任何其他AUC_(0-inf)。Tie-2的激活剂的AUC_(0-inf)可以是，例如，约1ng·hr/mL至约10,000ng·hr/mL；约1ng·hr/mL至约10ng·hr/mL；约10ng·hr/mL至约25ng·hr/mL；约25ng·hr/mL至约50ng·hr/mL；约50ng·hr/mL至约100ng·hr/mL；约100ng·hr/mL至约200ng·hr/mL；约200ng·hr/mL至约300ng·hr/mL；约300ng·hr/mL至约400ng·hr/mL；约400ng·hr/mL至约500ng·hr/mL；约500ng·hr/mL至约600ng·hr/mL；约600ng·hr/mL至约700ng·hr/mL；约700ng·hr/mL至约800ng·hr/mL；约800ng·hr/mL至约900ng·hr/mL；约900ng·hr/mL至约1,000ng·hr/mL；约1,000ng·hr/mL至约1,250ng·hr/mL；约1,250ng·hr/mL至约1,500ng·hr/mL；约1,500ng·hr/mL至约1,750ng·hr/mL；约1,750ng·hr/mL至约2,000ng·hr/mL；约2,000ng·hr/mL至约2,500ng·hr/mL；约2,500ng·hr/mL至约3,000ng·hr/mL；约3,000ng·hr/mL至约3,500ng·hr/mL；约3,500ng·hr/mL至约4,000ng·hr/mL；约4,000ng·hr/mL至约4,500ng·hr/mL；约4,500ng·hr/mL至约5,000ng·hr/mL；约5,000ng·hr/mL至约5,500ng·hr/mL；约5,500ng·hr/mL至约6,000ng·hr/mL；约6,000ng·hr/mL至约6,500ng·hr/mL；约6,500ng·hr/mL至约7,000ng·hr/mL；约7,000ng·hr/mL至约7,500ng·hr/mL；约7,500ng·hr/mL至约8,000ng·hr/mL；约8,000ng·hr/mL至约8,500ng·hr/mL；约8,500ng·hr/mL至约9,000ng·hr/mL；约9,000ng·hr/mL至约9,500ng·hr/mL；或约9,500ng·hr/mL至约10,000ng·hr/mL。

可以测定本文所述的Tie-2的激活剂在眼睛的组织或液体中的浓度，例如眼内的浓度或量。眼睛的组织的非限制性实例包括：角膜、虹膜、悬韧带、巩膜、晶状体、玻璃体、中央凹、脉络膜、睫状肌、房水、视网膜和视神经。本文描述的Tie-2的激活剂在眼睛的组织中的浓度(Tie-2的激活剂/组织重量)可以是，例如约0.1纳克/克(ng/g)、约0.2ng/g、约0.3ng/g、约0.4ng/g、约0.5ng/g、约0.6ng/g、约0.7ng/g、约0.9ng/g、约1ng/g、约2ng/g、约3ng/g、约4ng/g、约5ng/g、约6ng/g、约7ng/g、约9ng/g、约10ng/g、约20ng/g、约30ng/g、约40ng/g、约50ng/g、约60ng/g、约70ng/g、约90ng/g、约0.1微克/克(μg/g)、约0.2μg/g、约0.3μg/g、约0.4μg/g、约0.5μg/g、约0.6μg/g、约0.7μg/g、约0.9μg/g、约1μg/g、约2μg/g、约3μg/g、约4μg/g、约5μg/g、约6μg/g、约7μg/g、约9μg/g、约10μg/g、约20μg/g、约30μg/g、约40μg/g、约50μg/g、约60μg/g、约70μg/g、约90μg/g、约0.1毫克/克(mg/g)、约0.2mg/g、约0.3mg/g、约0.4mg/g、约0.5mg/g、约0.6mg/g、约0.7mg/g、约0.9mg/g或者约1mg/g。

本文描述的Tie-2的激活剂在眼睛的组织中的浓度(Tie-2的激活剂/组织重量)可以是，例如约0.1ng/g至约0.2ng/g、约0.2ng/g至约0.3ng/g、约0.3ng/g至约0.4ng/g、约0.4ng/g至约0.5ng/g、约0.5ng/g至约0.6ng/g、约0.6ng/g至约0.7ng/g、约0.7ng/g至约0.8ng/g、约0.8ng/g至约0.9ng/g、约0.9ng/g至约1ng/g、约1ng/g至约2ng/g、约2ng/g至约3ng/g、约3ng/g至约4ng/g、约4ng/g至约5ng/g、约5ng/g至约6ng/g、约6ng/g至约7ng/g、约7ng/g至约8ng/g、约8ng/g至约9ng/g、约9ng/g至约10ng/g、约10ng/g至约20ng/g、约20ng/g至约30ng/g、约30ng/g至约40ng/g、约40ng/g至约50ng/g、约50ng/g至约60ng/g、约60ng/g至约70ng/g、约70ng/g至约80ng/g、约80ng/g至约90ng/g、约90ng/g至约0.1μg/g、约0.1μg/g至约0.2μg/g、约0.2μg/g至约0.3μg/g、约0.3μg/g至约0.4μg/g、约0.4μg/g至约0.5μg/g、约0.5μg/g至约0.6μg/g、约0.6μg/g至约0.7μg/g、约0.7μg/g至约0.8μg/g、约0.8μg/g至约0.9μg/g、约0.9μg/g至约1μg/g、约1μg/g至约2μg/g、约2μg/g至约3μg/g、约3μg/g至约4μg/g、约4μg/g至约5μg/g、约5μg/g至约6μg/g、约6μg/g至约7μg/g、约7μg/g至约8μg/g、约8μg/g至约9μg/g、约9μg/g至约10μg/g、约10μg/g至约20μg/g、约20μg/g至约30μg/g、约30μg/g至约40μg/g、约40μg/g至约50μg/g、约50μg/g至约60μg/g、约60μg/g至约70μg/g、约70μg/g至约80μg/g、约80μg/g至约90μg/g、约90μg/g至约0.1mg/g、约0.1mg/g至约0.2mg/g、约0.2mg/g至约0.3mg/g、约0.3mg/g至约0.4mg/g、约0.4mg/g至约0.5mg/g、约0.5mg/g至约0.6mg/g、约0.6mg/g至约0.7mg/g、约0.7mg/g至约0.8mg/g、约0.8mg/g至约0.9mg/g或者约0.9mg/g至约1mg/g。

