CN111850818B - 一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法及产品 - Google Patents

一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法及产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，包括以下步骤：S1、制备丝素肝素混合纺丝液；S2、制备丙交酯‑己内酯共聚物(PLCL)纺丝液；S3用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，通过调整所述丝素肝素混合纺丝液和所述丙交酯‑己内酯共聚物纺丝液流速比、纺丝接收器旋转速率，得到共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架，制备本发明所述共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的方法操作简单高效，价格低廉，且该小口径血管支架具有良好的力学性能以及生物相容性，比普通静电纺丝方法制备的纳米纤维支架具有更大的孔隙率，细胞更容易迁移进入支架内部，促进组织再生，在血管组织工程中具有极好的应用前景。

Description

一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法及 产品
技术领域
本发明涉及医疗器械制备领域，尤其涉及一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，还涉及使用这种方法制得的产品。
背景技术
血管类疾病如冠心病以及周围血管病变等已成为一个严重的人类健康问题。支架植入与血管移植是目前最有效的治疗血管类疾病的方法。有数据显示，全球范围内有超过1000万例的血管外科手术的完成，而自体血管数量有限，异体血管的匹配性能差，易引起排斥反应，故发展研究人工血管具有重要意义。口径大于6mm的人工血管已经能达到稳定长期通畅的效果，而小口径血管因口径较小，血流速度慢，容易引起植入后血栓以及再狭窄。在人工小血管移植进入动物模型后前期需要强的抗凝血功能，防止急性血栓的发生，同时需要促进内皮细胞的快速生长增殖，并且在人工小血管内壁迁移。并且还有许多人工小血管由于材料性能的原因，使得人工小口径血管内壁不能快速内皮化，从而引起平滑肌细胞的过度增生，使得人工小口径血管再狭窄，降低通畅率。人工血管在临床实践中存在的问题仍然没有得到充分的解决。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，通过共轭静电纺丝技术制备纳米纤维混合支架，并在其中纺入载有抗凝血效果的肝素丝素混合纳米纤维，达到抗凝血的目的，且人工小口径血管内壁能够快速内皮化，不引起平滑肌细胞的过度增生，保证了通畅率。本发明的目的之二在于提供由所述的制备方法制得的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
为达到上述目的，本发明提供如下的技术方案：
本发明的一个方面，提供了一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，包括以下步骤：S1、制备肝素含量为1％～5％的丝素肝素混合纺丝液；S2、制备丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)含量8％～10％的丙交酯-己内酯共聚物纺丝液；S3、用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，所述丝素肝素混合纺丝液和所述丙交酯-己内酯共聚物纺丝液流速比为1:0.8～1.2；并调节纺丝接收器旋转速率，得到具有取向结构，载有不同量肝素的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
优选的，所述制备丝素肝素混合纺丝液，包括以下步骤：S11、将在室温下将丝素溶解于纯净水中，搅拌1小时，获得浓度为10％～20％的丝素溶液；S12、在所述丝素溶液中加入浓度为1％～2％的聚氧化乙烯(PEO)，聚氯化乙烯与丝素的比例为1:10，得到聚氯化乙烯-丝素溶液；S13、在所述聚氯化乙烯-丝素溶液中溶解浓度为1％～5％的肝素，得到所述丝素肝素混合纺丝液。
优选的，所述丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)纺丝液是8％～10％的丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)溶于六氟异丙醇(HFIP)溶液。
优选的，用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架时，在两个相对放置的喷丝装置中分别放置丝素肝素混合纺丝液和丙交酯-己内酯共聚物纺丝液，在两个喷丝头上施加相反极性的直流电压，控制两种纺丝液的流速比例，同时进行静电纺丝，从两个喷丝头射出的溶液经过电纺分别得到带有相反电荷的纳米纤维互相吸引，在纺丝接收器上抱合在一起，纺丝接收器以旋转速率200rpm～300rpm将纳米纤维卷绕，得到所述共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
优选的，所述PLCL纺丝液和丝素肝素混合纺丝液纺丝时，两个喷丝头上施加电压均为10～15kV。
优选的，所述丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)纺丝液也可选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纺丝液、左旋聚乳酸(PLLA)纺丝液替代。
本发明的另一方面，提供了使用上述方法制备的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
与现有技术相比，本发明的有益效果是，通过加入丝素肝素混合纺丝液，能使肝素的活性得到保障并且能稳定释放，同时载肝素量可以通过调节肝素浓度以及丝素肝素混合纺丝液流速来控制。由丝素纤维载有肝素提高支架的生物相容性以及抗凝血性能，由PLCL纳米纤维提供力学支撑，并通过调节纺丝时接收器的旋转速度，使制备的纳米纤维具有取向结构，利于细胞在支架上的迁移。这种具有良好生物相容性和良好的力学性能，并具有抗凝效果的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法为研究小口径血管在临床实验中提高通畅率提供了一种简单有效的制备思路。
