CN113648466A - 一种血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种血管支架及其制备方法。本发明采用热致感应型形状记忆高分子聚合物作为血管支架材料，可以利用人体体温的影响发生形变从而撑住断开的血管两端并实现血液的畅通，在所述血管支架材料中添加血管内皮生长因子可以实现对血液中内皮细胞的募集从而加快内皮化的速率，使人体自身血管内膜的最表层细胞向人工血管的管腔表面生长，形成一层内皮细胞的膜状组织；通过在血管支架的内壁负载肝素可以诱导减少血小板数量，从而缓解血栓症状。

Description

一种血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种血管支架及其制备方法。
背景技术
国内外对血管伤处理的主要方法为止血、结扎和血管吻合手术。对于一些重要血管的损伤，如颈动脉、腋动脉、肱动脉、股动脉和腘动脉等，如果仅仅进行止血和结扎，而不及时恢复其供血，则会导致严重的后果，如截肢甚至死亡。而目前对于及时恢复其供血功能的手段主要为人工血管移植手术。所述人工血管移植手术的主要手段则是血管吻合技术，即通过将人工血管与断裂血管两端进行缝合达到修复目的，但是该手术对各类的环境要求较高，且手术时间较长，对于医疗条件的要求会非常严苛。另外，在采用普通人工血管进行缝合之前需要进行全身肝素化，否则人工血管内容易引发血栓导致堵塞，然而全身肝素化又会进一步加重伤员的失血，导致失血性休克，所以在战创伤条件下进行全身肝素化不太可取。因此，如何保证重建的血管在转运途中持续通畅，又避免采用全身肝素化，这是血管战创伤救治必须解决的关键问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种血管支架及其制备方法，利用所述制备方法制备得到的血管支架可以保证重建的血管在转运途中血液持续通畅，又能避免采用全身肝素化导致出现的失血性休克问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：
提供非离子表面活性剂溶液和聚合物溶液；所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子；
将非离子表面活性剂溶液进行第一静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；
以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液进行第二静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；
将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除后，交联mTG酶，得到第二血管支架前驱体；
在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，得到所述血管支架。
优选的，所述非离子表面活性剂溶液为泊洛沙姆F127水凝胶溶液或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。
优选的，所述聚合物溶液中热致感应型形状记忆高分子聚合物的质量浓度为1.5％～7.2％；
所述聚合物溶液中的血管内皮生长因子的浓度为90～110ng/mL。
优选的，所述聚合物溶液中还包括聚乙二醇改性聚乳酸；
所述热致感应型形状记忆高分子聚合物和所述聚乙二醇改性聚乳酸的质量比为(20～40)：(60～80)。
优选的，所述第一静电纺丝采用的接收装置为三段插槽可拆式模具。
优选的，所述第一静电纺丝和第二静电纺丝的喷头规格独立的为19～23G，工作电压独立的为10～15kV，喷头与接收基底的距离独立的为15～20cm，纺丝液的流速独立的为15～20μL/min。
优选的，所述交联mTG酶的过程包括以下步骤：
将去除表面活性剂后得到的血管支架骨架置于mTG酶溶液中，进行mTG酶交联；
所述mTG酶溶液的质量浓度为1％；
所述mTG酶交联的温度为37℃，时间为3h。
优选的，当所述非表面活性剂溶液为泊洛沙姆F127水凝胶溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为：将所述第一血管支架前驱体在0～4℃中进行液化；
当所述非表面活性剂溶液为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为，将所述第一血管支架前驱体在水中进行浸泡。
本发明还提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的血管支架，所述血管支架包括血管支架材料和负载在所述血管支架材料内壁的肝素；
所述血管支架材料包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子。
优选的，所述血管支架材料还包括聚乙二醇改性聚乳酸。
