JP2022000482A - Tie−2の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/222,481号に対する利益を主張し、これはその全体が参考として本明細書に援用される。
眼内圧は、原発性開放隅角緑内障などの緑内障に関連する重大な病態である。眼内圧は、眼の線維柱帯(trabechular meshwork)に対する損傷によって生じ、視神経損傷および視力喪失をもたらす。高眼圧は、視力の検出可能な変化または眼の構造に対する損傷が無い状態で、眼の圧力が正常範囲を超えるとき生じる。高眼圧を有する人は、緑内障のリスクが高い。
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法を提供し、その方法は、治療有効量のTie−2活性化物質をその被験体に投与することを含み、ここで、その投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる。
眼内圧上昇および高眼圧を処置するためにTie−2活性化物質を使用する治療が本明細書中に記載される。本開示のTie−2活性化物質は、タンパク質のリン酸化(例えば、Tie−2タンパク質のリン酸化)を促進することによって、Tie−2シグナル伝達を活性化させ得る。眼内圧は、緑内障に関連し得る。
素性緑内障、原発性若年性緑内障、開放隅角緑内障、広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障(close-angle glaucoma)、先天性緑内障、後天性緑内障、続発性緑内障、炎症性緑内障、
水晶体性緑内障または血管新生緑内障であり得る。いくつかの場合において、本開示のTie−2活性化物質は、線維柱帯に関連する血管構造を安定化させて、眼内圧を低下させ得、高眼圧を処置し得る。
本明細書中に開示される化合物は、Tie−2活性化物質として有効であり得る。該化合物は、その活性を、例えば、HPTP−βに結合するかまたはHPTP−βを阻害することによって、促進し得る。そのような化合物は、例えば、リン酸化された化合物などの天然の基質の結合機序を模倣することによって、HPTP−βに結合し得る。ある化合物は、ホスフェート模倣物またはバイオアイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。また、該化合物は、アミノ酸基本構成要素から誘導されても、合成を効率的にするためおよび節約するためのアミノ酸骨格を含んでもよい。
アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であるか、またはL、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)である。
、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である)であり;Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキサルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基およびエステル基が挙げられる。
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル(cycloheptlyl)およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物(bicycles)、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。
本発明は、本明細書中に記載される任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。
zole)、イミダゾールまたはピラジンである。
、約34mg/mL、約35mg/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39mg/mL、約40mg/mL、約41mg/mL約42mg/mL、約43mg/mL、約44mg/mL、約45mg/mL、約46mg/mL、約47mg/mL、約48mg/mL、約49mg/mL、約50mg/mL、約51mg/mL約52mg/mL、約53mg/mL、約54mg/mL、約55mg/mL、約56mg/mL、約57mg/mL、約58mg/mL、約59mg/mL、約60mg/mL、約61mg/mL約62mg/mL、約63mg/mL、約64mg/mL、約65mg/mL、約66mg/mL、約67mg/mL、約68mg/mL、約69mg/mL、約70mg/mL、約71mg/mL約72mg/mL、約73mg/mL、約74mg/mL、約75mg/mL、約76mg/mL、約77mg/mL、約78mg/mL、約79mg/mL、約80mg/mL、約81mg/mL約82mg/mL、約83mg/mL、約84mg/mL、約85mg/mL、約86mg/mL、約87mg/mL、約88mg/mL、約89mg/mL、約90mg/mL、約91mg/mL約92mg/mL、約93mg/mL、約94mg/mL、約95mg/mL、約96mg/mL、約97mg/mL、約98mg/mL、約99mg/mLまたは約100mg/mLの量で製剤中に存在する。
可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、C1−C4直鎖アルキル、C3−C4分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、2−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール;置換または非置換アリールおよびベンジルアルコールが挙げられる。
シクロデキストリンの非限定的な例としては、β−シクロデキストリン、メチルβ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(HE−β−CD)、ヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−β−シクロデキストリン(DMβCD)および2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(cyclodextirn)が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は、疎水性であり得、疎水性分子と好ましく相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝露さ