向眼睛施用Tie-2激活剂可以降低眼内压，例如使眼内压降低约0.1mmHg、约0.2mmHg、约0.3mmHg、约0.4mmHg、约0.5mmHg、约0.6mmHg、约0.7mmHg、约0.8mmHg、约0.9mmHg、约1mmHg、约1.1mmHg、约1.2mmHg、约1.3mmHg、约1.4mmHg、约1.5mmHg、约1.6mmHg、约1.7mmHg、约1.8mmHg、约1.9mmHg、约2mmHg、约2.1mmHg、约2.2mmHg、约2.3mmHg、约2.4mmHg、约2.5mmHg、约2.6mmHg、约2.7mmHg、约2.8mmHg、约2.9mmHg、约3mmHg、约3.1mmHg、约3.2mmHg、约3.3mmHg、约3.4mmHg、约3.5mmHg、约3.6mmHg、约3.7mmHg、约3.8mmHg、约3.9mmHg、约4mmHg、约4.1mmHg、约4.2mmHg、约4.3mmHg、约4.4mmHg、约4.5mmHg、约4.6mmHg、约4.7mmHg、约4.8mmHg、约4.9mmHg、约5mmHg、约5.1mmHg、约5.2mmHg、约5.3mmHg、约5.4mmHg、约5.5mmHg、约5.6mmHg、约5.7mmHg、约5.8mmHg、约5.9mmHg、约6mmHg、约6.1mmHg、约6.2mmHg、约6.3mmHg、约6.4mmHg、约6.5mmHg、约6.6mmHg、约6.7mmHg、约6.8mmHg、约6.9mmHg、约7mmHg、约7.1mmHg、约7.2mmHg、约7.3mmHg、约7.4mmHg、约7.5mmHg、约7.6mmHg、约7.7mmHg、约7.8mmHg、约7.9mmHg、约8mmHg、约8.1mmHg、约8.2mmHg、约8.3mmHg、约8.4mmHg、约8.5mmHg、约8.6mmHg、约8.7mmHg、约8.8mmHg、约8.9mmHg、约9mmHg、约9.1mmHg、约9.2mmHg、约9.3mmHg、约9.4mmHg、约9.5mmHg、约9.6mmHg、约9.7mmHg、约9.8mmHg、约9.9mmHg、约10mmHg、约11mmHg、约12mmHg、约13mmHg、约14mmHg、约15mmHg、约16mmHg、约17mmHg、约18mmHg、约19mmHg或者约20mmHg。

向眼睛施用Tie-2激活剂可以降低眼内压，例如使眼内压降低至少20mmHg、约0.1mmHg至约20mmHg、约0.1mmHg至约15mmHg、约0.1mmHg至约10mmHg、约0.1mmHg至约9mmHg、约0.1mmHg至约8mmHg、约0.1mmHg至约7mmHg、约0.1mmHg至约6mmHg、约0.1mmHg至约5mmHg、约0.1mmHg至约4mmHg、约0.1mmHg至约3mmHg、约0.1mmHg至约2mmHg、约0.1mmHg至约1mmHg、约0.5mmHg至约20mmHg、约0.5mmHg至约15mmHg、约0.5mmHg至约10mmHg、约0.5mmHg至约9mmHg、约0.5mmHg至约8mmHg、约0.5mmHg至约7mmHg、约0.5mmHg至约6mmHg、约0.5mmHg至约5mmHg、约0.5mmHg至约4mmHg、约0.5mmHg至约3mmHg、约0.5mmHg至约2mmHg、约0.5mmHg至约1mmHg、约1mmHg至约20mmHg、约1mmHg至约15mmHg、约1mmHg至约10mmHg、约1mmHg至约9mmHg、约1mmHg至约8mmHg、约1mmHg至约7mmHg、约1mmHg至约6mmHg、约1mmHg至约5mmHg、约1mmHg至约4mmHg、约1mmHg至约3mmHg或者约1mmHg至约2mmHg。

基于几项发现，可以局部施用Tie-2激活剂，例如以滴眼剂单位剂型。在体外研究中，Tie-2激活剂化合物1的制剂(在50:50的D5W:无菌水中的1.5％钠盐和5％HPβCD)显示在Franz池中大量扩散穿过兔角膜和巩膜。在小鼠体内研究中，三个局部剂量的Tie-2激活剂(在10％HPβCD中的40mg/mL的化合物1)导致在脉络膜和视网膜积累约20微克/克(μg/g)组织至30μg/g组织。在兔子体内研究中，在三个局部剂量的Tie-2激活剂(在10％HPβCD中的40mg/mL的化合物1)之后，视网膜和脉络膜的Tie-2激活剂水平分别为约341纳米/克(ng/g)和76ng/g。在兔子的另一项体内研究中，在三个局部剂量的Tie-2激活剂(在10％HPβCD中的40mg/mL化合物1或者在5％右旋糖中的20mg/mL化合物1)之后，最后一次给药(40mg/mL和20mg/mL制剂)后一小时，脉络膜的水平分别为8.87ng/g和4.31ng/g。最后一次给药(40mg/mL和20mg/mL制剂)后1小时，视网膜的水平分别为4.45ng/g和a.37ng/g。