本发明提供了一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：提供非离子表面活性剂溶液和聚合物溶液；所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子；将非离子表面活性剂溶液进行第一静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液进行第二静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除后，交联mTG酶，得到第二血管支架前驱体；在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，得到所述血管支架。本发明采用热致感应型形状记忆高分子聚合物作为血管支架材料，可以利用人体体温的影响发生形变从而撑住断开的血管两端并实现血液的畅通，在所述血管支架材料中添加血管内皮生长因子可以实现对血液中内皮细胞的募集从而加快内皮化的速率，使人体自身血管内膜的最表层细胞向人工血管的管腔表面生长，形成一层内皮细胞的膜状组织，形成新的血管；通过在血管支架的内壁负载肝素可以诱导减少血小板数量，从而缓解血栓症状。
附图说明
图1为实施例1～2制备得到的血管支架的结构示意图；
图2为实施例1～2制备得到的血管支架在发生形变后的结构示意图；
图3为本发明在进行第一静电纺丝时采用的接收装置的结构示意图；
图4为实施例1～2制备形状记忆聚氨酯的流程图；
图5为实施例1～2依次通过静电纺丝和电喷的过程制备血管支架的示意图以及升温变形后的血管形状。
具体实施方式
本发明提供了一种血管支架的制备方法，包括以下步骤：
提供非离子表面活性剂溶液和聚合物溶液；所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子；
将非离子表面活性剂溶液进行第一静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；
以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液进行第二静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；
将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除后，交联mTG酶，得到第二血管支架前驱体；
在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，得到所述血管支架。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
提供非离子表面活性剂溶液和聚合物溶液；所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子。
在本发明中，所述非离子表面活性剂溶液优选为泊洛沙姆F127(Pluronic F127)水凝胶溶液或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇溶液。
在本发明中，所述Pluronic F127水凝胶溶液的质量浓度优选为30～40％，更优选为33～36％，最优选为35％。在本发明中，所述Pluronic F127水凝胶溶液的制备方法优选包括以下步骤：将Pluronic F127和水混合，得到所述Pluronic F127水凝胶溶液；所述Pluronic F127的重均分子量优选为12600Da。在本发明中，所述混合的温度优选为0～4℃，更优选为1～3℃；所述混合优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的时间优选为2h；本发明对所述搅拌的速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的速率进行即可。
在本发明中，所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇溶液的质量浓度优选为8～12％，更优选为10％。在本发明中，所述PVP的乙醇溶液的制备方法优选包括以下步骤：将PVP和乙醇混合，得到所述PVP的乙醇溶液。在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行；所述搅拌的时间优选为3h；本发明对所述搅拌的速率没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的速率进行即可。
在本发明中，所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子。在本发明中，所述聚合物溶液中热致感应型形状记忆高分子聚合物的质量浓度为1.5％～7.2％，更优选为1.5％～2.7％。在本发明中，所述聚合物溶液中的血管内皮生长因子的浓度优选为90～110ng/mL，更优选为95～105ng/mL，最优选为98～102ng/mL。在本发明中，所述血管内皮生长因子优选购于Abcam公司。
在本发明中，所述热致感应型形状记忆高分子聚合物优选为生物可降解的热致感应型形状记忆高分子聚合物，更优选为形状记忆聚氨酯或形状记忆聚己内酯。在本发明中，为了验证所述血管支架的可行性，具体采用形状记忆聚氨酯。
在本发明的具体实施例中，所述形状记忆聚氨酯的制备过程优选包括以下步骤：
将聚ε-己内酯二醇和六亚甲基二异氰酸酯混合进行混合反应后，依次加入异氟尔酮二异氰酸酯、第一碳酸二甲酯和催化剂后，进行预聚反应，得到预聚体；
将所述预聚体和1,4-丁二醇混合，进行扩链反应，得到所述聚氨酯；
