CN113662968B - 一种用于治疗勃起功能障碍的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及勃起功能障碍的治疗领域,进一步地,涉及牙髓干细胞制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途,以及包含牙髓干细胞的药物组合物。牙髓干细胞可以用于治疗勃起功能障碍,其能够改善内皮细胞功能、增加一氧化氮合酶,升高海绵体内压力(ICP)和ICP/主动脉压(MAP)比值,以及增加海绵体内微血管比例,具有良好的治疗勃起功能障碍的效果。
Description
技术领域
本发明涉及勃起功能障碍的治疗领域,进一步地,涉及牙髓干细胞制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途,以及包含牙髓干细胞的药物组合物。
背景技术
勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,ED)是指持续不能达到或保持足够的勃起以满足性行为,严重影响患者的身心健康和生活质量,同时也影响配偶或同伴和睦的幸福关系。流行病学调查显示ED的发病率在40-70岁人群中高达52%,70岁以上的人群高度70.2%,具体来说,ED高发于糖尿病(I型糖尿病患者中ED发病率达32%,II型糖尿病患者中ED发病率高达46%)、高血压、肥胖及前列腺手术等人群中。
伟哥的批准给ED的治疗带来了相当大的进展,但是仍然有相当部分人无效。因此,最近在临床前水平,干细胞疗法已经受到治疗ED的关注。骨髓,脂肪组织,以及从脐带血和骨骼肌,以及各种类型的干细胞,包括胚胎干细胞中分离的成体干细胞已在神经系统,血管内皮细胞或在ED的动物模型中的平滑肌再生被使用。
例如,动物实验研究显示血管平滑肌前源干细胞(SPC)移植28天后勃起指数有显著改善,而α-平滑肌激动蛋白,神经型一氧化氮和酶等均显著升高,说明干细胞移植对ED有明显的治疗作用。临床研究显示脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞(SHED)和脐带干细胞等对ED治疗效果评价,显示IIEF-15、EHS、勃起功能EF、性欲望SD、性交满意度IS和总满意度OS都有改善。韩国专利KR101756429B1公开了骨髓来源的间充质干细胞能够用于治疗勃起功能障碍。但是其获取来源贫乏,其制备方法复杂,并且获取方法是侵入性的,会对机体产生损伤。
因此,本领域需求一种预防或治疗勃起功能障碍的药物组合物,其能够治疗勃起功能障碍,并且获取来源更为丰富,制备方法简单,并且获取方法是非侵入性的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗勃起功能障碍的药物组合物。
来源于乳牙牙髓的间充质干细胞(SHED)与骨髓间充质干细胞(BMMSC)相比具有更高的克隆形成能力和增殖活性,干细胞特性更高,发明人通过大量研究发现其能够更好的用于预防或治疗勃起功能障碍。
第一方面,本发明提供了牙髓干细胞在制备用于治疗和/或预防勃起功能障碍的药物中的用途。
在一些具体的实施方案中,所述治疗和/预防勃起功能障碍包括内皮细胞功能的改善、一氧化氮合酶的增加,海绵体内压力(ICP)和ICP/主动脉压(MAP)比值升高,以及海绵体内微血管比例的增加。
在一些具体的实施方案中,所述药物的施用对象可以是灵长类动物,例如人、猩猩等,和非灵长类动物,例如,马、牛、羊、猪等。优选地,所述药物的施用对象是灵长类动物;更优选地,所述药物的施用对象是人。
在一些具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的制备方法为从牙髓中分离培养牙髓间充质干细胞,进行表面标志检测和成骨、成脂肪诱导分化鉴定后得到牙髓间充质干细胞,制备为牙髓干细胞悬液。