用Tie-2激活剂治疗眼内压

图1示出了相对于治疗前基线以不同的剂量每日递送2次(BID)施用Tie-2激活剂(化合物1)对眼内压(IOP)的效果。在试验结束(即治疗开始后28天(28天EOT))时确定IOP的差异。在研究眼和对侧眼中确定IOP变化。剂量大于15mg BID的化合物1导致糖尿病性黄斑水肿患者的IOP降低。

图2显示了施用Tie-2激活剂(化合物1)联合假处理、施用与雷珠单抗(RBZ)组合的化合物1、施用与RBZ组合的安慰剂或者施用两个化合物1治疗组的组合结果对眼内压的效果。在第1、2和3个月(M1-M3)，相对于治疗前基线(基线)确定IOP的差异。在研究眼中以毫米汞柱(mmHg)确定眼内压。

表1显示了施用以下物质对眼内压的效果：1)化合物1联合假处理(化合物1+假处理)；2)化合物1联合雷珠单抗(化合物1+RBZ)；或者3)安慰剂联合RBZ(安慰剂+RBZ)。在第1、2和3个月，相对于治疗前基线确定IOP的差异。在研究眼/对侧眼中以mmHg确定眼内压。

表1

IOP/治疗组	化合物1+假处理	化合物1+RBZ	安慰剂+RBZ
				基线	15.8/15.4	15.9/16.1	15.2/15.8
第1个月	14.8/14.5	14.7/14.4	15.0/15.5
				第2个月	14.4/14.3	14.6/14.7	15.0/15.5
第3个月	14.3/14.0	15.1/14.7	15.3/15.7

实施例

实施例1：对HPTP-β具有抑制活性的化合物

说明性化合物的HPTP-βIC₅₀(μM)活性的非限制性实例列于表2中。

表2

实施例2：施用化合物1后的眼部药代动力学

为了在局部眼部、皮下和玻璃体内施用后测量化合物1在血浆和眼部组织中的浓度，向新西兰白兔施用化合物1，并在预定时间点收集血浆和眼部样品。在给药的每日新鲜制备化合物1制剂。

收集来自每只动物双眼的眼部组织样品并记录重量。通过LC-MS/MS确定化合物1的血浆和眼部组织样品浓度。

在该研究中使用重量为2.5kg至3.5kg的新西兰白兔。每笼放置一只兔子。动物不禁食，且仅使用没有眼病的健康动物。在4个眼部组织采样时间点的每个时间点每组处死2只兔子，每组总共8只兔子。研究设计示于表3和表4中。

按照12IA7 IACUC方案，将动物麻醉以进行眼部(局部)和玻璃体内给药。每只兔子在第1天和第2天(在0、6和12小时)每日3次接受经由局部眼部施用的单次剂量的测试制剂，并在第3天(在0小时)施用于双眼1次；在第1天(在0小时)经由玻璃体内施用而施用于双眼1次；或者在第1天和第2天(在0和8小时)经由皮下施用每日施用2次，并在第3天(0小时)每日施用1次。在适用情况下，每日在大约1小时的时限内给予剂量。

在研究之前完成预筛选临床眼科检查(包括裂隙灯生物显微镜检查和间接检眼镜检查)。使用McDonald-Shadduck评分系统对眼部检查结果进行评分，并且只有在所有类别中得分为零的动物才被用于该研究。

在玻璃体内施用的第1天，或者在局部眼部和皮下施用的第3天，在适当的眼部组织收集时间点，使动物安乐死，并立即摘除双眼。摘除后，每只眼用磷酸盐缓冲盐水冲洗。在预定时间点收集来自每只动物双眼的眼部组织样品并记录重量。立即在干冰上冷冻所有样品，并在-60℃至-80℃下储存以待生物分析。

在给药后第3天在预定时间点经由耳血管从兔子收集每个血液样品，并将血液样品放置于含有肝素钠作为抗凝血剂的冷冻聚丙烯管中。将样品在4℃、3000×g下离心5分钟。在整个处理过程中保持样品冷冻。将每个血浆样品置于干冰上，并在-60℃至-80℃下保存于冷冻箱中以待生物分析。

表3和表4示出了研究设计的概要。

表3

OU：双眼

表4

*在给药后15分钟将30分钟眼部组织采样时间点的兔子放血。

**将48小时眼部组织采样时间点的兔子放血以进行1小时血浆采样。将72小时眼部组织采样时间点的兔子放血以进行3小时血浆采样。

HPβCD：羟丙基-β-环糊精。

开发了LC-MS/MS方法用于测定兔子储水组织(血浆、房水和玻璃体液)和固体眼部组织样品中的化合物1。分析研究前标准曲线以确定该方法的特异性、范围和定量下限。提取血浆和组织匀浆研究样品并进行分析。所有样品均与标准进行相同的处理。

在每个分析批次使用一个8-点标准曲线。为了被接受，每个批次必须具有8个标准中的至少5个(精度在标称值的±20％以内)，除了在定量下限(LLOQ)，其中±25％是可接受的。

从血浆浓度的时间过程计算药代动力学参数。最大血浆浓度(C_max)和到达最大血浆药物浓度(T_max)的时间为每个浓度-时间曲线的观察值。使用梯形公式计算血浆药物浓度-时间曲线下的面积(AUC_最终，其中最终是从时间零到最后一个可量化的点)。平均停留时间MRT_最终计算为AUMC_最终(第一运动曲线下面积)与AUC_最终的比率。

在任何剂量组的任何动物中均没有观察到眼部异常。

表5-18示出了化合物1的个体浓度和平均浓度。浓度对时间的数据绘制于图3-16中。所有数据均以ng/g的游离药物表示。在平均值计算中未使用低于定量限(0.2ng/mL)的样品。