附图说明
图1为本发明制备共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的方法流程图；
图2为本发明用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架的实施方法示意图；
图3(A)为共轭纺纳米纤维在较高接收速率下形成具有取向结构的纳米纤维膜的扫描电镜图，图3(B)为同轴静电纺纳米纤维在较低接收速率下形成的纳米纤维膜的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步的阐述。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
如图1所示，本发明制备共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的方法包括以下步骤：S1、制备丝素肝素混合纺丝液；S2、制备丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)纺丝液；S3、用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，通过控制所述丝素肝素混合纺丝液和所述丙交酯-己内酯共聚物纺丝液流速比为 1:0.8～1.2并调节纺丝接收器旋转速率，得到具有取向结构，载有不同量肝素的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
其中步骤S3的具体实施方式如图2所示，在两个相对放置的喷丝装置中分别放置丝素肝素混合纺丝液和丙交酯-己内酯共聚物纺丝液，在两个喷丝头上施加相反极性的10～15KV直流电压，控制两种纺丝液的流速，同时进行静电纺丝，从两个喷丝头射出的溶液经过电纺分别得到带有相反电荷的纳米纤维，因此互相吸引，在纺丝接收器上抱合在一起，纺丝接收器以旋转速率200rpm～300rpm将纳米纤维卷绕，得到所述共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
实施例1
(1)制备丝素溶液，在室温下将丝素溶解于纯净水中，丝素浓度为10％，搅拌1h保证丝素充分溶解。
(2)将PEO加入所述丝素溶液中，浓度为1％，PEO与丝素的比例为1:10
(3)制备丝素肝素混合纺丝液，将肝素溶解于制备的PEO-丝素溶液中，肝素浓度为1％。
(4)制备PLCL纺丝液，将丙交酯-己内酯共聚物PLCL溶解在六氟异丙醇HFIP中，浓度为8％。
(5)用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，PLCL纳米纤维纺丝时电压为10kV，溶液流速为 1.0ML/h，丝素纳米纤维纺丝时电压为10kV，溶液流速为0.8ML/h。
(6)纺丝时接收器旋转速率为200rpm。
由图2(A)所示：制备的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的纳米纤维具有明显的取向结构。
实施例2
(1)制备丝素溶液，在室温下将丝素溶解于纯净水中，丝素浓度为20％，搅拌1h保证丝素充分溶解。
(2)将PEO加入所述丝素溶液中，浓度为2％，PEO与丝素的比例为1:10
(3)制备丝素肝素混合纺丝液，将肝素溶解于制备的PEO-丝素溶液中，肝素浓度为3％。
(4)制备PLCL纺丝液，将丙交酯-己内酯共聚物PLCL溶解在六氟异丙醇HFIP中，浓度为10％。
(5)用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，PLCL纳米纤维纺丝时电压为15kV，溶液流速为 1.0ML/h，丝素纳米纤维纺丝时电压为15kV，溶液流速为1.2ML/h。
(6)纺丝时接收器旋转速率为300rpm。
该实施例中得到丝素与PLCL共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架中的肝素含量明显高于实施例1中的肝素含量。
实施例3
(1)制备丝素溶液，在室温下将丝素溶解于纯净水中，丝素浓度为15％，搅拌1h保证丝素充分溶解。
(2)将PEO加入所述丝素溶液中，浓度为1.5％，PEO与丝素的比例为1:10
(3)制备丝素肝素混合纺丝液，将肝素溶解于制备的PEO-丝素溶液中，肝素浓度为3％。
(4)制备PLCL纺丝液，将丙交酯-己内酯共聚物PLCL溶解在六氟异丙醇HFIP中，浓度为9％。
(5)用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，PLCL纳米纤维纺丝时电压为12kV，溶液流速为 1.0ML/h，丝素纳米纤维纺丝时电压为12kV，溶液流速为1.0ML/h。
(6)纺丝时接收器旋转速率为260rpm。
以上3个实施例均可以得到肝素浓度不同的丝素与PLCL共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架，以适应不同心血管疾病对于人工小口径血管支架的要求，且经过实验，其肝素释放量稳定，力学性能出色，载药量足够，具有良好的抗凝血效果。
对比例1
纳米纤维人工小口径血管常用同轴静电纺丝技术以承载药物，该技术承载肝素采用的制备方法如下：
(1)制备PLCL纺丝液，将PLCL溶解在HFIP中，浓度为10％。
(2)制备PLCL/丝素纺丝液，将丝素溶于(1)中制备的溶液中，浓度为20％。
(3)制备纳米纤维，将肝素溶解在纯净水中，肝素质量分数为 5％，该溶液与步骤(2)中所述纺丝溶液用同轴静电纺丝技术制备壳 -芯纳米纤维，纺丝时的电压为14kV，壳层溶液流速为1.0mL/h，芯层溶液的流速为0.1mL/h。得到经过肝素与丝素修饰的纳米纤维如图 3(B)所示。此种纳米纤维人工小口径血管支架的载肝素量有限，其纳米纤维不具备明显的取向结构，容易产生明显的药物突然释放现象，对于需要平缓、长期释放的药物，此种载药方式并不合适。
本发明的优势在于，采用共轭静电纺丝技术，制备混合纳米纤维支架，两种不同的纳米纤维对支架具有不同作用，通过调节丝素纺丝液中肝素的浓度可以控制肝素的载药量。并且通过两种纳米纤维的不同纺丝推进速率，可以得到不同肝素浓度的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。

