CN113662918B - 一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体 - Google Patents

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Abstract

本发明属于量子点高分子复合物制备技术领域，具体涉及一种pH响应型量子点‑聚合物靶向药物载体，所述靶向药物载体为CSS‑PVMMA复合材料，采用水相法制备CSS型量子点，并利用一种生物安全性好、可降解的的PVMMA聚合物包裹量子点，得到CSS‑PVMMA复合材料；通过小分子偶联剂和交联剂调节材料的结构和形态，优化其对于药物的负载和pH响应的释放性能，制备一种具有实际应用前景的新型CSS‑PVMMA复合微球，用于癌细胞靶向药物释放及荧光成像；本发明可为这种集良好生物相容性和pH敏感性于一体的复合材料在生物医学领域如药物释放和组织工程等的应用奠定物质基础和方法基础。

Description

一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体
技术领域
本发明属于量子点高分子复合物制备技术领域，具体涉及一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体及其制备方法。
背景技术
纳米高分子微球作为抗癌药物的载体由于其种类的多样性和结构设计的灵活性等特点受到了广泛关注。目前已有一些体内及体外实验取得了较好效果，但这种新兴载体自身存在两个缺陷，从而限制了其大规模应用：一方面，由于受到载体结构稳定性以及载体与药物间相互作用强度的影响，药物在储存及通过血液循环向靶点输送的过程中易发生提前释放，对正常组织和细胞产生不良影响；另一方面，高分子微球易被网状内皮系统捕获，造成其靶向选择性不足，使药物在病变组织及细胞内的富集效果不理想，削弱了治疗效果。
针对上述问题，有研究者提出通过提高高分子聚合物的稳定性以及增强药物与高分子载体之间的相互作用来减少药物的提前释放，但药物与载体间的强相互作用相对地也会影响药物在靶向目标处的释放效率。最近有研究表明，可以通过控制外部条件改变聚合物结构稳定性，从而提高药物释放的效率和选择性，实现药物的控制释放，其中的外部条件主要包括pH、温度、光照及超声等。Wu等人以壳聚糖为载体，使用聚甲基丙烯酸(PMAA)为交联剂进行交联得到具有空间网状结构的纳米凝胶，实验表明，该材料具有优异的稳定性，生物相容性及pH响应性，可通过调节pH提高替莫唑胺(temozolomide)对小鼠黑色素瘤高转移细胞(B16F10)的释放效率。
此外，通过小分子靶向配体的特异性识别可以有效地提高聚合物载体在病变组织及细胞内的积累和富集。例如，利用癌细胞表面叶酸受体的过度表达，可以将叶酸作为靶向配体，通过叶酸与受体间的特异性识别，将目标物质输送到癌细胞内部。Yuan等人采用这一方法，以壳聚糖材料为载体，用叶酸作为靶向配体对其进行表面修饰，利用壳聚糖具有独特的pH响应性，成功实现了抗癌药物盐酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride，DOX)的靶向控制释放。
为了更好的观测药物对病变组织和细胞的识别与靶向释放，研究者开发出了集荧光成像与药物输送功能于一体的多功能纳米载体。量子点是近年来发展的一种无机纳米荧光材料，具有优异的光学性质，在细胞成像、免疫分析、生物传感器、荧光共振能量转移、重金属离子检测、毛细管电泳、非线性光学材料等领域都有广泛应用。将量子点与聚合物相结合，通过靶向配体的修饰，得到量子点-聚合物多功能载体，能够有效的集癌细胞成像成像、药物输送和治疗等功能于一身。Zhang等人以ZnO为核，聚丙烯酰胺为保护性外壳，制备了可生物降解的ZnO-聚合物核壳纳米载体，该材料具有优异的水溶性，pH响应的降解性。利用量子点及DOX的荧光信号能够有效的监测聚合物的降解、药物负载与释放以及药物在细胞内的积累过程，这一载体可以用于DOX对于脑肿瘤细胞的靶向给药。Wang等人设计了能够对肿瘤细胞进行靶向识别、调控pH释放药物的多功能高分子微球，并进行细胞荧光成像跟踪药物的释放。他们合成了四嵌段共聚物，该共聚物由叶酸(FA)聚乙二醇(PEG)、聚(N-(N′,N′-二异丙氨基乙基)天冬酰胺)(PAsp-(DIP))、以及胆酸(CA)组成。它可以实现肿瘤细胞靶向联结，吸附量子点，有效的负载疏水性药物紫杉醇(paclitaxel,PTX)并具有pH响应的PTX控制释放功能。利用共聚焦荧光显微镜观察量子点的荧光信号，发现叶酸能够将细胞的标记效率从19.7％提升至83％，小鼠尾部静脉注射实验的荧光照片也证实了该载体在肿瘤组织处的富集。该复合载体可以用于体内的肿瘤靶向给药，并同时以荧光探针进行肿瘤细胞的定位。