如图3所示，局部眼部施用化合物1的钠盐导致化合物1血浆浓度增加(如在4小时的时候所测量的)。如图4所示，与游离酸相比，皮下施用化合物1的钠盐通常导致血浆浓度在施用后长达1小时增加。如图5所示，玻璃体内施用化合物1的钠盐导致血浆浓度在施用后长达24小时略微高于游离酸。如图6所示，局部眼部施用化合物1(钠盐)导致房水中的化合物1浓度在4小时内低于50ng/g。如图7所示，与游离酸相比，皮下施用化合物1的钠盐导致房水浓度在早期时间点增加。如图8所示，玻璃体内施用化合物1的钠盐导致房水浓度在施用后长达48小时高于游离酸。如图9所示，局部眼部施用化合物1(钠盐)导致化合物1的玻璃体液浓度随时间增加。如图10所示，与游离酸相比，皮下施用化合物1的钠盐导致玻璃体液浓度在给药后0.5小时和1小时增加。如图11所示，玻璃体内施用化合物1的钠盐导致在给药后6小时玻璃体液浓度高于游离酸。如图12所示，当通过以0.7mg/kg/剂量局部眼部施用化合物1(钠盐)时，角膜中的浓度通常高于虹膜、视网膜和脉络膜中的浓度。如图13所示，当以5mg/kg/剂量皮下施用化合物1(钠盐)时，虹膜和脉络膜中的浓度通常高于视网膜和角膜中的浓度。如图14所示，当以5mg/kg/剂量皮下施用化合物1(游离酸)时，虹膜和脉络膜中的浓度通常高于视网膜和角膜中的浓度。如图15所示，当以1.55mg/kg玻璃体内施用化合物1(钠盐)时，视网膜和脉络膜中的浓度通常高于虹膜和角膜中的浓度。如图16所示，当以1.54mg/kg玻璃体内施用化合物1(游离酸)时，视网膜和脉络膜中的浓度通常高于虹膜和角膜中的浓度。

通过所有途径和制剂确认如在血浆中测量的化合物1的全身接触。皮下施用化合物1(钠盐)溶液后的平均血浆C_max比皮下施用化合物1(游离酸)悬浮液高大约3倍，并且玻璃体内施用化合物1(钠盐)溶液后的平均血浆C_max比玻璃体内施用化合物1(游离酸)悬浮液高大约2倍。皮下施用化合物1(钠盐)溶液后的平均血浆AUC_最终比皮下施用化合物1(游离酸)悬浮液高大约2倍，而两种剂量制剂在玻璃体内施用后的平均血浆AUC_最终相当。皮下施用两种制剂给药后15分钟、玻璃体内施用化合物1(钠盐)和化合物1(游离酸)给药后3小时和1小时以及眼部施用化合物1(钠盐)给药后4小时，分别观察到平均血浆T_max。

与化合物1(游离酸)悬浮液相比，经皮下和玻璃体内施用化合物1(钠盐)溶液的眼组织浓度通常更高。在房水和玻璃体液中暴露等级顺序为玻璃体内施用>>局部眼部施用>皮下施用。相比于皮下或眼部局部施用，玻璃体内施用两种测试制剂导致虹膜、视网膜、脉络膜和角膜中的浓度更高。玻璃体内施用两种测试制剂给药后72小时所有眼部组织中的化合物1的眼部组织浓度持续，其中相比于化合物1(钠盐)溶液制剂，观察到化合物1(游离酸)悬浮液制剂的浓度更高。

表5示出了在雄性新西兰白兔中以1.2mg/眼(约0.7mg/kg/剂量)(第1组)局部眼部施用后化合物1(钠盐)的个体血浆浓度和平均血浆浓度(ng/mL)以及药代动力学参数。

表5

ND：未确定；

¹由于未观察到终端对数线性相位而未确定；

²通过将该参数除以0.7mg/kg的总标称剂量进行归一化的剂量；

HPβCD：2-羟丙基-β-环糊精。

表6示出了在雄性新西兰白兔中以5mg/kg/剂量(第2组)皮下施用后化合物1(钠盐)的个体血浆浓度和平均血浆浓度(ng/mL)以及药代动力学参数。

表6

¹通过将该参数除以5mg/kg的总标称剂量进行归一化的剂量；

用于半衰期确定的数据点以粗体显示。

表7示出了在雄性新西兰白兔中以5mg/kg/剂量(第3组)皮下施用后化合物1(游离酸)的个体血浆浓度和平均血浆浓度(ng/ml)以及药代动力学参数。

表7

¹通过将该参数除以5mg/kg的总标称剂量进行归一化的剂量；

用于半衰期确定的数据点以粗体显示。

表8示出了在雄性新西兰白兔中以2.5mg/眼(约1.55mg/kg)(第4组)玻璃体内施用后化合物1(钠盐)的个体血浆浓度和平均血浆浓度(ng/ml)以及药代动力学参数。

表8

¹通过将该参数除以1.55mg/kg的标称剂量进行归一化的剂量；

用于半衰期确定的数据点以粗体显示。

表9示出了在雄性新西兰白兔中以2.5mg/眼(约1.54mg/kg)(第5组)玻璃体内施用后化合物1(游离酸)的个体血浆浓度和平均血浆浓度(ng/ml)以及药代动力学参数。

表9

¹通过将该参数除以1.54mg/kg的标称剂量进行归一化的剂量；

用于半衰期确定的数据点以粗体显示。

表10示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部、皮下和玻璃体内施用后化合物1的平均血浆药代动力学参数。

表10

¹通过将该参数除以标称剂量(mg/kg)进行归一化的剂量；

ND：未确定。

表11示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部(第1组)、皮下(第2组和第3组)和玻璃体内(第4组和第5组)施用后的个体房水浓度和平均房水浓度(ng/g)。