将所述聚氨酯和第二碳酸二甲酯混合，得到聚氨酯溶液；
将所述聚氨酯溶液依次进行固化和静置，得到所述形状记忆聚氨酯。
本发明将聚ε-己内酯二醇和六亚甲基二异氰酸酯混合进行混合反应后，依次加入异氟尔酮二异氰酸酯、第一碳酸二甲酯和催化剂后，进行预聚反应，得到预聚体。
在本发明中，所述聚ε-己内酯二醇的相对分子量优选为2000。所述聚ε-己内酯二醇、六亚甲基二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、第一碳酸二甲酯、催化剂、1,4-丁二醇和第二碳酸二甲酯的用量比优选为(10～15)g：(1～2.5)mL：(3～5)mL：(10～15)mL：0.05mL：(1.5～2)mL：(10～15)mL，更优选为(12～13)g：(1.5～2.0)mL：(3.5～4.5)mL：(12～13)mL：0.05mL：(1.6～1.8)mL：(12～13)mL。
将聚ε-己内酯二醇和六亚甲基二异氰酸酯进行混合前，本发明优选将所述聚ε-己内酯二醇进行预处理；所述预处理包括将所述聚ε-己内酯二醇进行旋蒸干燥后，放入通有氮气的三口烧瓶中，在搅拌的条件下，60℃油浴1h使聚ε-己内酯二醇完全熔融后，降至室温。
本发明对所述聚ε-己内酯二醇和六亚甲基二异氰酸酯的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述混合反应的温度优选为60℃，时间优选为3h。在本发明中，所述混合反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的条件没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
所述第一碳酸二甲酯加入完成后，本发明优选包括搅拌30min。所述搅拌的作用是使所述第一碳酸二甲酯充分分散在混合液中。
在本发明中，所述催化剂优选为二月硅酸二丁基锡。
在本发明中，所述预聚反应的温度优选为室温，时间优选为1h。
得到预聚体后，本发明将所述预聚体和1,4-丁二醇混合，进行扩链反应，得到聚氨酯。
在本发明中，所述扩链反应的温度优选为室温，时间优选为4h。
得到所述聚氨酯后，本发明将所述聚氨酯和第二碳酸二甲酯混合，得到聚氨酯溶液。本发明对所述混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
得到所述聚氨酯溶液后，本发明将所述聚氨酯溶液依次进行固化和静置，得到所述形状记忆聚氨酯。
在本发明中，所述固化优选在真空条件下进行，所述固化的温度优选为90℃，时间优选为24h。
所述固化完成后，本发明还优选包括冷却至室温的过程；本发明对所述冷却的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述静置优选在室温条件下静置24h。
在本发明中，所述形状记忆聚氨酯以聚ε-己内酯二醇为软段、以异佛尔酮二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯以及扩链剂1，4-丁二醇为硬段。
在本发明中，所述聚合物溶液中还包括聚乙二醇改性聚乳酸；所述热致感应型形状记忆高分子聚合物和所述聚乙二醇改性聚乳酸的质量比优选为(20～40)：(60～80)，更优选为30:70。在本发明中，所述聚乳酸具有高强度、高模量、透明度和更好的可加工性，同时还表现出形状记忆行为，相对于其他材料更有优势。
在本发明中，利用聚乙二醇对所述聚乳酸进行改性的作用是提高聚乳酸的塑性，进而实现热致感应形状记忆的目的。
在本发明中，所述聚乙二醇改性聚乳酸的制备方法优选包括以下步骤：
将聚乳酸和聚乙二醇进行熔融挤出，得到聚乙二醇改性聚乳酸。
进行共混前，本发明优选分别将所述聚乳酸和聚乙二醇进行干燥；所述干燥的温度优选为65℃，时间优选为24h；所述干燥优选为真空干燥。
在本发明中，所述聚乳酸和聚乙二醇的质量比优选为(8～9)：(1～2)，更优选为8:2。
在本发明中，所述熔融挤出优选采用双螺杆挤出机进行，所述双螺杆挤出机的转速优选为100rpm，筒体温度优选为180℃，停留时间优选为1min。
所述熔融共混完成后，本发明还优选包括将熔融挤出后得到的产物进行造粒，本发明对所述造粒的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述聚合物溶液中的溶剂优选包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和六氟异丙醇中的一种或几种；更优选为六氟异丙醇。当所述溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，六氟异丙醇是一种高进行溶剂，与水和有机溶剂均能够很好的混合，热稳定性好且对紫外光透过性良好。
在本发明的具体实施例中，所述溶剂具体为质量比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合液或所述溶剂具体为六氟异丙醇。
在本发明中，所述聚合物溶液的制备过程优选包括以下步骤：
在熔融状态下，将所述聚乙二醇改性聚乳酸和热致感应型形状记忆高分子聚合物混合后，依次加入溶剂和血管内皮生长因子，得到所述聚合物溶液。