れたいくつかのヒドロキシル基に起因して、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示される化合物などの疎水性分子をシクロデキストリンのチャネルの中に捕捉することにより、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。その複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運び得る。
合物または薬学的に許容され得るその塩と約1部の可溶化系との比(約20:約1)から、約1部の本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩と約20部の可溶化系との比(約1:約20)までを含み得る。例えば、約100mgの本明細書中の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む製剤は、約5mg〜約2000mgの可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含み得る。別の実施形態において、その比は、可溶化系の数またはモルと比較した数またはモルまたは化合物に基づき得る。
可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式
可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合され得るか、または単一のモノマーリピートサブユニットを含み得る。例えば、約200〜約20,000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、例えば、PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG4000、PEG4600およびPEG8000である。同じ実施形態において、組成物は、PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG4600およびPEG8000から選択される一つまたはそれより多くのポリエチレングリコールを含む。
HO[CH(CH3)CH2O]xH
を有するポリプロピレングリコールであり、式中、添え字xは、そのポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字xは、整数または分数によって表され得る。例えば、8,000g/molの平均分子量を有するポリプロピレングリコール(PEG8000)は、以下の式
HO[CH(CH3)CH2O]138H または
HO[CH(CH3)CH2O]137.6H
によって表され得るか、またはそのポリプロピレングリコールは、通常の簡易表記:PEG8000によって表され得る。
HO(CH2CH2)y1(CH2CH2CH2O)y2(CH2CH2O)y3OHを有するポロキサマーも含まれ、これは、二つのポリエチレンオキシ単位に隣接したポリプロピレンオキシ単位から構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字y1、
y2およびy3は、上記ポロキサマーが約1000g/mol〜約20,000g/molの平均分子量を有するような値を有する。
本発明の薬学的組成物は、本明細書中に記載される任意の薬学的化合物と、他の化学的構成要素、例えば、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または賦形剤との組み合わせであり得る。その薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。薬学的組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻および局所投与をはじめとする、様々な形態および経路によって、薬学的組成物として治療有効量で投与され得る。
、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。
0μg、約30μg、約40μg、約50μg、約60μg、約70μg、約80μg、約90μg、約100μg、約150μg、約200μg、約250μg、約300μg、約350μg、約400μg、約450μg、約500μg、約550μg、約600μg、約650μg、約700μg、約750μg、約800μg、約850μg、約900μg、約950μg、約1mg、約1.1mg、約1.2mg、1.3mg、約1.4mg、約1.5mg、約1.6mg、約1.7mg、約1.8mg、約1.9mgまたは約2mgの本発明の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、1つより多くの滴が一日を通して一回でまたは複数回でのいずれかで眼に投与され得る。
の化合物を約4、約8、約12、約16または約24時間にわたって提供する(例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する)ように製剤化され得る。
Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる)に見られる。
Mack Pub.Co.,Easton,PA(これは、本明細書中に参照により組み込まれる)を参照のこと。そのような医薬は、組成物をヒトおよび非ヒトに投与するための標準的なキャリアであり得、それらには、溶液、例えば、滅菌水、食塩水および生理学的pHの緩衝液が含まれる。他の組成物は、標準的な手順に従って投与され得る。例えば、薬学的組成物は、1種または複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤および麻酔薬も含み得る。
複数種のさらなる活性成分、例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬なども含み得る。
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、予防的処置または治療的処置のために投与され得る。組成物は任意の数の活性剤を含み得る。治療的用途において、上記組成物は、疾患または状態にすでに罹患している被験体に、上記疾患もしくは状態を治癒するのに十分か、またはその疾患もしくは状態の徴候を少なくとも部分的に停止するのに十分か、またはその疾患もしくは状態を治癒するか、治すか、改善するか、低減させるか、低下させるかもしくは回復させるのに十分な量で、投与され得る。化合物は、状態を発症する可能性、状態にかかる可能性または状態を悪化させる可能性を低下または低減させるためにも投与され得る。この使用にとって有効な量は、上記疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に基づいて変わり得る。