表11

¹假设房水样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.2ng/mL)；

ND：未确定；

粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表12示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部(第1组)、皮下(第2组和第3组)和玻璃体内(第4组和第5组)施用后的个体玻璃体液浓度和平均玻璃体液浓度(ng/g)。

表13示出了在雄性新西兰白兔中以1.2mg/眼(约0.7mg/kg/剂量)(第1组)局部眼部施用后化合物1(钠盐)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表14示出了在雄性新西兰白兔中以5mg/kg/剂量(第2组)皮下施用后化合物1(钠盐)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表15示出了在雄性新西兰白兔中以5mg/kg/剂量(第3组)皮下施用后化合物1(游离酸)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表16示出了在雄性新西兰白兔中以5mg/kg/剂量(第3组)皮下施用后化合物1(游离酸)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表17示出了在雄性新西兰白兔中以2.5mg/眼(约1.55mg/kg)(第4组)玻璃体内施用后化合物1(钠盐)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表18示出了在雄性新西兰白兔中以2.5mg/眼(约1.54mg/kg)(第5组)玻璃体内施用后化合物1(游离酸)的个体和平均虹膜、视网膜、脉络膜和角膜组织浓度(ng/g)。

表19示出了在雄性新西兰白兔中局部眼部、皮下和玻璃体内施用后化合物1的平均眼组织峰值浓度。

表12

¹假设玻璃体液样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.2ng/mL)；

ND：未确定；粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表13

¹假设组织样品密度为1g/mL；BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表14

¹假设组织样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；

粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表15

¹假设组织样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；

粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表16

¹假设组织样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；

粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表17

¹假设组织样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；

粗体和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表18

¹假设组织样品密度为1g/mL；

BLOQ：低于定量限(0.5ng/mL)；

ND：未确定；

粗体值和斜体值是基于Grubb异常值检测的异常值。

表19

实施例3：重复局部和皮下施用后化合物1(钠盐)对眼内压的耐受性和作用

为了测量重复局部和皮下施用后化合物1(钠盐)对眼内压的耐受性和作用，将血压正常的新西兰白兔用化合物1(钠盐)处理。

在处理开始之前，基于良好临床状况和体重规格的视觉评估选择用于研究的动物。选择动物时所有动物都是健康的。被选择用于本研究的动物在年龄和体重方面尽可能一致。研究期间，将动物安置在同一房间内的独立笼中。同一个房间中没有安置其他物种。房间通风良好(每小时换气大于10次)，具有至少60％的新鲜空气。保持12小时光照/12小时黑暗光周期，除了在黑暗周期中照亮房间以调节必要的研究程序之外。动物可随意获得特定种类的食物。每只动物可经由水瓶随意获得氯化的市政自来水。研究开始前使所有研究动物适应它们的指定住处16天。该程序开始前将所有动物称重，并且在研究开始时体重在2.88千克至3.44千克范围内。

通过将15g的HPβCD引入玻璃容器中，向该容器中添加80mL的去离子水并通过涡旋混合内容物直至HPβCD粉末完全溶解，来制备媒介物1(15％HPβCD，1％右旋糖)。然后将2mL的50％右旋糖溶液添加至容器中，用去离子水将体积加至100mL以产生15％HPβCD和1％右旋糖溶液，并通过涡旋混合内容物。通过0.2μm过滤器将得到的溶液无菌过滤至足够体积的14个分开的无菌瓶中用于每日媒介物对照组给药以及用于化合物1给药溶液的制备，并在2-8℃下冷藏储存。

通过将1.5g的HPβCD引入玻璃容器中，向该容器中添加8mL的去离子水并通过涡旋混合内容物直至HPβCD粉末完全溶解，来制备第一批媒介物2(15％HPβCD，2％右旋糖)。然后将0.4mL的50％右旋糖溶液添加至容器中，用去离子水将体积加至10mL以产生15％HPβCD和2％右旋糖溶液，并通过涡旋混合内容物。通过0.2μm过滤器将得到的溶液无菌过滤至无菌瓶中并在2-8℃下冷藏储存。

通过将0.75g的HPβCD引入玻璃容器中，向该容器中添加4mL的去离子水并通过涡旋混合内容物直至HPβCD粉末完全溶解，来制备第二批媒介物2(15％HPβCD，2％右旋糖)。然后将0.2mL的50％右旋糖溶液添加至该容器中，用去离子水将体积加至5mL以产生15％HPβCD和2％右旋糖溶液，并通过涡旋混合内容物。通过0.2μm过滤器将得到的溶液无菌过滤至无菌瓶中并在2-8℃下冷藏储存。每日1次新鲜制备化合物1(钠盐)给药溶液用于每日给药。

通过将化合物1(钠盐)引入玻璃容器中，添加一定体积的媒介物2以产生15mg/mL化合物1(钠盐)溶液，并通过涡旋和/或声处理混合内容物直至化合物1(钠盐)粉末完全溶解并形成澄清溶液，来制备15mg/mL化合物1(钠盐)溶液。使用pH指示条确认pH在6.5-7之间。然后通过0.2μm过滤器将溶液无菌过滤至无菌瓶中，并在2-8℃下冷藏储存。

通过将化合物1(钠盐)引入预先校准至约95％的最终制剂体积的玻璃容器中，然后添加媒介物1以达到约90％的最终制剂体积，并通过涡旋和/或声处理混合内容物直到化合物1(钠盐)粉末完全溶解并形成澄清溶液，来制备40mg/mL化合物1(钠盐)溶液。将体积加至校准标记，然后用另外的媒介物1加至最终制剂体积以产生40mg/mL化合物1(钠盐)溶液。如有必要，将溶液进一步进行声处理。使用pH指示条确认pH在7-7.5之间。通过0.2μm过滤器将溶液无菌过滤至无菌瓶中，并在2-8℃下冷藏储存。

