CN114588321B - 一种血管支架复合材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种血管支架复合材料及其制备方法与应用。该血管复合材料支架通过同轴静电纺丝、甲基丙烯酸酰化明胶溶液浸润以及紫外光交联等工序制备得到。所述的同轴静电纺丝以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和肝素作为核层，甲基丙烯酸酰化明胶作为壳层。其中，肝素自核层的缓释可起到抗血栓作用。本发明制备的血管支架复合材料具有良好的力学性能、抗凝血性和生物相容性，在血管支架方面具有可期的潜在应用。

Description

一种血管支架复合材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于可降解的血管支架领域，具体涉及一种血管支架复合材料及制备方法。
背景技术
心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD)是一种与心脏和血管相关的疾病，其仍然是全球头号死因，占所有死亡人数的三分之一。目前除了血管扩张剂或抗凝剂的药物治疗，外科手术和移植通常是护理病理状况患者的理想治疗选择，通常都要用血管移植物替换或搭桥病变血管。因此，在世界范围内，科学界正在追求制备一种具有符合血管力学性能、良好生物相容性和具备抗血栓性能的血管支架作为血管移植物能够替换病变血管。
静电纺丝纳米纤维作为血管支架的应用日益广泛。静电纺丝是一种制备纳米和微米级纤维简单而有效的方法，由于纤维随机沉积而具有高比表面积和高孔隙率，静电纺丝纤维结构能够模拟细胞外基质(ECM)的天然纤维结构。静电纺丝工艺的进一步发展是同轴静电纺丝技术，该技术能够生产核壳纤维，这些纤维代表每种成分的有利特性。同轴静电纺丝血管支架通常由具有合成材料芯和天然材料壳的复合材料组成。与单一材料支架相比，复合材料支架可为血管再生提供更合适的微环境。通过同轴静电纺丝方法制备的支架显示出两种材料中的每一种的优越特性。各种药物和生物活性剂如生长因子、抗生素、DNA和蛋白质可以直接掺入由壳层保护的核中，这些药物可以从核/壳纤维结构中持续释放很长一段时间。
尽管静电纺丝制备的支架是血管支架很有希望的候选者，但由于其高孔隙率以及纤维连接处的弱结合，它们无法提供适当的强度。为了改善静电纺丝支架的机械性能，研究提供了几种后处理方法，例如热处理、化学交联和溶剂退火等等。与其他后处理方法相比，化学交联的后处理方法由于化学反应的发生使得纤维粘合更加紧密。据报道，GelMA支架通过光引发的自由基聚合可以共价交联，并且GelMA支架的拉伸强度随着交联度增加而显著增加。同时GelMA作为一种可生物降解和生物相容性的天然聚合物，含有许多促进细胞附着的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，以及基质金属蛋白酶(MMP)的靶序列，利于细胞重塑。交联GelMA有可能成为开发一系列医学应用的优选生物材料，包括血管支架。
发明内容
为了克服以上问题，本发明的目的是提供一种血管支架复合材料及其制备方法与应用。制备的复合材料解决了现有血管支架力学性能差的问题，并且在满足血管支架的力学性能要求的基础上具有良好的抗凝作用和生物相容性。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
一种血管支架复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)以GelMA溶液为外壳溶液，以PLGA溶液为核芯溶液，通过同轴静电纺丝，得到核壳结构的纤维复合材料(P/G)；
(2)对所述纤维复合材料进行交联后处理，得到血管支架复合材料(P/G-CG)；
所述GelMA溶液为甲基丙烯酸酰化明胶(GelMA)和光引发剂溶解在溶剂1中的溶液；
所述PLGA溶液为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和肝素溶解在溶剂2中的溶液；其中，肝素在核内的缓释是起到抗血栓作用。
优选的，所述交联后处理是先将纤维复合材料浸泡在甲基丙烯酸酰化明胶溶液中，取出，再进行紫外光交联，得到血管支架复合材料。
优选的，所述甲基丙烯酸酰化明胶溶液中溶剂是水，甲基丙烯酸化明胶的浓度为0-20wt％。
优选的，所述甲基丙烯酸酰化明胶溶液的浓度为5-15wt％。
优选的，所述紫外光交联过程中，紫外光照射波长为365nm，紫外光交联时间为5-12min。
优选的，溶解甲基丙烯酸酰化明胶的温度是38-45℃。