但是目前对于量子点-聚合物多功能载体的相关研究还较少，且现有研究主要集中于天然聚合物及其各类衍生物和一些特殊设计的高分子材料，这些材料普遍存在成本较高或制备工艺复杂等缺点，距离商品化应用仍有较大的距离。因此，开展已有商品化基础的低成本化学合成高分子材料在多功能药物载体领域的研究具有重要意义。
乙烯基甲醚/马来酸酐共聚物Poly(Vinyl Methyl Ether)/Malaic Anhydridecopolymer，简称PVMMA，化学结构见式Ⅰ所示，是一种水溶性电解质聚合物，化学性质稳定，可生物降解，是人工合成聚合物中少数几种对人体和动物无毒无害的聚合物，已成功被美国ISP公司商品化，国内也有公司具备该产品的生产能力。该材料的LD50为8-9g/kg(豚鼠经口实验，数据来自美国ISP公司)；现有研究表明PVMMA具有良好的生物相容性，目前已被美国食品药品管理局批准为可以用于医药和医疗的高分子聚合物。PVMMA溶于水后，其酸酐部分会水解生成大量羧基基团，可以进行官能基团及配体修饰。例如采用二胺型小分子交联剂对其进行修饰，改变聚合物的带电状态，使其可以根据环境pH值的变化而发生相应的体积增大或缩小，形成一种开-关效应。这种开-关效应一方面可以将药物直接送达到特定的部位释放，例如可以利用人体生理环境的pH与癌细胞环境的pH的差异，保护药物在正常生理环境pH下不释放，而在pH较低的癌细胞中释放。另一方面，可以利用PVMMA聚合物的弱相互作用控制其形态变化动力学，方便地调节和控制聚合物内药物的扩散和释放速率，从而实现具有pH响应性的控制释放。
Figure GDA0004052303460000021
PVMMA已有数十年市场化应用历史，目前作为增稠剂和悬浮剂、义齿胶粘剂和透皮吸收贴片材料等广泛用于医药及个人护理品领域。但目前尚未有将PVMMA作为载体用于靶向药物输送方面的研究。因此，基于PVMMA聚合物的量子点-聚合物复合材料用于靶向药物释放及荧光成像领域具有良好的市场化应用前景，开展相关研究十分必要。
另外，现有量子点-聚合物复合材料用于药物载体的研究中，量子点主要集中于CdTe，CdSe以及ZnO等。其中传统的IIB-VI量子点CdTe、CdSe等由于含有Cd这一有毒元素的内在缺点，不适宜运用于生物医学领域。ZnO量子点虽然不含有有毒元素，但其发射光谱主要在短波长区域(400-500nm)，易与一些细胞自荧光信号相干扰，且其激发光能量较高，长时间照射会对有机体产生较大损害，使其在生物医学领域的应用受到了限制。与之相比，CdTe/CdS/ZnS(CSS)型量子点具有较低的毒性，其光谱范围覆盖530-650nm区域，并且具有出色的水溶液稳定性。因此，本文提出使用生物相容性更好，光学性质更优异的CdTe/CdS/ZnS(CSS)量子点作为探针用于量子点-聚合物复合材料进行荧光成像。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，采用水相法制备CSS型量子点，并利用一种生物安全性好、可降解的的PVMMA聚合物包裹量子点，通过交联剂调节材料的结构和形态，优化其对于药物的负载和pH响应的释放性能，制备一种具有实际应用前景的CSS-PVMMA复合材料。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，所述靶向药物载体为CSS-PVMMA复合材料，所述CSS为CdTe/CdS/ZnS核壳壳型的量子点。
进一步地，所述CSS-PVMMA复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将CdCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入NaHTe，加热反应得到CdTe量子点；
(2)将CdCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入硫代乙酰胺，得到CdS包壳溶液，将步骤(1)制备的CdTe量子点在氮气保护下注入到CdS包壳溶液，加热反应，在步骤(1)制备的CdTe量子点表面调控生长CdS壳层，CdS壳层可采用同样方法进行多次包覆，得到CdTe/CdS核壳型量子点；
(3)将ZnCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入硫代乙酰胺，得到ZnS包壳溶液；将步骤(2)制备的CdTe/CdS核壳型量子点在氮气保护下注入ZnS包壳溶液中，加热反应得到CSS的量子点；