加入所述血管内皮生长因子后，本发明还优选包括脱泡处理，所述脱泡处理的温度优选为34～38℃，更优选为36～37℃；时间优选为0.3～1h，更优选为0.5～0.6h。在本发明中，所述脱泡处理优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速优选为300～600r/min，更优选为400～500r/min；所述搅拌的时间优选为2h。
在本发明中，将血管内皮生长因子与纺丝溶液混合后一起通过静电纺丝成形血管支架，所述血管内皮生长因子可以实现血液中内皮细胞的募集从而加快血管支架内皮化的速率，使人体自身血管内膜的最表层细胞向人工血管的管腔表面生长，形成一层内皮细胞的膜状组织，形成新的血管。
本发明将非离子表面活性剂溶液进行第一静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜。
在本发明中，所述第一静电纺丝采用的接收装置为三段插槽可拆式模具(如图3所示)；其中，所述三段插槽可拆式模具的两端为圆柱状，中间为类血管状。所述三段插槽可拆式模具的长度优选为8cm，所述类血管状的直径优选为4mm，所述圆柱状的直径优选为6mm。
在本发明中，选择三段插槽可拆式模具主要是为了能够在静电纺丝结束后能够顺利取下人工血管支架。
在本发明中，所述第一静电纺丝的喷头规格优选为19～23G，更优选为20～21G；工作电压优选为10～15kV，更优选为12～13kV；喷头与接收基底的距离优选为15～20cm，更优选为16～18cm；纺丝液的流速优选为15～20μL/min，更优选为16～18μL/min。
进行第一静电纺丝前，本发明优选将所述非离子表面活性剂溶液装入注射器中静置0.5h。
在本发明中，所述第一静电纺丝完成后优选不将第一静电纺丝采用的接收装置和得到管状的水溶性模板纤维膜分离。也就是说该过程制备得到的管状的水溶性模板纤维膜的内层包括第一静电纺丝采用的接收装置。
得到管状的水溶性模板纤维膜后，本发明以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液进行第二静电纺丝，得到第一血管支架前驱体。
在本发明中，所述第二静电纺丝的喷头规格优选为19～23G，更优选为20～21G；工作电压优选为10～15kV，更优选为12～13kV；喷头与接收基底的距离优选为15～20cm，更优选为16～18cm；纺丝液的流速优选为15～20μL/min，更优选为16～18μL/min。
进行第二静电纺丝前，本发明优选将所述聚合物溶液装入注射器中静置0.5h。
所述第一血管支架前驱体包括由内到外依次设置的第一静电纺丝采用的接收装置、管状的水溶性模板纤维膜和形状记忆聚氨酯层。
得到第一血管支架前驱体后，本发明将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除后，交联mTG酶，得到第二血管支架前驱体。
在本发明中，当所述非表面活性剂溶液为泊洛沙姆F127水凝胶溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为：将所述第一血管支架前驱体在0～4℃中进行液化。本发明对所述液化的时间没有任何特殊的限定，能够保证将所述第一血管支架前驱体中的泊洛沙姆F127全部液化并去除即可。
在本发明中，当所述非表面活性剂溶液为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为，将所述第一血管支架前驱体在水中进行浸泡。本发明所述浸泡的过程没有任何特殊的限定，能够保证将所述第一血管支架前驱体中的聚乙烯吡咯烷酮全部溶解即可。
在本发明中，将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除的目的是为了更好的实现脱管的目的，即去除第一血管支架前驱体中的第一静电纺丝采用的接收装置和管状的水溶性模板纤维膜，只保留形状记忆聚氨酯层。
在本发明中，所述交联mTG酶的过程优选包括以下步骤：
将去除表面活性剂后得到的血管支架骨架置于mTG酶溶液中，进行mTG酶交联。
在本发明中，所述mTG酶溶液的质量浓度优选为1％。在本发明中，所述mTG酶优选购于塞默飞世尔公司。
在本发明中，所述去除表面活性剂后得到的血管支架骨架与所述mTG酶溶液中mTG酶的质量比优选为1：100。
在本发明中，所述mTG酶交联的温度优选为37℃，时间优选为3h。
在本发明中，所述mTG酶交联的作用促进所述形状记忆聚氨酯层中物质的交联，可以进一步改善血管支架的力学性能和材料的稳定性。
所述mTG酶交联完成后，本发明还优选包括干燥；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的时间优选为24h。
得到第二血管支架前驱体后，本发明采用电喷方式，在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，得到所述血管支架。
在本发明中，所述电喷的条件参数优选为：喷头规格优选为19～23G，更优选为20～21G；工作电压优选为10～15kV，更优选为12～13kV；喷头与收集器的距离优选为15～20cm，更优选为16～18cm；纺丝液流速优选为15μL/min。
在本发明中，所述肝素在所述血管支架材料上的负载量优选为(1～3)g/25g，更优选为2g/25g。
在本发明中，所述肝素优选电喷在所述第二血管支架前驱体的管端内壁。本发明对所述管端没有任何特殊的限定，根据本领域技术人员的常规操作即可。