优选的，所述光引发剂选自2-羟基-1-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(I2959)；所述溶剂1为六氟异丙醇；所述溶剂2为六氟异丙醇和二氯甲烷中的一种或多种。
优选的，所述GelMA溶液中，甲基丙烯酸酰化明胶的浓度为8wt％-15wt％，甲基丙烯酸酰化明胶和光引发剂的质量比为(20-25)：1；所述PLGA溶液中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为10wt％-20wt％，肝素的浓度为0.8-1.0mg/mL。
优选的，所述同轴静电纺丝过程中，电压为16-22kV，温度为20-30℃，湿度为38-42％，接收距离为16-20cm；以旋转滚筒收集器进行收集，旋转滚筒收集器的转速为0-2000rpm，优选为1200-2000rpm。
进一步优选的，所述同轴静电纺丝过程中，电压为18-20kV，温度为28℃，湿度为40％，接收距离为18cm；以旋转滚筒收集器进行收集，旋转滚筒收集器的转速为1400-1800rpm。
优选的，所述同轴静电纺丝过程中，内针头的孔径为15G-25G，外针头的孔径为14G-24G。
优选的，将步骤(2)所得血管支架复合材料进行真空干燥，干燥温度为25-30℃，避光，并放入-20℃冰箱保存。
由以上任一项所述的制备方法制得的一种血管支架复合材料。
以上所述的一种血管支架复合材料在血管修复制品中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明制备的血管支架复合材料具有优异的力学性能，拉伸强度在11.95～18.34MPa之间，实现血管力学的支撑，解决了采用静电纺丝技术制备的支架材料中纤维与纤维相交处的弱结合而导致力学性能弱的问题。
(2)本发明将肝素加入核层PLGA纤维中，利用肝素缓释来实现抗凝的作用，并且促进人脐静脉内皮细胞的粘附和增殖，有利于血管支架内皮化，使所制备的复合材料具有良好的抗凝血性和生物相容性。
(3)本发明的复合材料还具有优异的可降解性，降解产物不会对人体造成伤害，并且进一步促进血管重塑。
附图说明
图1是本发明血管支架复合材料的制备示意图。
图2是本发明实施例1制备的血管支架复合材料PLGA/GelMA纤维核壳结构的透射电镜图。
图3是本发明实施例1-5制备的血管支架复合材料的表面扫描电镜图。
图4是本发明实施例1-5制备的血管支架复合材料的应力应变曲线图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。
实施例1
按照血管支架复合材料示意图(图1)制备PLGA/GelMA核壳结构纤维复合材料。
(1)称取0.8g GelMA(接枝率为89.64％，下同)和0.032g I2959光引发剂溶于10mL六氟异丙醇的15mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌12h使得溶液均一，制得GelMA溶液。
(2)称取1.5g PLGA(Mw＝7.5kDa，LA/GA＝50/50，下同)和12mg肝素溶于15mL二氯甲烷的20mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌12h使得溶液均一，制得PLGA溶液；
(3)用两支20mL注射器分别将GelMA溶液和PLGA溶液吸入注射器中；
(4)将装有GelMA溶液和PLGA溶液的注射器分别套在型号为22G/17G同轴针头的外壳和核芯，将连接好的两支注射器安装在注射泵上，在滚筒收集器表面均匀覆盖一层铝箔，用透明胶进行固定，并将滚筒收集器接地处理；
(5)将装有PLGA溶液的注射泵的推动速度设置为3mL/h，装有GelMA溶液的注射泵的推动速度设置为2mL/h，针头与滚筒接收器的距离为18cm，电压设置为18kV，温度为28℃，湿度为40％，滚筒收集器的旋转速率为1400rpm，制得P/G复合材料。最后将制得的P/G复合材料真空干燥后，-20℃避光密封保存。
对P/G复合材料进行透射电镜分析(图2)。从图2透射电镜图中可以清晰看出PLGA/GelMA核壳结构纤维，证明了本发明提出的同轴静电纺丝PLGA/GelMA复合材料制备成功。
实施例2
(1)称取1.0g GelMA和0.04g I2959光引发剂溶于10mL六氟异丙醇的15mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌18h使得溶液均一，制得GelMA溶液。
