JP2018528273A - Tie−2の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/222,481号に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。
眼内圧は、原発性開放隅角緑内障などの緑内障に関連する重大な病態である。眼内圧は、眼の線維柱帯(trabechular meshwork)に対する損傷によって生じ、視神経損傷および視力喪失をもたらす。高眼圧は、視力の検出可能な変化または眼の構造に対する損傷が無い状態で、眼の圧力が正常範囲を超えるとき生じる。高眼圧を有する人は、緑内障のリスクが高い。
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、その方法は、治療有効量のTie−2活性化物質をその被験体に投与することを含み、ここで、その投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる。
眼内圧上昇および高眼圧を処置するためにTie−2活性化物質を使用する治療が本明細書中に記載される。本開示のTie−2活性化物質は、タンパク質のリン酸化(例えば、Tie−2タンパク質のリン酸化)を促進することによって、Tie−2シグナル伝達を活性化させ得る。眼内圧は、緑内障に関連し得る。
本明細書中に開示される化合物は、Tie−2活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、HPTP−βに結合するかまたはHPTP−βを阻害することによって、促進し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、HPTP−βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。
ルボニルが挙げられる。
本発明は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、C1−C4直鎖アルキル、C3−C4分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、2−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール;置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。
シクロデキストリンの非限定的な例としては、β−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(HE−β−CD)、ヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−β−シクロデキストリン(DMβCD)および2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(cyclodextirn)が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露されたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約200〜約20,000の平均分子
量を有するポリエチレングリコール、例えば、PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG4000、PEG4600およびPEG8000である。同じ実施形態において、組成物は、PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600およびPEG8000から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。
HO[CH(CH3)CH2O]xH
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字xは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字xは、整数または分数によって表され得る。例えば、8,000g/molの平均分子量を有するポリプロピレングリコール(PEG8000)は、以下の式
HO[CH(CH3)CH2O]138H または
HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記:PEG8000によって表され得る。
HO(CH2CH2)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OH
を有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字y1、y2およびy3は、上記ポロキサマーが約1000g/mol〜約20,000g/molの平均分子量を有するような値を有する。
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の徴候を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。
Tie−2活性化物質による被験体の処置
薬力学的パラメータおよび薬物動態パラメータ
Tie−2活性化物質での眼内圧の処置
**1時間の血漿サンプリングに対しては、48時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。3時間の血漿サンプリングに対しては、72時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。
HPβCD:ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
1終末対数線形期が観察されなかったので決定せず
2パラメータを0.7mg/kgという公称の総用量で除算することによって正規化された用量
HPβCD:2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
ND:決定せず
BLOQ:定量限界(0.2ng/mL)未満
ND:決定せず
太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.2ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BID:1日2回(BID投与群には、7日目にAM投与のみを行った)
QD:1日1回
HPβCD:ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン
0=正常、分泌物なし。
1=眼の内部に存在するが眼瞼または眼瞼の毛には存在しない、正常を超える分泌物。
2=分泌物が大量であり、容易に観察され、眼瞼および眼瞼の毛において収集された。
3=眼の周囲の皮膚上の毛を実質的に湿らせるように分泌物が眼瞼を越えて流れた。
0=正常であって、角膜縁周囲の(perilimbal)充血(12:00および6:00の位置を除く)がなく(withnout)、赤みを帯びたピンク色に白くなっている(blanched to reddish pink)ように見えることがあり、瞼結膜および球結膜の血管が容易に観察される。
1=いくらかの角膜縁周囲の充血を有する眼瞼(pa;pebra;)結膜に主に限定されるが、4:00〜7:00および11:00〜1:00の位置の眼の下部および上部に主に限定される、紅潮した赤みがかった色。
2=角膜縁周囲領域の周縁の少なくとも75%を覆う角膜縁周囲の充血を伴う眼瞼(palprebal)結膜の鮮赤色。
3=明白な角膜縁周囲の充血および結膜上の点状出血の存在とともに球結膜と瞼結膜の両方の鬱血を有する牛肉のような暗赤色。その点状出血は、概して、瞬膜および上瞼結膜に沿って優勢である。
0=正常または結膜組織の腫脹なし。
1=眼瞼の外転なしで正常を超える腫脹(上眼瞼および下眼瞼が正常な眼と同様に位置することに注目することによって容易に識別される);腫脹は、概して、内眼角の近くの下盲嚢(lower cul−de−sac)から始まる。
2=下眼瞼と上眼瞼との正常な接近からのずれを伴う腫脹;初期段階では、眼瞼の誤接近(misapproximation)は、上眼瞼の部分的な外転から始まるように、主に上眼瞼に限定される。この状態では、腫脹は、概して、下盲嚢にいくらかの腫脹を有する上眼瞼に限定される。
3=本質的に等しい上眼瞼と下眼瞼の部分的な外転を伴う明確な腫脹。これは、動物を正面から見て、眼瞼の位置に注目することによって容易に観察できる;眼の縁が接触していない場合、外転が生じている。
4=上眼瞼の外転が明白であり、下眼瞼の外転はそれほど明白でない。眼瞼を収縮させることおよび角膜縁周囲領域を観察することが難しい。
0=いかなる血管の充血もない正常な虹彩。
1=いくらか透明度が失われている。上皮だけおよび/または角膜実質(stroma)の前側半分だけが関わっている。下にある構造物は、明らかに目に見えるが、いくらかの濁りが容易に明らかであり得る。
2=角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いると、下にある構造物が、かろうじて目に見える(なおもフレア、虹彩、瞳孔反射および水晶体を観察できる)。
3=角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いても、下にある構造物を見ることができない。
0=正常。
1=1〜25%の面積の角膜実質の濁り。
2=26〜50%の面積の角膜実質の濁り。
3=51〜75%の面積の角膜実質の濁り。
4=76〜100%の面積の角膜実質の濁り。
0=パンヌス(角膜の血管新生)なし。
1=血管新生は存在するが、血管は角膜周辺全体には浸潤していない。
2=血管が角膜表面全体の周りを2mmまたはそれを超えて浸潤している。
0=正常な瞳孔反射。
1=緩慢なまたは不完全な瞳孔反射。
2=瞳孔反射なし。
3=薬理学的閉塞に起因して瞳孔反射なし。
0=なし。
1=1+。
2=2+。
3=3+。
4=4+(フィブリン)。
0=なし。
1=1+。
2=2+。
3=3+。
4=4+。
0=透明な水晶体。
1=前部(皮質/嚢)。
2=核。
3=後部。
4=赤道部。
0=透明の硝子体。
1=散在している混濁はほとんどなく、眼底(fundus)は損なわれていない。
2=中程度に散在している混濁。
3=多くの混濁、眼底の細部が著しくかすんでいる。
4=高密度の混濁、眼底が見えない。
0=正常。
1=1〜25%。
2=26〜50%。
3=51〜75%。
4=76〜100%。
0=なし。
1=裂孔原性(神経感覚網膜と下にある網膜色素上皮との間の潜在的な空間に網膜下液が貯留したとき、網膜剥離が生じる)。
2=滲出性(孔、裂傷または破壊の存在なしに網膜の下に流体貯留をもたらす、炎症、損傷または血管の異常に起因して生じる)。
3=牽引性(損傷、炎症または新生血管形成によって引き起こされた線維組織または線維血管組織が網膜色素上皮から感覚網膜を引き離すときに生じる)。
0=正常。
1=1〜25%。
2=26〜50%。