際の書面の指示書を備える。
mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mgまたは約300mgの量で組成物中に存在し得る。
Tie−2活性化物質による被験体の処置
薬力学的パラメータおよび薬物動態パラメータ
を阻害する際のある物質の有効性の尺度である。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス(例えば、HPTPβの活性)を半分阻害するためには、どれだけの量の特定の薬物または化合物が必要とされるかを示す。併用での薬物処置は、単独療法と比べてより低いIC50値を提示し得る。
);h)
約36分間、約37分間、約38分間、約39分間、約40分間、約41分間、約42分間、約43分間、約44分間、約45分間、約46分間、約47分間、約48分間、約49分間、約50分間、約51分間、約52分間、約53分間、約54分間、約55分間、約56分間、約57分間、約58分間、約59分間、約60分間、約0時間、約0.5時間、約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5時間、約3時間、約3.5時間、約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5時間、約6時間、約6.5時間、約7時間、約7.5時間、約8時間、約8.5時間、約9時間、約9.5時間、約10時間、約10.5時間、約11時間、約11.5時間、約12時間、約12.5時間、約13時間、約13.5時間、約14時間、約14.5時間、約15時間、約15.5時間、約16時間、約16.5時間、約17時間、約17.5時間、約18時間、約18.5時間、約19時間、約19.5時間、約20時間、約20.5時間、約21時間、約21.5時間、約22時間、約22.5時間、約23時間、約23.5時間または約24時間の投薬の後の時点で取得され得る。
0ng/mL;約100ng/mL〜約400ng/mL;約100ng/mL〜約300ng/mL;または約100ng/mL〜約200ng/mLであり得る。
0ng・hr/mL〜約1,000ng・hr/mL;約1,000ng・hr/mL〜約1,250ng・hr/mL;約1,250ng・hr/mL〜約1,500ng・hr/mL;約1,500ng・hr/mL〜約1,750ng・hr/mL;約1,750ng・hr/mL〜約2,000ng・hr/mL;約2,000ng・hr/mL〜約2,500ng・hr/mL;約2,500ng・hr/mL〜約3,000ng・hr/mL;約3,000ng・hr/mL〜約3,500ng・hr/mL;約3,500ng・hr/mL〜約4,000ng・hr/mL;約4,000ng・hr/mL〜約4,500ng・hr/mL;約4,500ng・hr/mL〜約5,000ng・hr/mL;約5,000ng・hr/mL〜約5,500ng・hr/mL;約5,500ng・hr/mL〜約6,000ng・hr/mL;約6,000ng・hr/mL〜約6,500ng・hr/mL;約6,500ng・hr/mL〜約7,000ng・hr/mL;約7,000ng・hr/mL〜約7,500ng・hr/mL;約7,500ng・hr/mL〜約8,000ng・hr/mL;約8,000ng・hr/mL〜約8,500ng・hr/mL;約8,500ng・hr/mL〜約9,000ng・hr/mL;約9,000ng・hr/mL〜約9,500ng・hr/mL;または約9,500ng・hr/mL〜約10,000ng・hr/mLであり得る。
0.6μg/g〜約0.7μg/g、約0.7μg/g〜約0.8μg/g、約0.8μg/g〜約0.9μg/g、約0.9μg/g〜約1μg/g、約1μg/g〜約2μg/g、約2μg/g〜約3μg/g、約3μg/g〜約4μg/g、約4μg/g〜約5μg/g、約5μg/g〜約6μg/g、約6μg/g〜約7μg/g、約7μg/g〜約8μg/g、約8μg/g〜約9μg/g、約9μg/g〜約10μg/g、約10μg/g〜約20μg/g、約20μg/g〜約30μg/g、約30μg/g〜約40μg/g、約40μg/g〜約50μg/g、約50μg/g〜約60μg/g、約60μg/g〜約70μg/g、約70μg/g〜約80μg/g、約80μg/g〜約90μg/g、約90μg/g〜約0.1mg/g、約0.1mg/g〜約0.2mg/g、約0.2mg/g〜約0.3mg/g、約0.3mg/g〜約0.4mg/g、約0.4mg/g〜約0.5mg/g、約0.5mg/g〜約0.6mg/g、約0.6mg/g〜約0.7mg/g、約0.7mg/g〜約0.8mg/g、約0.8mg/g〜約0.9mg/gまたは約0.9mg/g〜約1mg/g組織重量であり得る。
だけ、約0.5mmHg〜約4mmHgだけ、約0.5mmHg〜約3mmHgだけ、約0.5mmHg〜約2mmHgだけ、約0.5mmHg〜約1mmHgだけ、約1mmHg〜約20mmHgだけ、約1mmHg〜約15mmHgだけ、約1mmHg〜約10mmHgだけ、約1mmHg〜約9mmHgだけ、約1mmHg〜約8mmHgだけ、約1mmHg〜約7mmHgだけ、約1mmHg〜約6mmHgだけ、約1mmHg〜約5mmHgだけ、約1mmHg〜約4mmHgだけ、約1mmHg〜約3mmHgだけまたは約1mmHg〜約2mmHgだけ眼内圧を低下させ得る。
Tie−2活性化物質での眼内圧の処置
プラセボの投与の眼内圧に対する効果;または両方とも化合物1による処置の群の併用結果を示している。1、2および3ヶ月目(M1−M3)に、IOPの差を処置前のベースライン(Base)と比較して決定した。研究対象眼において眼内圧を決定した(単位はミリメートル水銀(mmHg))。
)、両眼に硝子体内投与によって;または1および2日目に1日2回(0および8時間)ならびに3日目に1日1回(0時間)、皮下投与によってかのいずれかで、試験製剤のボーラス投与を行った。当てはまる場合、投与は、各日およそ1時間の範囲内で行った。
Systemを用いてスコア化し、すべてのカテゴリーにおいてゼロとスコア化された動物だけを研究に用いた。
**1時間の血漿サンプリングに対しては、48時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。3時間の血漿サンプリングに対しては、72時間の眼組織サンプリング時点のウサギから採血した。
HPβCD:ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
かった。
。平均滞留時間MRTlastを、AUMClast(1次モーメント曲線(first