(4)将PVMMA水溶液逐滴加入到步骤(3)制备的CSS量子点的水溶液中，再滴加交联剂水溶液，搅拌反应，室温下静置过夜，得到CSS-PVMMA复合材料水溶液；通过多次离心纯化，得到CSS-PVMMA复合材料。
进一步地，所述步骤(1)中CdCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述CdCl2与NaHTe的摩尔比为3:1-1:1；所述CdCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM。
进一步地，所述加热反应的温度为80℃-100℃；所述加热反应的时间为10-20h。
进一步地，所述步骤(2)中CdCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述CdCl2与硫代乙酰胺的摩尔比为2:1-1:2；所述CdCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM；所述CdCl2与步骤(1)制备的CdTe量子点中的Cd的摩尔比为3:1-1:3。
进一步地，所述步骤(2)中加热反应的温度为80℃-100℃，加热反应的时间为30min-150min。
进一步地，所述步骤(3)中ZnCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述ZnCl2与硫代乙酰胺的摩尔比为2:1-1:2；所述ZnCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM；所述ZnCl2与步骤(2)制备的CdTe/CdS核壳型量子点中的Cd的摩尔比为1:1-1:4。
进一步地，所述步骤(3)中加热反应的温度为80℃-100℃，加热反应的时间为30min-150min。
进一步地，所述步骤(4)中的交联剂为丁二胺，所述搅拌反应的时间为4-12小时；所述搅拌反应的温度为30℃-60℃。
进一步地，所述步骤(4)中PVMMA与步骤(3)制备的CSS量子点的质量比例范围500:1-50:1；所述PVMMA与交联剂的质量比为200:1-20:1；所述PVMMA水溶液中PVMMA与水的质量体积百分比为0.51％-5％；所述CSS量子点的水溶液中CSS量子点与水的质量体积百分比为0.001％-0.1％；所述交联剂水溶液中交联剂与水的质量体积百分比为0.25％-25％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，采用传统水相法制备CSS型量子点，并利用一种生物安全性好、可降解的的PVMMA聚合物包裹量子点，得到CSS-PVMMA复合材料。利用小分子交联剂丁二胺与PVMMA发生反应，形成空间网络结构，如下图所示，pH较低时，材料中的部分-NH2被质子化而形成带正电的-NH2 +，CSS-PVMMA载体因正电排斥作用分子链段呈现舒展的状态；而pH中性时，接近凝胶的等电点，分子链间排斥力较小，呈现收缩的状态，以此实现对材料结构和形态的调控。通过交联剂调节材料的结构和形态，优化其对于药物的负载和pH响应的释放性能，制备一种具有实际应用前景的CSS-PVMMA复合微球，用于癌细胞靶向药物释放及荧光成像。本发明可为这种集良好生物相容性和pH敏感性于一体的复合材料在生物医学领域如药物释放和组织工程等的应用奠定物质基础和方法基础。
Figure GDA0004052303460000051
附图说明
图1为本发明CSS量子点的透射电镜图；
图2为本发明CSS-PVMMA的透射电镜图像；
图3为本发明CSS量子点及CSS-PVMMA复合材料的荧光光谱图；
图4为本发明CSS-PVMMA-DOX在不同pH下的DOX释放；
图5为本发明(a)SiHa细胞与不同浓度的CSS-PVMMA共培养48h后的存活率；(b)SiHa细胞与不同浓度的CSS-PVMMA-DOX及DOX共培养48h后的存活率；
图6为本发明SiHa细胞荧光成像(左)和明场图(右)。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
CSS量子点的制备
采用水相法，以CdCl2和NaHTe水溶液为前躯体，水浴加热合成不同最大发射波长的CdTe量子点。再以CdCl2水溶液为Cd源，硫代乙酰胺为硫源，在CdTe量子点表面调控生长CdS壳层，CdS壳层可采用同样方法进行多次包覆。之后用ZnCl2水溶液为Zn源，硫代乙酰胺为硫源，巯基丙酸为配体，继续包覆ZnS层，最终得到CdTe/CdS/ZnS核壳壳型(CSS)量子点。