本发明还提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的血管支架，所述血管支架包括血管支架材料和负载在所述血管支架材料内壁的肝素；
所述血管支架材料包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子。
在本发明中，所述肝素在所述血管支架材料上的负载量优选为(1～3)g/25g，更优选为2g/25g。在本发明中，所述肝素优选负载在所述血管支架材料的管端内壁上。
在本发明中，所述血管支架材料还优选包括聚乙二醇改性聚乳酸。
优选的，所述血管支架的中间位置的内径优选为3～5mm，两端的内径优选为5～8mm，厚度为0.5～0.6mm，长度为6～8cm。
下面结合实施例对本发明提供的血管支架及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将Pluronic F127(Mw＝12,600Da)和去离子水混合，在4℃的环境中磁力搅拌2h，得到浓度为35wt％的Pluronic F127水凝胶溶液；
将12g聚ε-己内酯二醇经过旋蒸干燥后，放入通有氮气的三口烧瓶中，在搅拌的条件下60℃油浴1h使所述聚ε-己内酯二醇完全熔融后，降至室温，加入1.5mL六亚甲基二异氰酸酯，升温至60℃，搅拌3h，加入4mL异氟尔酮二异氰酸酯和12mL碳酸二甲酯，搅拌30min，加入0.05mL二月硅酸二丁基锡，发生预聚反应1h，得到预聚体；
在所述预聚体中加入1.6mL 1，4-丁二醇，发生扩链反应4h，得到聚氨酯；
将所述聚氨酯和12mL碳酸二甲酯混合，得到聚氨酯溶液后倒入聚四氟乙烯模具中，放入真空烘箱中进行固化，所述固化的温度为90℃，时间为24h，冷却至室温静置24h，得到形状记忆聚氨酯(制备过程如图4所示)；
将0.6g聚乙二醇和4.32g聚乳酸分别在65℃的条件下真空干燥24h后，进行熔融挤出，所述熔融挤出在双螺杆挤出机中进行，所述双螺杆挤出机的螺杆转速为100rpm，筒体温度为180℃，停留时间为1min后，造粒，得到聚乙二醇改性聚乳酸；
在熔融状态下，将4.92g所述聚乙二醇改性聚乳酸和1.08g形状记忆聚氨酯(形状记忆聚氨酯和聚乙二醇改性聚乳酸的质量比为20:80)混合后，加入34g质量比为1:1的N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合液中，加入4000ng血管内皮生长因子，搅拌2h，得到聚合物溶液；
按照图5所示流程示意图，将所述Pluronic F127水凝胶溶液装入注射器中静置0.5h后，采用20G的喷头，将高压电压参数设置为12kV，喷头到接收器的距离设置为10cm，以16μL/min的供料速度进行静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；
以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液取10mL装入注射器中静置0.5h后，采用21G的喷头，将高压电压参数设置为12kV，喷头到接收器的距离设置为12cm，以18μL/min的供料速度进行静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；
将所述第一血管支架前驱体放入4℃的环境中，至Pluronic F127完全液化后，真空干燥后，置于浓度为1wt％的mTG酶溶液中在37℃交联3h，50℃真空干燥24h，得到第二血管支架前驱体；
采用电喷的方式，在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，所述电喷的条件为喷头规格为22G，工作电压为14kV，喷头与收集器的距离为15cm，纺丝液流速为15μL/min，负载量为2g/25g，得到所述血管支架(结构示意如图1所示)；
将实施例1所述的血管支架加热到56℃，利用外力挤压所述血管支架的两端使其成为圆锥状(如图2所示)，然后将温度降到20℃使其保持现有形状。在所述血管支架的两端套上穿刺针，插入断裂血管两端，取出穿刺针，10min后支架两端恢复成原始形状，并在血管中撑开，血液正常流通且不会漏血。
实施例2
将1.0g PVP和9.0g乙醇混合，搅拌3h，得到PVP的乙醇溶液；
将12g聚ε-己内酯二醇经过旋蒸干燥后，放入通有氮气的三口烧瓶中，在搅拌的条件下60℃油浴1h使所述聚ε-己内酯二醇完全熔融后，降至室温，加入1.5mL六亚甲基二异氰酸酯，升温至60℃，搅拌3h，加入4mL异氟尔酮二异氰酸酯和12mL碳酸二甲酯，搅拌30min，加入0.05mL二月硅酸二丁基锡，发生预聚反应1h，得到预聚体；
在所述预聚体中加入1.6mL 1，4-丁二醇，发生扩链反应4h，得到聚氨酯；
将所述聚氨酯和12mL碳酸二甲酯混合，得到聚氨酯溶液后倒入聚四氟乙烯模具中，放入真空烘箱中进行固化，所述固化的温度为90℃，时间为24h，冷却至室温静置24h，得到形状记忆聚氨酯(制备过程如图4所示)；
将0.6g聚乙二醇和4.32g聚乳酸进行熔融挤出，所述熔融挤出在双螺杆挤出机中进行，所述双螺杆挤出机的螺杆转速为100rpm，筒体温度为180℃，停留时间为1min后，造粒，得到聚乙二醇改性聚乳酸；