(2)称取2.25g PLGA和12mg肝素溶于15mL二氯甲烷的20mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌18h使得溶液均一，制得PLGA溶液；
(3)用两支20mL注射器分别将GelMA溶液和PLGA溶液吸入注射器中；
(4)将装有GelMA溶液和PLGA溶液的注射器分别套在型号为22G/17G同轴针头的外壳和核芯，将连接好的两支注射器安装在注射泵上，在滚筒收集器表面均匀覆盖一层铝箔，用透明胶进行固定，并将滚筒收集器接地处理；
(5)将装有PLGA溶液的注射泵的推动速度设置为4mL/h，装有GelMA溶液的注射泵的推动速度设置为3mL/h，针头与滚筒接收器的距离为18cm，电压设置为20kV，温度为28℃，湿度为40％，滚筒收集器的旋转速率为1600rpm，制得P/G复合材料。最后将制得的P/G复合材料真空干燥。
(6)将P/G复合材料浸泡在10mL的室温去离子水中，直至P/G复合材料完全润湿后取出，每一面在波长365nm紫外光照射下进行光交联反应5min，制得浸润水光交联(P/G-CG0)复合材料。最后将制得的P/G-CG0复合材料真空干燥后，-20℃避光密封保存。
实施例3
(1)称取1.0g GelMA和0.05g I2959光引发剂溶于10mL六氟异丙醇的15mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌18h使得溶液均一，制得GelMA溶液。
(2)称取2.25g PLGA和15mg肝素溶于15mL六氟异丙醇的20mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌18h使得溶液均一，制得PLGA溶液；
(3)用两支20mL注射器分别将GelMA溶液和PLGA溶液吸入注射器中；
(4)将装有GelMA溶液和PLGA溶液的注射器分别套在型号为22G/17G同轴针头的外壳和核芯，将连接好的两支注射器安装在注射泵上，在滚筒收集器表面均匀覆盖一层铝箔，用透明胶进行固定，并将滚筒收集器接地处理；
(5)将装有PLGA溶液的注射泵的推动速度设置为3mL/h，装有GelMA溶液的注射泵的推动速度设置为2mL/h，针头与滚筒接收器的距离为18cm，电压设置为20kV，温度为28℃，湿度为40％，滚筒收集器的旋转速率为1400rpm，制得P/G复合材料。最后将制得的P/G复合材料真空干燥。
(6)称取0.5g GelMA溶于10mL的去离子水中，溶解温度为45℃，溶解完全后冷却到接近室温30℃。
(7)将P/G复合材料浸泡在10mL的GelMA溶液中，直至P/G复合材料完全润湿后取出，每一面在波长365nm紫外光照射下进行光交联反应8min，制得浸润GelMA溶液光交联(P/G-CG5)复合材料。最后将制得的P/G-CG5复合材料真空干燥后，-20℃避光密封保存。
实施例4
(1)称取1.2g GelMA和0.06g I2959光引发剂溶于10mL六氟异丙醇的15mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌20h使得溶液均一，制得GelMA溶液。
(2)称取2.25g PLGA和15mg肝素溶于15mL六氟异丙醇的20mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌20h使得溶液均一，制得PLGA溶液；
(3)用两支20mL注射器分别将GelMA溶液和PLGA溶液吸入注射器中；
(4)将装有GelMA溶液和PLGA溶液的注射器分别套在型号为22G/17G同轴针头的外壳和核芯，将连接好的两支注射器安装在注射泵上，在滚筒收集器表面均匀覆盖一层铝箔，用透明胶进行固定，并将滚筒收集器接地处理；
(5)将装有PLGA溶液的注射泵的推动速度设置为4mL/h，装有GelMA溶液的注射泵的推动速度设置为3mL/h，针头与滚筒接收器的距离为18cm，电压设置为20kV，温度为28℃，湿度为40％，滚筒收集器的旋转速率为1800rpm，制得P/G复合材料。最后将制得的P/G复合材料真空干燥。
(6)称取1.0g GelMA溶于10mL的去离子水中，溶解温度为45℃，溶解完全后冷却到接近室温30℃。
(7)将P/G复合材料浸泡在10mL的GelMA溶液中，直至P/G复合材料完全润湿后取出，每一面在波长365nm紫外光照射下进行光交联反应10min，制得浸润GelMA溶液光交联(P/G-CG10)复合材料。最后将制得的P/G-CG10复合材料真空干燥后，-20℃避光密封保存。
实施例5