碲氢化钠的合成
80mg碲粉、50mg硼氢化钠、2mL超纯水放在一个小烧瓶中反应。反应的小烧瓶立即用橡皮塞密封，同时再橡皮塞上插入一个长针头，以便释放反应产生的氢气。经过数小时的反应，黑色的碲粉逐渐消失，烧瓶底部出现白色的硼酸钠沉淀。小心的将烧瓶中的上层清液转移至装有100ml已经除过气的超纯水中的烧瓶中备用。
CSS-PVMMA复合材料制备
将PVMMA水溶液逐滴加入到CSS量子点的水溶液中，再滴加交联剂，搅拌反应，室温下静置过夜，得到CSS-PVMMA复合材料水溶液；通过多次离心纯化，得到CSS-PVMMA复合材料。
实施例1
(1)巯基丙酸(MPA)稳定的CdTe量子点的制备
将0.1mmolCdCl2·2.5H2O和0.3mmolMPA溶于90mL超纯水中，用0.5MNaOH溶液调节pH值至8.5。将10mL 6.25mM的NaHTe溶液注入以上溶液中，生成CdTe单体。注入NaHTe后，溶液颜色变成淡黄色。然后，将CdTe单体在100℃水浴加热回流15h即可得到不同最大发射波长(即不同尺度)的CdTe量子点。将所制备的CdTe量子点原液旋转蒸发至约原体积的1/10，加入适量异丙醇聚沉，14000rpm离心1min，所得沉淀真空干燥后备用。
(2)MPA稳定的CdTe/CdS核壳型量子点的制备
将0.1mmolCdCl2·2.5H2O和0.3mmolMPA溶于95mL超纯水中，用0.5MNaOH溶液调节pH值至8.5，再加入0.1mmol硫代乙酰胺，得到CdS包壳溶液。将上述制备的10mgCdTe干粉溶于5mL超纯水中，氮气保护下注入到CdS包壳溶液中。然后将其在100℃水浴加热回流1h即可得到不同最大发射波长(即不同尺度)的CdTe/CdS核壳型量子点。将所制备的CdTe/CdS量子点原液旋转蒸发至约原体积的1/10，加入适量异丙醇聚沉，14000rpm离心1min，所得沉淀真空干燥后备用。
(3)MPA稳定的CdTe/CdS/ZnS核壳壳型量子点的制备
将0.1mmolZnCl2和0.3mmolMPA溶于95mL超纯水中，用0.5MNaOH溶液调节pH值至8.5，再加入0.1mmol硫代乙酰胺，得到ZnS包壳溶液。将上述制备的15mg CdTe/CdS干粉溶于5mL超纯水中，氮气保护下注入到ZnS包壳溶液中。然后将其在100℃下水浴加热控制回流1h时间即可得到不同最大发射波长(即不同尺度)的CdTe/CdS/ZnS(CSS)核壳壳型量子点。图1为CSS量子点的透射电镜图，可以看出，CSS量子点平均尺寸约为5nm，粒径分布较为均一。
实施例2
CSS-PVMMA复合材料制备
将预溶解好的2mL浓度为1％(w/v)的PVMMA(Mw为200000)水溶液逐滴加入到上述制备的1mL浓度为0.01％(w/v)CSS量子点水溶液中，再向溶液中滴加入2μL的10％(w/v)的交联剂丁二胺(BDA)，反应温度45℃。滴加完毕后，45℃下搅拌反应8小时，室温下静置过夜，即可得到CSS-PVMMA复合材料水溶液。将上述CSS-PVMMA水溶液通过多次离心(6000rpm)纯化，去除未反应的量子点及交联剂。
图2为CSS-PVMMA的透射电镜图，量子点均匀分布在微球中，形成了较好的复合微球结构。
图3为CSS量子点和CSS-PVMMA的光学性能，在形成微球后，量子点的荧光峰位置发生了小幅度的红移，这可能是由于PVMMA紧密地包裹在CSS量子点表面，使量子点表面状态发生了变化，从而使峰位置有所红移。
实施例3
(1)CSS-PVMMA复合材料对于DOX的负载
0.5mgDOX在搅拌下加入到1％(w/v)的CSS-PVMMA水溶液中，室温下搅拌24h，进行DOX的负载，负载结束后通过离心，得到CSS-PVMMA-DOX。用紫外可见吸收光谱仪对剩余溶液中的DOX进行定量分析，即测定480nm处的吸收强度。
配置浓度为0.025，0.05，0.075及0.1mg/mL的DOX水溶液，并测定其在480nm处的吸收值，具体见表1。将剩余的DOX溶液稀释至5mL，测定其在480nm处紫外吸收值为1.21。通过与标准曲线的对比计算出稀释后的剩余溶液中DOX的浓度约为0.03mg/mL，总质量约为0.15mg，进而得到CSS-PVMMA的DOX负载效率约为70％。
表1 DOX标准溶液的浓度及在480nm处的紫外吸收值
浓度(mg/mL) 0 0.025 0.05 0.075 0.1
吸收值 0 1.03 2.02 2.95 4.05
(2)CSS-PVMMA复合材料中DOX的解吸行为