movement curve)下面積)とAUClastとの比として計算した。
内投与が、皮下投与または眼局所投与と比べて、虹彩、網膜、脈絡膜および角膜においてより高い濃度をもたらした。すべての眼組織における化合物1の眼組織中濃度が、両方の試験製剤の硝子体内投与後、投与の72時間後において持続しており、化合物1(遊離酸)懸濁液製剤を用いた場合、化合物1(ナトリウム塩)溶液製剤と比べてより高い濃度が観察された。
1終末対数線形期が観察されなかったので決定せず
2パラメータを0.7mg/kgという公称の総用量で除算することによって正規化された用量
HPβCD:2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
半減期の決定に使用したデータの点は太字である。
ND:決定せず
BLOQ:定量限界(0.2ng/mL)未満
ND:決定せず
太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
物1(ナトリウム塩)についての個々のおよび平均の虹彩、網膜、脈絡膜および角膜組織中濃度(ng/g)を示している(群2)。
BLOQ:定量限界(0.2ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
BLOQ:定量限界(0.5ng/mL)未満
ND:決定せず;太字かつ斜体の値は、Grubbの外れ値検定に基づく外れ値である。
クスによって混合した。得られた溶液を、毎日のビヒクルコントロール投与のためおよび化合物1の投与溶液を調製するために、十分な体積の14本の別個の滅菌ボトルに0.2μmフィルターを通して濾過滅菌し、2〜8℃で冷蔵保存した。
5日間、IOPの順応を行った。許容できないIOP値を有した動物は、研究から除外した。すべてのIOP測定を行う前に、1〜2滴の0.5%プロパラカイン溶液を局所麻酔薬として眼に適用した。OPの測定は、ニューマトノメーター(pneumotonometer)を用いて行った。
BID:1日2回(BID投与群には、7日目にAM投与のみを行った)
QD:1日1回
HPβCD:ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン
Scoring Systemに従ってスコア化した。細隙灯を使用して、結膜の分泌物、結膜の鬱血、結膜の鬱血、角膜、角膜病変(cornea involvement)の表面積、パンヌス、瞳孔反射、房水フレア、細胞フレア、虹彩病変(iris involvement)および水晶体を観察した。倒像検眼鏡を使用して、硝子体、硝子体出血(vitral hemorrhage)、網膜剥離、網膜出血および脈絡膜/網膜の炎症を観察した。瞳孔を散大させる溶液(アトロピン、トロピカミド(tropicaminde)またはフェニレフリン)を使用することによって、動物を観察のために準備した。
0=正常、分泌物なし。
1=眼の内部に存在するが眼瞼または眼瞼の毛には存在しない、正常を超える分泌物。
2=分泌物が大量であり、容易に観察され、眼瞼および眼瞼の毛において収集された。
3=眼の周囲の皮膚上の毛を実質的に湿らせるように分泌物が眼瞼を越えて流れた。
0=正常であって、角膜縁周囲の(perilimbal)充血(12:00および6:00の位置を除く)がなく(withnout)、赤みを帯びたピンク色に白くなっている(blanched to reddish pink)ように見えることがあり、瞼結膜および球結膜の血
管が容易に観察される。
1=いくらかの角膜縁周囲の充血を有する眼瞼(pa;pebra;)結膜に主に限定されるが、4:00〜7:00および11:00〜1:00の位置の眼の下部および上部に主に限定される、紅潮した赤みがかった色。
2=角膜縁周囲領域の周縁の少なくとも75%を覆う角膜縁周囲の充血を伴う眼瞼(palprebal)結膜の鮮赤色。
3=明白な角膜縁周囲の充血および結膜上の点状出血の存在とともに球結膜と瞼結膜の両方の鬱血を有する牛肉のような暗赤色。その点状出血は、概して、瞬膜および上瞼結膜に沿って優勢である。
0=正常または結膜組織の腫脹なし。
1=眼瞼の外転なしで正常を超える腫脹(上眼瞼および下眼瞼が正常な眼と同様に位置することに注目することによって容易に識別される);腫脹は、概して、内眼角の近くの下盲嚢(lower cul−de−sac)から始まる。
2=下眼瞼と上眼瞼との正常な接近からのずれを伴う腫脹;初期段階では、眼瞼の誤接近(misapproximation)は、上眼瞼の部分的な外転から始まるように、主に上眼瞼に限定される。この状態では、腫脹は、概して、下盲嚢にいくらかの腫脹を有する上眼瞼に限定される。
3=本質的に等しい上眼瞼と下眼瞼の部分的な外転を伴う明確な腫脹。これは、動物を正面から見て、眼瞼の位置に注目することによって容易に観察できる;眼の縁が接触していない場合、外転が生じている。
4=上眼瞼の外転が明白であり、下眼瞼の外転はそれほど明白でない。眼瞼を収縮させることおよび角膜縁周囲領域を観察することが難しい。
0=いかなる血管の充血もない正常な虹彩。
1=いくらか透明度が失われている。上皮だけおよび/または角膜実質(stroma)の前側半分だけが関わっている。下にある構造物は、明らかに目に見えるが、いくらかの濁りが容易に明らかであり得る。
2=角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いると、下にある構造物が、かろうじて目に見える(なおもフレア、虹彩、瞳孔反射および水晶体を観察できる)。
3=角膜実質の厚さの全体の病変。拡散照明を用いても、下にある構造物を見ることができない。
0=正常。
1=1〜25%の面積の角膜実質の濁り。
2=26〜50%の面積の角膜実質の濁り。
3=51〜75%の面積の角膜実質の濁り。
4=76〜100%の面積の角膜実質の濁り。
0=パンヌス(角膜の血管新生)なし。
1=血管新生は存在するが、血管は角膜周辺全体には浸潤していない。
2=血管が角膜表面全体の周りを2mmまたはそれを超えて浸潤している。
0=正常な瞳孔反射。
1=緩慢なまたは不完全な瞳孔反射。
2=瞳孔反射なし。
3=薬理学的閉塞に起因して瞳孔反射なし。
0=なし。
1=1+。
2=2+。
3=3+。
4=4+(フィブリン)。
0=なし。
1=1+。
2=2+。
3=3+。
4=4+。
1=前部(皮質/嚢)。
2=核。
3=後部。
4=赤道部。
0=透明の硝子体。
1=散在している混濁はほとんどなく、眼底(fundus)は損なわれていない。
2=中程度に散在している混濁。
3=多くの混濁、眼底の細部が著しくかすんでいる。
4=高密度の混濁、眼底が見えない。
0=正常。
1=1〜25%。