Claims (6)

1.一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.制备肝素含量为1％～5％的丝素肝素混合纺丝液；S2.制备丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)含量为8％～10％丙交酯-己内酯共聚物纺丝液；S3.用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架，所述丝素肝素混合纺丝液和所述丙交酯-己内酯共聚物纺丝液流速比为1:0.8～1.2、调节纺丝接收器旋转速率，得到具有取向结构，载有不同量肝素的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架；
所述制备丝素肝素混合纺丝液，包括以下步骤：S11.将在室温下将丝素溶解于纯净水中，搅拌1小时，获得浓度为10％～20％的丝素溶液；S12.在所述丝素溶液中加入浓度为1％～2％的聚氧化乙烯(PEO)，聚氯化乙烯与丝素的比例为1:10，得到聚氯化乙烯-丝素溶液；S13.在所述聚氯化乙烯-丝素溶液中溶解浓度为1％～5％的肝素，得到所述丝素肝素混合纺丝液。
2.根据权利要求1中所述一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，其特征在于，所述丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)纺丝液是8％～10％的丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)溶于六氟异丙醇(HFIP)溶液。
3.根据权利要求2中所述一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，其特征在于，用共轭静电纺丝技术制备丝素与PLCL纳米纤维人工小口径血管支架时，在两个相对放置的喷丝装置中分别放置丝素肝素混合纺丝液和丙交酯-己内酯共聚物纺丝液，在两个喷丝头上施加相反极性的直流电压，控制两种纺丝液的流速比例，同时进行静电纺丝，从两个喷丝头射出的溶液经过电纺分别得到带有相反电荷的纳米纤维互相吸引，在纺丝接收器上抱合在一起，纺丝接收器以旋转速率200rpm～300rpm卷绕纳米纤维，得到所述共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
4.根据权利要求3中所述一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，其特征在于，所述两个喷丝头上施加的直流电压均为10～15kV。
5.根据权利要求1中所述一种共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架的制备方法，其特征在于，所述丙交酯-己内酯共聚物(PLCL)纺丝液也可选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纺丝液、左旋聚乳酸(PLLA)纺丝液替代。
6.由权利要求1～5任一项所述的制备方法制得的共轭电纺纳米纤维人工小口径血管支架。
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