将CSS-PVMMA-DOX溶解在不同pH值的缓冲液中，装入透析袋并密封，将透析袋放置于相同pH的缓冲液中48小时。在此过程中，对外层缓冲液进行数次更换。收集更换的缓冲液，并用紫外可见吸收光谱仪对释放出来的DOX进行定量分析，如图4所示，CSS-PVMMA-DOX的药物释放试验选取了pH＝5和pH＝7两个条件，前者较接近肿瘤细胞的酸性特征，后者模拟微球载体体循环时所处环境。如图4所示，CSS-PVMMA-DOX的药物释放过程具有明显的pH依赖性。在酸性条件下，药物释放速率显著提高，24小时释放比例可以达到约85％。而在体循环条件下，24小时释放15％左右。这可能是由于pH为5时，部分-NH2被质子化而形成带正电的-NH2 +，CSS-PVMMA载体因正电排斥作用分子链段呈现舒展的状态，有利于小分子药物的释放；而pH为7时，接近凝胶的等电点，分子链间排斥力较小，呈现收缩的状态，因此药物释放缓慢。二者存在显著差别，有利于降低药物在体循环时的释放，降低其对正常组织的副作用，同时提高肿瘤部位的药物浓度。
实施例4
测试材料溶液的配置
CSS-PVMMA待测液：以高糖Dulbecco’s Modified Eagle’s medium(DMEM)培养基为溶剂，分别称取0，0.25，0.5，0.75和1mg的CSS-PVMMA，溶解于培养基溶液中，得到浓度为0，0.25，0.5，0.75及1mg/mL的CSS-PVMMA待测液。
CSS-PVMMA-DOX待测液：以高糖Dulbecco’s Modified Eagle’s medium(DMEM)培养基为溶剂，CSS-PVMMA-DOX为溶质，其中CSS-PVMMA浓度固定为1mg/mL，DOX负载浓度分别为0，0.5，1，1.5和2μg/mL，得到不同DOX负载浓度的CSS-PVMMA-DOX待测液。
DOX待测液：以高糖Dulbecco’s Modified Eagle’s medium(DMEM)培养基为溶剂，DOX为溶质，分别配置浓度为0，0.25，0.5，0.75及1mg/mL的DOX待测液。
毒性测试
采用WST-1试剂法，以SiHa(子宫颈鳞癌)细胞为肿瘤细胞模型。将对数生长期细胞制成细胞悬液，在96孔板每孔中加入90μL，控制细胞密度约为104/孔，边缘孔用无菌磷酸盐缓冲溶液(PBS)填充。将接种好的细胞培养板放入培养箱中培养24h，加入10μL溶于培养基的测试材料溶液(每个样品设5个复孔)，放入培养箱中共培养1-48h。吸弃上清液用无菌PBS轻轻冲洗2次，每孔加入100μL培养基和10μL的WST-1溶液，继续培养4h，在酶标检测仪OD450nm处测量各孔的吸光值。同时设置空白孔和对照孔。
细胞存活率(％)＝(试验组OD平均值-空白组OD平均值)/(对照组OD平均值-空白组OD平均值)。
图5(a)为CSS-PVMMA微球的细胞毒性测试，可以看出，当CSS-PVMMA的浓度达到1mg/mL时，细胞的存活率依然大于90％，说明CSS-PVMMA具有较小的细胞毒性，适合作为药物载体。
图5(b)为负载了药物的CSS-PVMMA-DOX与纯DOX药物的细胞毒性测试；从结果可以看出，二者对肿瘤细胞的抑制作用呈现出明显的浓度依赖性，随着药物浓度升高，细胞存活率下降。在0-2.0μg/mL的测试浓度范围内，二者的细胞毒性数据接近，说明CSS-PVMMA-DOX能够较好的释放DOX，对肿瘤有高效的抑制能力。
实施例5
靶向荧光成像研究
爱必妥(Erbitux)联接：将纯化后的CSS-PVMMA与Erbitux抗体用PB(PhosphateBuffer)缓冲液10mM，pH 7.4，Na2HPO4·H2O 1.56g mL-1，KH2PO4 0.20g mL-1)进行稀释，Erbitux抗体稀释后的浓度为5mg mL-1。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)盐酸盐用PB缓冲液进行配制，浓度为0.01mg mL-1。然后将稀释的CSS-PVMMA溶液和EDC盐酸盐抗体溶液混合。室温下反应20min后，向该混合物中加入Erbitux抗体，反应2h后得到Erbitux与量子点的结合物，将其贮存在4℃冰箱中备用。向在96孔板中的贴壁细胞分别加入适量的CSS-PVMMA-Erbitux溶液。24小时后吸弃上清液，并用培养基液冲洗，再培养24小时后用荧光显微镜进行观察。收集量子点的荧光信号，通过与明场照片对比，考察CSS-PVMMA的分布情况。