2=26〜50%。
3=51〜75%。
4=76〜100%。
0=なし。
1=裂孔原性(神経感覚網膜と下にある網膜色素上皮との間の潜在的な空間に網膜下液が貯留したとき、網膜剥離が生じる)。
2=滲出性(孔、裂傷または破壊の存在なしに網膜の下に流体貯留をもたらす、炎症、損傷または血管の異常に起因して生じる)。
3=牽引性(損傷、炎症または新生血管形成によって引き起こされた線維組織または線維血管組織が網膜色素上皮から感覚網膜を引き離すときに生じる)。
0=正常。
1=1〜25%。
2=26〜50%。
3=51〜75%。
4=76〜100%。
0=なし。
1=軽度。
2=中程度。
3=重度。
日である7日目まで、ならびに図21(生のIOP測定値)および図22(ビヒクルコントロールからのIOPの低下))に示されているように、投与の終わりの24時間後である8日目において持続した。眼内圧の測定値を下記の表22〜25に示す。
〜2のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
実施形態7に記載の方法。
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
実施形態7〜8のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態1に記載の方法。
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L2が、L2が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
実施形態10に記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態7〜11のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態12に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これ
らのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態12〜13のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態12〜14のいずれか1つに記載の方法。
Raが、置換または非置換のアルキルであり;
Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
Reが、Hであり;
Rfが、アルキルである、
実施形態12〜14のいずれか1つに記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態7〜11のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態21に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態21〜22のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態21に記載の方法。
2および35〜37のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl2は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル
結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO2RgもしくはNHCORg(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはRa、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Rb、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2、Ra、RcおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRdのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL2、Ra、RbおよびRcのいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− Rgは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、実施形態44〜49のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl2が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
実施形態50に記載の方法。
− Aryl2が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
実施形態50〜51のいずれか1つに記載の方法。
− Aryl1は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl2は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L2は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL2が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− Raは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rbは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− Rdは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態44に記載の方法。
− Aryl2が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L2が、L2が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Rcが、Hであり;
− Rdが、Hである、
実施形態51に記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、ア
ミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態50〜54のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態55に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態55〜56のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態55〜57のいずれか1つに記載の方法。