在一些具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的剂量为1×105及以上;优选地,所述牙髓干细胞的剂量为5×105及以上;更优选地,所述牙髓干细胞的剂量为1×106及以上;最优选地,所述牙髓干细胞的剂量为2×106及以上。
在一个具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的浓度为2×106。
在一些具体的实施方案中,牙髓干细胞是治疗和/或预防勃起功能障碍的药物中唯一有效的成分或者有效成分之一。
牙髓干细胞可以用于治疗和/或预防勃起功能障碍,其能够改善内皮细胞功能、增加一氧化氮合酶,升高海绵体内压力(ICP)和ICP/主动脉压(MAP)比值,以及增加海绵体内微血管比例,具有良好的治疗和/或预防勃起功能障碍的效果,同时,牙髓干细胞获取来源更为丰富,制备方法简单,且获取方法非侵入,不会造成损伤,此外,其免疫原性低,适用人群广泛。
第二方面,本发明提供了一种治疗和/或预防勃起功能障碍的药物组合物,包括牙髓干细胞。
在一些具体的实施方案中,所述治疗和/预防勃起功能障碍包括内皮细胞功能的改善、一氧化氮合酶的增加,海绵体内压力(ICP)和ICP/主动脉压(MAP)比值升高,以及海绵体内微血管比例的增加。
在一些具体的实施方案中,所述药物组合物的施用对象可以是灵长类动物,例如人、猩猩等、和非灵长类动物,例如,马、牛、羊、猪等。优选地,所述药物组合物的施用对象是灵长类动物;更优选地,所述药物组合物的施用对象是人。
在一些具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的制备方法为从牙髓中分离培养牙髓间充质干细胞,进行表面标志检测和成骨、成脂肪诱导分化鉴定后得到牙髓间充质干细胞,制备为牙髓干细胞悬液。
在一些具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的剂量为1×105及以上;优选地,所述牙髓干细胞的剂量为5×105及以上;更优选地,所述牙髓干细胞的剂量为1×106及以上;最优选地,所述牙髓干细胞的剂量为2×106及以上。
在一个具体的实施方案中,所述牙髓干细胞的浓度为2×106。
在一些具体的实施方案中,牙髓干细胞是治疗和/或预防勃起功能障碍的药物组合物中唯一有效的成分或者有效成分之一。
在一些具体的实施方案中,所述药物组合物还可以包括骨髓干细胞、脂肪干细胞、脐带干细胞,和血液干细胞。
在一些具体的实施方案中,所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体。
“药学上可接受的”是指当分子本体和组合物适当地施用至动物或人时,它们不会产生不利的、过敏的或其它不良反应。
药学上可接受的载体是本领域技术人员根据具体需要可以根据本领域常规技术知识选择加入的试剂,例如包括水性稀释剂或溶剂如磷酸盐缓冲盐水、纯净水、无菌水等和非水稀释剂或溶剂如丙二醇、橄榄油等,还可任选地包括润湿剂、防腐剂,或者其它本领域常见的剂型所需要的试剂。
在一些具体的实施方案中,所述药物组合物的施用途径是肠胃外途径。更具体地,所述药物组合物的施用途径可以是腹膜注射。更具体地,所述药物组合物的使用途径可以是静脉注射。更具体地,所述药物组合物的施用途径可以是局部注射。
第三方面,本发明提供了牙髓干细胞在制备用于促进海绵体血管生成的药物中的应用。
附图说明
参考随附的附图,本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明,其中:
图1为小鼠模型的处理流程图;
图2为实验组和对照组用动脉血压检测仪(DSI)检测刺激海绵体神经时海绵体内压力(ICP)的结果图;
图3为实验组和对照组用的ICP/主动脉压(MAP)比值的结果图;
图4为实验组和对照组的CD31相对表达结果图;
图5为实验组和对照组HE染色检测血管结果图;
图6为实验组和对照组的NOS相对表达结果图。
具体实施方式
实施例1、牙髓干细胞的分离和培养
收取志愿者松动度达II-III度的乳牙(经患者及家属知情同意),放置在0.9%生理盐水中4度保存,在4-6小时运送到符合GMP标准的实验室,进行乳牙牙髓干细胞提取,具体操作如下所述:
1.磨牙:操作者戴好防护眼镜,用75%酒精喷手消毒。用牙科综合治疗机裂钻沿源齿牙釉本质界磨至3-4mm,源齿若为智齿,磨至6-7mm,严禁磨透露出牙髓。分离牙冠和牙根,用拔髓针提取牙髓组织。
2. 将分离下来的组织用无菌手术刀柄及刀片进行剪切、研磨。
3. 将切好的组织放入恒温混匀仪,用消化液的工作液进行消化,消化时组织应呈分散状态无黏连。
4. 消化完成后终止消化,转移到离心管,进行离心,离心条件控制在400xg、8-10min,室温。
5. 离心后去上清,将组织用培养基重悬后放入合适的培养皿内,放入培养箱内培养(37℃、5%-7%二氧化碳)。
6. 培养三天后在镜下观察是否有细胞长出,根据细胞情况进行补液或换液操作并填写相应的记录,以此类推直到第十天为止。
7. 细胞长至80-90%后传代。利用第5-6代细胞进行后续研究。
实施例2、ED模型构建
选20-21g体重8周左右小鼠,腹腔注射链脲佐菌素(STZ,50mg/kg)体重,观察6周后,100mg/kg体重皮下注射阿扑吗啡,筛选其阴茎勃起功能受损的小鼠,即得到ED模型。
实施例3、牙髓干细胞治疗勃起功能障碍
采用如实施例2所述构建的ED模型小鼠,分为实验组和对照组,对照组维持不变,而实验组按照以下方式施用牙髓干细胞:系统注射:2×106细胞于200μl的生理盐水中通过尾静脉注射;局部注射:2×106细胞于50-100μl的生理盐水中注射于海绵体局部。具体方法参见图1。
施用干细胞2-4周之后,刺激对照组和实验组的小鼠的海绵体神经,检测海绵体内压力和主动脉压力。检测完毕之后,收集两组小鼠样本用于检测内皮细胞功能、一氧化氮合酶和海绵体微血管。
使用动脉血压检测仪(DSI)检测刺激海绵体神经时海绵体内压力(ICP)变化以及ICP/主动脉压(MAP)比值变化,从而显示阴茎勃起功能。结果如图2-3所示,对照组其ICP和ICP/MAP均显著下降,而实验组均可以升高ICP和ICP/MAP,表明阴茎勃起功能得到改善。
内皮细胞功能障碍是ED最重要的病理生理学之一,因此血管内皮细胞的多少和功能是评价ED的重要指标。将对照组和实验组的血管内皮细胞的功能进行检测,实验结果如图4所示,结果表明,对照组中,CD31的表达显著降低,而实验组的CD31的表达水平明显升高,说明施用牙髓干细胞之后会改善内皮细胞功能。此外,通过HE染色检测了两组血管的分布和比例,结果如图5所示,从图中可以看出,对照组的小鼠阴茎组织切片中血管含量明显减少,而实验组可以增加其血管含量,也说明了施用牙髓干细胞会增加血管含量,从而改善勃起功能,治疗ED。
一氧化氮(NO)是重要的气体信使,在功能上是内皮产生血管扩张的信使,并维持血管舒张和血管稳态,而一氧化氮合酶(NOS)是合成NO的催化酶,在产生NO中发挥关键作用,一氧化氮合酶与ED也有重要关系。因此,进一步检测了一氧化氮合酶,实验结果如图6所示,结果表明,对照组中,一氧化氮合酶的表达显著降低,而实验组的一氧化氮合酶的表达水平明显升高,表明血管功能更好。
结合这里披露的本发明的说明和实践,本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的,本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。
Claims (3)
1.牙髓干细胞在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述治疗勃起功能障碍包括内皮细胞功能的改善、一氧化氮合酶的增加、海绵体内压力(ICP)和ICP/主动脉压(MAP)比值升高,以及海绵体内微血管比例的增加。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,所述牙髓干细胞是治疗勃起功能障碍的药物中唯一有效的成分或者有效成分之一。
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