图6为SiHa细胞在不同培育条件下的荧光成像照片和相应的明场照片，将抗人表皮生长因子的抗体(anti-EGFR)Erbitux与CSS-PVMMA连接得到，再将其作为靶向探针用于癌细胞的特异性荧光成像。选择表皮生长因子高表达的SiHa细胞作为模型进行成像，如图6所示；从图中可以观察到大量的CSS-PVMMA结合在细胞的表面，视野中的细胞全部被很好的标记，说明CSS-PVMMA载体能够特异性地靶向标记癌细胞。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述靶向药物载体为CSS-PVMMA复合材料，所述CSS为CdTe/CdS/ZnS核壳壳型的量子点；所述CSS-PVMMA复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将CdCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入NaHTe，加热反应得到CdTe量子点；
(2)将CdCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入硫代乙酰胺，得到CdS包壳溶液，将步骤(1)制备的CdTe量子点在氮气保护下注入到CdS包壳溶液，加热反应，在步骤(1)制备的CdTe量子点表面调控生长CdS壳层，CdS壳层可采用同样方法进行多次包覆，得到CdTe/CdS核壳型量子点；
(3)将ZnCl2、巯基丙酸溶于水中，调节pH至7-9，加入硫代乙酰胺，得到ZnS包壳溶液；将步骤(2)制备的CdTe/CdS核壳型量子点在氮气保护下注入ZnS包壳溶液中，加热反应得到CSS的量子点；
(4)将PVMMA水溶液逐滴加入到步骤(3)制备的CSS量子点的水溶液中，再滴加交联剂水溶液，搅拌反应，室温下静置过夜，得到CSS-PVMMA复合材料水溶液；通过多次离心纯化，得到CSS-PVMMA复合材料；
所述步骤(4)中的交联剂为丁二胺；
所述步骤(4)中PVMMA与交联剂的质量比为200:1-20:1。
2.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(1)中CdCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述CdCl2与NaHTe的摩尔比为3:1-1:1；所述CdCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM。
3.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(1)中加热反应的温度为80℃-100℃；所述加热反应的时间为10-20h。
4.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(2)中CdCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述CdCl2与硫代乙酰胺的摩尔比为2:1-1:2；所述CdCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM；所述CdCl2与步骤(1)制备的CdTe量子点中的Cd的摩尔比为3:1-1:3。
5.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(2)中加热反应的温度为80℃-100℃，加热反应的时间为30min-150min。
6.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(3)中ZnCl2与巯基丙酸摩尔比为1:2-1:5，所述ZnCl2与硫代乙酰胺的摩尔比为2:1-1:2；所述ZnCl2与水的摩尔体积比为0.2-3mM；所述ZnCl2与步骤(2)制备的CdTe/CdS核壳型量子点中的Cd的摩尔比为1:1-1:4。
7.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(3)中加热反应的温度为80℃-100℃，加热反应的时间为30min-150min。
8.根据权利要求2所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(4)中搅拌反应的时间为4-12小时；搅拌反应的温度为30℃-60℃。
9.根据权利要求1所述的一种pH响应型量子点-聚合物靶向药物载体，其特征在于，所述步骤(4)中PVMMA与步骤(3)制备的CSS量子点的质量比例范围500:1-50:1；所述PVMMA水溶液中PVMMA与水的质量体积百分比为0.5％-5％；所述CSS量子点的水溶液中CSS量子点与水的质量体积百分比为0.001％-0.1％；所述交联剂水溶液中交联剂与水的质量体积百分比为0.25％-25％。
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