给药之前使所有给药溶液达到室温。每日给药之前收集每种制剂的0.2mL等分试样，在干冰上快速冷冻，并在-60℃至-80℃下冷冻储存以待进一步分析。

进行研究之前，每只动物进行眼科检查(裂隙灯生物显微镜检查和间接检眼镜检查)。根据改进的McDonald-Shadduck评分系统对眼部检查结果进行评分并记录在标准化数据表上。对于所有变量，研究设定的可接受标准均为分数“0”。

研究开始之前，使动物每日1至2次适应眼内压(IOP)测量程序以确定基线IOP水平。研究开始前两周内进行总计5日的IOP适应期。研究中排除了具有不可接受的IOP值的动物。进行所有的IOP测量之前，将1至2滴的0.5％丙美卡因溶液作为局部麻醉剂施用于眼睛。使用气式眼压计进行OP测量。

根据以下表20和表21，将测试制剂和对照制剂每日1次或2次局部施用于动物双眼或从第1天开始皮下施用。在适当的情况下在上午给药后约8小时进行下午给药。

表20

OU：双眼；

BID：每日2次(BID剂量组，在第7天仅接受上午给药)；

QD：每日1次；

HPβCD：羟丙基β环糊精。

表21

整个研究期间，每日1次观察动物笼内的动物。观察每只动物在整体外观和行为上的变化，并在研究开始前称重。从第1天开始每日记录一般健康状况观察结果并在整个研究过程中持续记录。

在基线(开始给药之前)和第1、4和8天进行眼科检查(仅裂隙灯生物显微镜检查)。根据改进的McDonald-Shadduck评分系统对眼部结果进行评分。使用裂隙灯观察结膜分泌物、结膜充血、结膜充血、角膜、角膜受累表面积、角膜翳、瞳孔反应、房水闪辉、细胞闪辉、虹膜受累和晶状体。使用间接检眼镜观察玻璃体、玻璃体(vitral)出血、视网膜脱离、视网膜出血和脉络膜/视网膜炎症。通过使用溶液(阿托品、托吡卡胺或苯肾上腺素)扩张瞳孔来使动物准备用于观察。

结膜分泌物被定义为来自眼睛的发白灰色沉淀物。评分如下。0＝正常，无分泌物。

1＝分泌物高于正常值并呈现于眼睛内部，但眼睑或眼睑毛上没有分泌物。2＝分泌物丰富，容易观察到，并集中于眼睑和眼睑毛上。

3＝分泌物已经流出眼睑以致使眼睛周围皮肤上的毛发基本润湿。

结膜充血导致眼睛的血管变大。评分如下。

0＝正常，可能出现发白至微粉色，角膜缘周没有充血(Injection)(12:00和6:00位置除外)，容易观察到眼睑和球结膜的血管。

1＝泛红的微红色，主要限于眼睑，结膜有一些角膜缘周充血但主要限于眼睛的下部和上部(从4:00至7:00和11:00至1:00位置)。

2＝眼睑结膜为亮红色，伴随角膜缘周充血，其覆盖角膜缘周区域周长的至少75％。

3＝暗红色，球结膜和眼睑结膜充血，伴有显著的角膜缘周充血，并且在结膜上出现瘀点。瘀点一般主要沿着瞬膜和上眼睑结膜。

结膜肿胀定义为结膜的肿胀，评分如下。

0＝正常或无结膜组织肿胀。

1＝比正常情况肿胀，眼睑不外翻(通过注意位于正常眼睛的上下眼睑容易辨别)；肿胀通常开始于目内眦附近的下部窝(cul-de-sac)。

2＝肿胀，具有下眼睑和上眼睑的正常近似错位；主要限于上眼睑，因此在最初阶段，眼睑错位始于上眼睑的部分外翻。在这种状态下，肿胀通常限于上眼睑，并在下部窝有一些肿胀。