3=51〜75%。
4=76〜100%。
0=なし。
1=軽度。
2=中程度。
3=重度。
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
実施形態7に記載の方法。
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
実施形態7〜8のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態1に記載の方法。
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L2が、L2が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
実施形態10に記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態7〜11のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態12に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態12〜13のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態12〜14のいずれか1つに記載の方法。
Raが、置換または非置換のアルキルであり;
Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
Reが、Hであり;
Rfが、アルキルである、
実施形態12〜14のいずれか1つに記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態7〜11のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態21に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態21〜22のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態21に記載の方法。
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態44〜49のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
実施形態50に記載の方法。
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
実施形態50〜51のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態44に記載の方法。
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L2が、L2が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
実施形態51に記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態50〜54のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態55に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態55〜56のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態55〜57のいずれか1つに記載の方法。
Raが、置換または非置換のアルキルであり;
Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
Reが、Hであり;
Rfが、アルキルである、
実施形態55〜57のいずれか1つに記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態50〜54のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態64に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態64〜65のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態64に記載の方法。
Claims (44)
- 眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のTie−2活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、該眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる、方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、ホスファターゼに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、ホスファターゼを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、HPTP−βに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、HPTP−βを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、ホスフェート模倣物である、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質が、以下の式の化合物
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、請求項1に記載の方法。 - − Aryl1が、置換または非置換のフェニルであり;
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
請求項7に記載の方法。 - − Aryl1が、置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
請求項8に記載の方法。 - Tie−2を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
請求項9に記載の方法。 - − Aryl1が、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L2が、L2が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
請求項10に記載の方法。 - Aryl2が、
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項11に記載の方法。 - − Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項12に記載の方法。 - − Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項12に記載の方法。 - − Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
請求項12に記載の方法。 - Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;
Raが、置換または非置換のアルキルであり;
Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
Reが、Hであり;
Rfが、アルキルである、
請求項12に記載の方法。 - Aryl2が、
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項11に記載の方法。 - − Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項21に記載の方法。 - − Reが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
請求項21に記載の方法。 - − Aryl1が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
請求項21に記載の方法。 - 前記治療有効量が、約1mg〜約100mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約0.5mg〜約30mgである、請求項27に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約15mgである、請求項28に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約22.5mgである、請求項28に記載の方法。
- 前記治療有効量が、約30mgである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、前記被験体の眼への投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、硝子体内投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、皮下投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、局所投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、前記被験体の眼への局所投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化されている、請求項1に記載の方法。
- 前記Tie−2活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化され、ここで、該滴剤は、前記被験体の眼に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記眼内圧が、少なくとも約2mmHg低下する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、緑内障を有し、前記眼内圧が、緑内障に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記眼内圧が、高眼圧である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、緑内障を有し、前記高眼圧が、緑内障に関連する、請求項42に記載の方法。
- 緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のTie−2活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる、方法。
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