Raが、置換または非置換のアルキルであり;
Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
Reが、Hであり;
Rfが、アルキルである、
実施形態55〜57のいずれか1つに記載の方法。
− Reは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Rfは、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態50〜54のいずれか1つに記載の方法。
− Rfが、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態64に記載の方法。
− Rfが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態64〜65のいずれか1つに記載の方法。
− Raが、置換または非置換のアルキルであり;
− Rbが、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− Reが、Hであり;
− Rfが、ヘテロアリールである、
実施形態64に記載の方法。
(項1)
眼内圧の低下を必要とする被験体において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、治療有効量のTie−2活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、該眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる、方法。
(項2)
前記Tie−2活性化物質が、ホスファターゼに結合する、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記Tie−2活性化物質が、ホスファターゼを阻害する、上記項1に記載の方法。
(項4)
前記Tie−2活性化物質が、HPTP−βに結合する、上記項1に記載の方法。
(項5)
前記Tie−2活性化物質が、HPTP−βを阻害する、上記項1に記載の方法。
(項6)
前記Tie−2活性化物質が、ホスフェート模倣物である、上記項1に記載の方法。
(項7)
前記Tie−2活性化物質が、以下の式の化合物
または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンであって、式中、
− Aryl 1 は、置換または非置換のアリール基であり;
− Aryl 2 は、置換または非置換のアリール基であり;
− Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合または化学結合であり、ここで、該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合のいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− Yは、H、アリール、ヘテロアリール、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NHSO 2 R g もしくはNHCOR g (これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、または
であり、ここで、
− L 2 は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL 2 が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であるか、またはR a 、R b 、R c およびR d のいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− R a は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL 2 、R b 、R c およびR d のいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− R b は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL 2 、R a 、R c およびR d のいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− R c は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL 2 、R a 、R b およびR d のいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− R d は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはL 2 、R a 、R b およびR c のいずれかと一体となって、置換もしくは非置換の環を形成し;
− R g は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
化合物または薬学的に許容され得るその塩、互変異性体もしくは両性イオンである、上記項1に記載の方法。
(項8)
− Aryl 1 が、置換または非置換のフェニルであり;
− Aryl 2 が、置換または非置換のヘテロアリールであり;
− Xが、アルキレンである、
上記項7に記載の方法。
(項9)
− Aryl 1 が、置換フェニルであり;
− Aryl 2 が、置換ヘテロアリールであり;
− Xが、メチレンである、
上記項8に記載の方法。
(項10)
Tie−2を活性化する前記化合物が、以下の式の化合物
であり、式中、
− Aryl 1 は、パラ置換フェニルであり;
− Aryl 2 は、置換ヘテロアリールであり;
− Xは、メチレンであり;
− L 2 は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン(これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である)であるか、またはL 2 が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり;