(1)称取1.5g GelMA和0.075g I2959光引发剂溶于10mL六氟异丙醇的15mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌20h使得溶液均一，制得GelMA溶液。
(2)称取3.0g PLGA和15mg肝素溶于15mL二氯甲烷的20mL西林瓶中，并用封口膜将瓶口封住，室温下磁力搅拌20h使得溶液均一，制得PLGA溶液；
(3)用两支20mL注射器分别将GelMA溶液和PLGA溶液吸入注射器中；
(4)将装有GelMA溶液和PLGA溶液的注射器分别套在型号为22G/17G同轴针头的外壳和核芯，将连接好的两支注射器安装在注射泵上，在滚筒收集器表面均匀覆盖一层铝箔，用透明胶进行固定，并将滚筒收集器接地处理；
(5)将装有PLGA溶液的注射泵的推动速度设置为3mL/h，装有GelMA溶液的注射泵的推动速度设置为2mL/h，针头与滚筒接收器的距离为18cm，电压设置为20kV，温度为28℃，湿度为40％，滚筒收集器的旋转速率为1600rpm，制得P/G复合材料。最后将制得的P/G复合材料真空干燥。
(6)称取1.5g GelMA溶于10mL的去离子水中，溶解温度为45℃，溶解完全后冷却到接近室温30℃。
(7)将P/G复合材料浸泡在10mL的GelMA溶液中，直至P/G复合材料完全润湿后取出，每一面在波长365nm紫外光照射下进行光交联反应12min，制得浸润GelMA溶液光交联(P/G-CG15)复合材料。最后将制得的P/G-CG15复合材料真空干燥后，-20℃避光密封保存。
制备的P/G、P/G-CG0、P/G-CG5、P/G-CG10和P/G-CG15复合材料表面形貌如图3所示。所制备的复合材料纤维均匀，GelMA溶液浸润后紫外光交联后的复合材料显示出纤维与纤维之间粘结。
将对P/G、P/G-CG0、P/G-CG5、P/G-CG10和P/G-CG15复合材料进行拉伸测试，如图4所示。GelMA溶液浸润后紫外光交联的P/G-CG0、P/G-CG5、P/G-CG10和P/G-CG15复合材料的拉伸强度显著提高，其中P/G-CG5、P/G-CG10和P/G-CG15复合材料的拉伸强度显著提高。GelMA溶液浸润后紫外光交联对于P/G复合材料的拉伸性能显著提高，使得复合材料能够满足血管支架的力学性能要求。

Claims (7)

1.一种血管支架复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以GelMA溶液为外壳溶液，以PLGA溶液为核芯溶液，通过同轴静电纺丝，得到核壳结构的纤维复合材料；
（2）对所述纤维复合材料进行交联后处理，得到血管支架复合材料；
所述GelMA溶液为甲基丙烯酸酰化明胶和光引发剂溶解在溶剂1中的溶液；
所述PLGA溶液为聚乳酸−羟基乙酸共聚物和肝素溶解在溶剂2中的溶液；
所述交联后处理是先将纤维复合材料浸泡在甲基丙烯酸酰化明胶溶液中，取出，再进行紫外光交联，得到血管支架复合材料；
所述甲基丙烯酸酰化明胶溶液中溶剂是水，所述甲基丙烯酸酰化明胶溶液的浓度为5−15 wt%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光交联过程中，紫外光照射波长为365 nm，紫外光交联时间为5−12 min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光引发剂选自2−羟基−1−[4−(2−羟乙氧基)苯基]−2−甲基−1−丙酮；所述溶剂1为六氟异丙醇；所述溶剂2为六氟异丙醇和二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述GelMA溶液中，甲基丙烯酸酰化明胶的浓度为8 wt %−15 wt %，甲基丙烯酸酰化明胶和光引发剂的质量比为（20−25）：1；所述PLGA溶液中，聚乳酸−羟基乙酸共聚物的浓度为10 wt%−20 wt%，肝素的浓度为0.8−1.0 mg/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝过程中，电压为16−22 kV，温度为20−30 ℃，湿度为38−42%，接收距离为16−20 cm；以旋转滚筒收集器进行收集，旋转滚筒收集器的转速为1200−2000 rpm。
6.由权利要求1-5任一项所述的制备方法制得的一种血管支架复合材料。
7.权利要求6所述的一种血管支架复合材料在制备血管修复制品中的应用。
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