3＝一定的肿胀，上下眼睑的部分外翻基本相当。这可通过正面观察动物并注意眼睑的位置而容易地观察到；如果眼睛边缘不对齐，则已经发生外翻。

4＝上眼睑外翻明显，下眼睑外翻较不明显。很难收缩眼睑并观察角膜缘周区域。

通过检查虹膜的血管充血来观察虹膜受累。评分如下。

0＝虹膜正常，没有任何血管充血。

1＝损失部分透明度。只涉及上皮和/或基质的前半部分。尽管一些浑浊可能很明显，但底层结构清晰可见。

2＝基质整个厚度受累。使用漫射照明时，底层结构几乎不可见(仍然可以观察闪辉、虹膜、瞳孔反应和晶状体)。

3＝基质整个厚度受累。使用漫射照明时，底层结构不可见。

通过检查眼睛基质区域的浑浊来观察角膜受累的表面积。评分如下。

0＝正常。

1＝基质浑浊面积1-25％。

2＝基质浑浊面积26-50％。

3＝基质浑浊面积51-75％。

4＝基质浑浊面积76-100％。

通过检查角膜的血管形成来观察血管翳。评分如下。

0＝没有血管翳(角膜血管形成)。

1＝存在血管形成，但血管未侵入整个角膜周围。

2＝血管在整个角膜表面周围侵入2mm或更多。

通过检查瞳孔区域中的任何堵塞或迟缓反应来观察瞳孔反应。评分如下。

0＝瞳孔反应正常。

1＝瞳孔反应迟缓或不完全。

2＝无瞳孔反应。

3＝由于药物堵塞无瞳孔反应。

通过血房水屏障的破坏观察房水闪辉。评分如下。

0＝无。

1＝1+。

2＝2+。

3＝3+。

4＝4+(纤维蛋白)。

通过在前房中观察细胞来观察细胞闪辉。评分如下。

0＝无。

1＝1+。

2＝2+。

3＝3+。

4＝4+。

观察晶状体是否有任何白内障。评分如下。

0＝晶状体透明。

1＝前部(皮质/囊)。

2＝核。

3＝后部。

4＝赤道区。

观察玻璃体是否有任何异常。评分如下。

0＝玻璃体透明。

1＝很少发散性混浊，底部未受损伤。

2＝中度发散性混浊。

3＝混浊很多，底部细节明显模糊不清。

4＝混浊密集，看不到底部。

观察玻璃体是否有任何出血。评分如下。

0＝正常。

1＝1-25％。

2＝26-50％。

3＝51-75％。

4＝76-100％。

在视网膜脱离期间，小视网膜血管的出血可覆盖眼内部(眼内部通常充满了玻璃体液)。视网膜脱离评分如下。

0＝无。

1＝孔源性脱离(当视网膜下液在视网膜神经感觉层与下部视网膜色素上皮之间的潜在间隙中积聚时发生视网膜脱离)。

2＝渗出性脱离(由于炎症、损伤或血管异常而发生，其导致液体在视网膜下部积聚，不存在孔、撕裂或破坏)。

3＝牵拉性脱离(发生于纤维或纤维血管组织，其由损伤、炎症或新血管形成而从视网膜色素上皮牵拉感光视网膜而引起)。

通过视网膜中血管异常出血观察视网膜出血。评分如下。

0＝正常。

1＝1-25％。

2＝26-50％。

3＝51-75％。

4＝76-100％。

通过视网膜和/或脉络膜的炎症观察脉络膜/视网膜炎症。评分如下。

0＝无。

1＝轻度。

2＝中度

3＝严重。

在基线(开始给药之前)进行2次(上午和下午)IOP测量，第1天和第7天2次(上午和下午)，以及第2-6天和第8天每日1次(上午)。在进行所有IOP测量之前，将1至2滴的0.5％的丙美卡因溶液作为局部麻醉剂施用于眼睛。使用气式眼压计进行IOP测量。上午给药后2小时进行上午IOP测量；唯一的例外是第8天上午的测量(在最终剂量后24小时进行)。在下午给药之前，上午IOP测量后约5小时(基线和第1天)或约4小时(第7天)进行下午IOP测量，在针对下午IOP测量的麻醉剂施用与下午给药之间经过至少15分钟。在第8天进行最后一轮裂隙灯检查。

整个研究中所有动物均表现出正常的健康状况和活动。在基线预筛查期间，所有动物均没有眼部异常。在第1天，在如下各组中观察到轻微的结膜充血(分数＝1)：第1组中的一只动物(仅左眼的第三眼睑)；第2组中的所有五只动物(一只动物双眼(OU)，其余四只动物的左眼(OS)或右眼(OD))；一只动物还表现出轻微的结膜肿胀(OS)；第3组中的两只动物(两个OS)；第4组中的一只动物(OS)；第5组中的三只动物(一只OS，一只OU(仅一只眼睛中的第三眼睑受到影响))。

第4天，在下列组中发现轻度结膜充血(分数＝1)：第2组中的两只动物(一只OU，一只OD)；第3组中的两只动物(一只OU，一只OD)；第4组中的一只动物(OU，仅第三眼睑)；第1组和第5组没有发现结膜充血。

第8天没有观察到眼睛异常。

给药过程中，发现第3组(1.2mg/眼，局部化合物1(钠盐)，BID)和第4组(1.2mg/眼，局部化合物1(钠盐)，QD)比第1组(媒介物)更低的IOP值，但在第2组(0.45mg/眼，局部化合物1(钠盐)，BID)中没有发现。图17显示了媒介物对照组(第1组)和4个测试组(第2-5组)的原始IOP值。图18显示了8天的过程中，与媒介物对照组的IOP差异。第1组由圆形表示，第2组由正方形表示，第3组由上三角形表示，第4组由下三角形表示，而第5组由菱形表示。还在第5组(10mg/kg，皮下，化合物1(钠盐)，BID)的研究早期部分看到与第1组相比更低的IOP值，但该差异在研究结束时减少(图17和图18)。如图19(原始IOP测量值)和图20(相对于媒介物对照组的IOP减小)所示的第7天(给药最后一天)、以及如图21(原始IOP测量值)和图22(相对于媒介物对照组的IOP减小)所示的第8天(给药结束后24小时)，第3组和第4组的眼内压值持续显著减小。以下表22-25示出了眼内压测量值。

观察到以1.2mg/眼的剂量局部施用(无论是每日1次(QD)或每日2次(BID)给药)化合物1(钠盐)降低了眼内压。相比于以10mg/kg皮下施用化合物1(钠盐)的媒介物对照组，IOP值的降低略为更加一致。在研究期间没有观察到测试物品对总体健康的不利影响。在一些动物中观察到的轻度结膜充血似乎与测试物品不相关，因为在接受最低局部剂量的组中的发生率最高，并且随着重复给药发生率降低而非增加。

表22

OD：右眼；OS：左眼。

表23

OD：右眼；OS：左眼。

表24

OD：右眼；OS：左眼。

表25

OD：右眼；OS：左眼。

实施方案

以下非限制性实施方案提供本发明的说明性实例，但不限制本发明的范围。

实施方案1。一种用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

实施方案2。实施方案1的方法，其中所述Tie-2激活剂结合磷酸酶。

实施方案3。实施方案1-2中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制磷酸酶。

实施方案4。实施方案1-3中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂结合HPTP-β。

实施方案5。实施方案1-4中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制HPTP-β。

实施方案6。实施方案1-5中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂为磷酸盐模拟物。

实施方案7。实施方案1-6中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂为下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L²的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的任一个形成取代的或未取代的环；且

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案8。实施方案7的方法，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的苯基；

-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

实施方案9。实施方案7-8中任一项的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

实施方案10。实施方案1的方法，其中激活Tie-2的化合物为下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L²的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基；且

-R^d为H或取代的或未取代的烷基。

实施方案11。实施方案10的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与结合至L²的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^c为H；且