− R a は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R b は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R c は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;
− R d は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
上記項9に記載の方法。
(項11)
− Aryl 1 が、パラ置換フェニルであり;
− Aryl 2 が、置換チアゾール部分であり;
− Xが、メチレンであり;
− L 2 が、L 2 が結合している窒素原子と一体となって、カルバメート結合を形成し;
− R a が、置換または非置換のアルキルであり;
− R b が、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− R c が、Hであり;
− R d が、Hである、
上記項10に記載の方法。
(項12)
Aryl 2 が、
であり、式中、
− R e は、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f は、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項11に記載の方法。
(項13)
− R e が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項12に記載の方法。
(項14)
− R e が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項12に記載の方法。
(項15)
− Aryl 1 が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− R a が、置換または非置換のアルキルであり;
− R b が、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− R e が、Hであり;
− R f が、ヘテロアリールである、
上記項12に記載の方法。
(項16)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項17)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項18)
Aryl 1 が、4−フェニルスルファミン酸であり;
R a が、置換または非置換のアルキルであり;
R b が、置換または非置換のアリールアルキルであり;
R e が、Hであり;
R f が、アルキルである、
上記項12に記載の方法。
(項19)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項20)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項21)
Aryl 2 が、
であり、式中、
− R e は、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f は、H、OH、F、Cl、Br、I、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキサルデヒド基、エステル基、ア
ミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項11に記載の方法。
(項22)
− R e が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項21に記載の方法。
(項23)
− R e が、H、OH、F、Cl、Br、I、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり;
− R f が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
上記項21に記載の方法。
(項24)
− Aryl 1 が、4−フェニルスルファミン酸であり;
− R a が、置換または非置換のアルキルであり;
− R b が、置換または非置換のアリールアルキルであり;
− R e が、Hであり;
− R f が、ヘテロアリールである、
上記項21に記載の方法。
(項25)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項26)
前記化合物が、
である、上記項7に記載の方法。
(項27)
前記治療有効量が、約1mg〜約100mgである、上記項1に記載の方法。
(項28)
前記治療有効量が、約0.5mg〜約30mgである、上記項27に記載の方法。
(項29)
前記治療有効量が、約15mgである、上記項28に記載の方法。
(項30)
前記治療有効量が、約22.5mgである、上記項28に記載の方法。
(項31)
前記治療有効量が、約30mgである、上記項1に記載の方法。
(項32)
前記投与が、前記被験体の眼への投与である、上記項1に記載の方法。
(項33)
前記投与が、硝子体内投与である、上記項1に記載の方法。
(項34)
前記投与が、皮下投与である、上記項1に記載の方法。
(項35)
前記投与が、局所投与である、上記項1に記載の方法。
(項36)
前記投与が、前記被験体の眼への局所投与である、上記項1に記載の方法。
(項37)
前記Tie−2活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化されている、上記項1に記載の方法。
(項38)
前記Tie−2活性化物質または薬学的に許容され得るその塩が、滴剤として製剤化され、ここで、該滴剤は、前記被験体の眼に投与される、上記項1に記載の方法。
(項39)
前記被験体が、ヒトである、上記項1に記載の方法。
(項40)
前記眼内圧が、少なくとも約2mmHg低下する、上記項1に記載の方法。
(項41)
前記被験体が、緑内障を有し、前記眼内圧が、緑内障に関連する、上記項1に記載の方法。
(項42)
前記眼内圧が、高眼圧である、上記項1に記載の方法。
(項43)
前記被験体が、緑内障を有し、前記高眼圧が、緑内障に関連する、上記項42に記載の方
法。
(項44)
緑内障の処置を必要とする被験体において緑内障を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のTie−2活性化物質を該被験体に投与することを含み、ここで、該投与は、投与しない場合と比べて、眼内圧を約0.1mmHg〜約9mmHg低下させる、方法。
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