在熔融状态下，将4.92g聚乙二醇改性聚乳酸和1.08g形状记忆聚氨酯(形状记忆聚氨酯和聚乙二醇改性聚乳酸的质量比为20:80)混合后，加入35mL六氟异丙醇中，加入4000ng血管内皮生长因子，搅拌2h，得到聚合物溶液；
按照图5所示流程示意图，将所述PVP的乙醇溶液装入注射器中静置0.5h后，采用23G的喷头，将高压电压参数设置为14kV，喷头到接收器的距离设置为12cm，以16μL/min的供料速度进行静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；
以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液取10mL装入注射器中静置0.5h后，采用23G的喷头，将高压电压参数设置为14kV，喷头到接收器的距离设置为15cm，以18μL/min的供料速度进行静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；
将所述第一血管支架前驱体在水中浸泡至PVP完全溶解后，50℃真空干燥后，置于浓度为1wt％的mTG酶溶液中在37℃交联3h，真空干燥24h，得到第二血管支架前驱体；
采用电喷的方式，在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，所述电喷的条件为喷头规格为22G，工作电压为14kV，喷头与收集器的距离为15cm，纺丝液流速为15μL/min，负载量为2g/25g，得到所述血管支架(结构示意如图1所示)；
将实施例2所述的血管支架放到80℃的水中，利用外力使两端变形，内外直径变小(如图2所示)，再冷却至室温，得到临时形状，并在其两端套上穿刺针；插入断裂血管两端，取出穿刺针，10min后支架两端恢复成原始形状，并在血管中撑开，血液正常流通且不会漏血。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供非离子表面活性剂溶液和聚合物溶液；所述聚合物溶液包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子；
将非离子表面活性剂溶液进行第一静电纺丝，得到管状的水溶性模板纤维膜；
以所述管状的水溶性模板纤维膜为接收基底，将所述聚合物溶液进行第二静电纺丝，得到第一血管支架前驱体；
将所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂去除后，交联mTG酶，得到第二血管支架前驱体；
在所述第二血管支架前驱体的内壁负载肝素，得到所述血管支架。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非离子表面活性剂溶液为泊洛沙姆F127水凝胶溶液或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物溶液中热致感应型形状记忆高分子聚合物的质量浓度为1.5％～7.2％；
所述聚合物溶液中的血管内皮生长因子的浓度为90～110ng/mL。
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物溶液中还包括聚乙二醇改性聚乳酸；
所述热致感应型形状记忆高分子聚合物和所述聚乙二醇改性聚乳酸的质量比为(20～40)：(60～80)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一静电纺丝采用的接收装置为三段插槽可拆式模具。
6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述第一静电纺丝和第二静电纺丝的喷头规格独立的为19～23G，工作电压独立的为10～15kV，喷头与接收基底的距离独立的为15～20cm，纺丝液的流速独立的为15～20μL/min。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述交联mTG酶的过程包括以下步骤：
将去除表面活性剂后得到的血管支架骨架置于mTG酶溶液中，进行mTG酶交联；
所述mTG酶溶液的质量浓度为1％；
所述mTG酶交联的温度为37℃，时间为3h。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当所述非表面活性剂溶液为泊洛沙姆F127水凝胶溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为：将所述第一血管支架前驱体在0～4℃中进行液化；
当所述非表面活性剂溶液为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液时，去除所述第一血管支架前驱体中的非离子表面活性剂的过程为，将所述第一血管支架前驱体在水中进行浸泡。
9.权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到的血管支架，其特征在于，所述血管支架包括血管支架材料和负载在所述血管支架材料内壁的肝素；
所述血管支架材料包括热致感应型形状记忆高分子聚合物和血管内皮生长因子。
10.权利要求9所述的血管支架，其特征在于，所述血管支架材料还包括聚乙二醇改性聚乳酸。
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