-R^d为H。

实施方案12。实施方案7-11中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案13。实施方案12的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案14。实施方案12-13中任一项的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；

-且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案15。实施方案12-14中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案16。实施方案1-15中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案17。实施方案1-15中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案18。实施方案12-14中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

实施方案19。实施方案1-14和18中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案20。实施方案1-14和18中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案21。实施方案7-11中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案22。实施方案21的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案23。实施方案21-22中任一项的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；

-且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案24。实施方案21的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案25。实施方案1-11和21-24中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案26。实施方案1-11和21-24中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案27。实施方案1-26中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约1mg至约100mg。

实施方案28。实施方案1-27中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约0.5mg至约30mg。

实施方案29。实施方案1-28中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约15mg。

实施方案30。实施方案1-28中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约22.5mg。

实施方案31。实施方案1-28中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约30mg。

实施方案32。实施方案1-31中任一项的方法，其中所述施用是向受试者的眼睛施用。

实施方案33。实施方案1-32中任一项的方法，其中所述施用是玻璃体内施用。

实施方案34。实施方案1-31中任一项的方法，其中所述施用是皮下施用。

实施方案35。实施方案1-32中任一项的方法，其中所述施用是局部施用。

实施方案36。实施方案1-32和35中任一项的方法，其中所述施用是向受试者的眼睛局部施用。

实施方案37。实施方案1-32、35和36中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐被配制成滴剂。

实施方案38。实施方案1-32和35-37中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐被配制成滴剂，其中所述滴剂施用于受试者的眼睛。

实施方案39。实施方案1-38中任一项的方法，其中所述受试者是人。

实施方案40。实施方案1-39中任一项的方法，其中所述眼内压降低至少约2mmHg。

实施方案41。实施方案1-40中任一项的方法，其中所述受试者患有青光眼，其中所述眼内压与青光眼相关。

实施方案42。实施方案1-41中任一项的方法，其中所述眼内压为高眼压症。

实施方案43。实施方案42的方法，其中所述受试者患有青光眼，其中所述高眼压症与青光眼相关。

实施方案44。一种用于治疗有需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

实施方案45。实施方案44的方法，其中所述Tie-2激活剂结合磷酸酶。

实施方案46。实施方案44-45中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制磷酸酶。

实施方案47。实施方案44-46中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂结合HPTP-β。

实施方案48。实施方案44-47中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制HPTP-β。

实施方案49。实施方案44-48中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂为磷酸盐模拟物。

实施方案50。实施方案44-49中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂为下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L²的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的任一个形成取代的或未取代的环；且

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案51。实施方案50的方法，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的苯基；

-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

实施方案52。实施方案50-51中任一项的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

实施方案53。实施方案44的方法，其中激活Tie-2的化合物为下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L²的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基；且

-R^d为H或取代的或未取代的烷基。

实施方案54。实施方案51的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与结合至L²的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为取代的或未取代的烷基；

-R^b为取代的或未取代的芳基烷基；

-R^c为H；且

-R^d为H。

实施方案55。实施方案50-54中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案56。实施方案55的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案57。实施方案55-56中任一项的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；

-且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案58。实施方案55-57中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案59。实施方案44-58中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案60。实施方案44-58中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案61。实施方案55-57中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

实施方案62。实施方案44-57和61中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案63。实施方案44-57和61中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案64。实施方案50-54中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、甲醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案65。实施方案64的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案66。实施方案64-65中任一项的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；

-且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案67。实施方案64的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸

-R^a为烷基，其为取代的或未取代的；

-R^b为芳基烷基，其为取代的或未取代的；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案68。实施方案44-50和64-67中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案69。实施方案44-50和64-67中任一项的方法，其中所述化合物或Tie-2激活剂为：

实施方案70。实施方案44-69中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约1mg至约100mg。

实施方案71。实施方案44-70中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约0.5mg至约30mg。

实施方案72。实施方案44-71中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约15mg。

实施方案73。实施方案44-71中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约22.5mg。

实施方案74。实施方案44-71中任一项的方法，其中所述治疗有效量为约30mg。

实施方案75。实施方案44-74中任一项的方法，其中所述施用是向受试者的眼睛施用。

实施方案76。实施方案44-75中任一项的方法，其中所述施用是玻璃体内施用。

实施方案77。实施方案44-74的方法，其中所述施用是皮下施用。

实施方案78。实施方案44-75中任一项的方法，其中所述施用是局部施用。

实施方案79。实施方案44-75中任一项的方法，其中所述施用是向受试者的眼睛局部施用。

实施方案80。实施方案44-75、78或79中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐被配制成滴剂。

实施方案81。实施方案44-75和78-80中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐被配制成滴剂，其中所述滴剂施用于受试者的眼睛。

实施方案82。实施方案44-81中任一项的方法，其中所述受试者是人。

实施方案83。实施方案44-82中任一项的方法，其中所述眼内压降低至少约2mmHg。

实施方案84。实施方案44-83中任一项的方法，其中所述眼内压为高眼压症。

Claims (10)

1.一种用于降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂结合磷酸酶。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制磷酸酶。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂结合HPTP-β。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制HPTP-β。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂为磷酸盐模拟物。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂为下式的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子：

其中：

芳基¹为取代的或未取代的芳基基团；芳基²为取代的或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO2Rg或NHCORg，其中任一个是取代的或未取代的，或

其中：

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与结合至L²的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^c为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代的或未取代的环；

-R^d为H或取代的或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的任一个形成取代的或未取代的环；且

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

8.根据权利要求7所述的方法，其中：

-芳基¹为取代的或未取代的苯基；

-芳基²为取代的或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

9.根据权利要求8所述的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

10.一种用于治疗有需要的受试者的青光眼的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，所述施用使眼内压降低约0.1mmHg至约9mmHg。

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