CN105233339A - 一种肝素与双生因子协同调控的p(lla-cl)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，包括：将P(LLA-CL)和胶原蛋白于溶剂中混匀，得复合纺丝液；将肝素钠和VEGF溶于稀释液中得内层负载的药物溶液；将PDGF溶于稀释液得外层负载的药物溶液；内层负载的药物溶液为芯层，纺丝液为壳层，同轴静电纺丝得血管支架内层；外层负载的药物溶液为芯层，纺丝液为壳层，双向共轭静电纺丝法得血管支架外层，连续接收在血管支架内层外侧，得双层血管支架，交联，即得。本发明的血管支架有优良的力学性能和生物相容性，能仿生天然血管的组分、结构和功能，利于血管组织的原位再生和多层结构的重构，在血管组织工程中有重要的应用。

Description

一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法
技术领域
本发明属于双层血管支架的制备方法领域，特别涉及一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法。
背景技术
组织工程血管支架的应用主要应该满足以下几个方面的要求：首先，血管支架应该具有优良的生物力学性能和血管顺应性，以及优良的生物相容性，满足血管本体结构的支撑和组织相容；其次，血管支架内腔应该具有长期的抗血栓形成功能，避免平滑肌细胞的内膜增生，加速促进内皮化，以维持血流的通畅性；同时，血管支架的外层应该促进平滑肌细胞的绕轴取向排列和三维渗透，调控平滑肌细胞表型，以满足对于血管支架生物力学和顺应性方面的要求；最后，组织工程血管支架应该生物可降解，随着新生血管组织的重构支架要能够逐渐降解，再生出功能化的内皮细胞层和中层的平滑肌细胞层是血管组织组织再生的首要任务。
传统的静电纺丝技术可制备出纳米至微米级的纤维，能够模拟血管内层结构，通过同轴静电纺方法负载功能性药物更能够促进内皮细胞的粘附和生长。但是如果将致密无规的纳米纤维用于血管支架外层，则有诸多不足：首先，传统静电纺得到的纳米/微米纤维孔径较小，不利于平滑肌细胞的三维渗透生长；其次，无规的纳米纤维不利于诱导平滑肌细胞的绕轴取向生长，达不到仿生天然血管平滑肌层的效果。目前也有一些研究采用热致相分离方法制备大孔结构用于血管支架外层，但是此种方法对材料要求高，材料选择范围小，同时制备的大孔结构很难具有长的、连续的纤维结构，也不能得到具有取向结构的纤维；相分离方法很难在制备过程中载药，只能通过后续的物理吸附或者化学接枝，载药效率不高；并且若是将相分离方法与静电纺丝方法结合制备双层血管支架，如何避免分层是亟待解决的问题。
P(LLA-CL)是具有优良力学性能、顺应性和生物降解性能的合成材料，胶原蛋白是天然细胞外基质的组分，具有优良的生物相容性，通过静电纺丝的方法可以得到与天然细胞外基质尺寸相当的纳米纤维结构，有利于细胞的粘附和增殖；通过改进的静电纺丝方法以及多种纺丝方法相结合，也可以制备出载药的功能化纳米纤维以及疏松多孔的纳米纱，在组织工程血管支架应用中有很好的前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，该制备方法得到的血管支架具有优良的力学性能和生物相容性，能够仿生天然血管的组分、结构和功能，有利于血管组织的原位再生和多层结构的重构。同时还可以制备出不同内径、长度、厚度的双层血管支架，在血管组织工程中将会有重要的应用。
本发明的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，包括：
(1)将乳酸己内酯共聚物P(LLA-CL)和胶原蛋白按质量比为1:1-3:1于溶剂中混合均匀，得到P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液；
(2)将肝素钠、VEGF溶于稀释液中混匀，得到内层负载的药物溶液；其中，药物溶液中肝素钠的质量体积分数为15％，VEGF的质量浓度为0.04-0.1mg/mL；
(3)将PDGF溶于稀释液中，得到外层负载的药物溶液；其中，药物溶液中PDGF的质量浓度为0.04-0.1mg/mL；
(4)以步骤(2)中内层负载的药物溶液作为芯层，步骤(1)中的P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，同轴静电纺丝得到负载肝素和VEGF的血管支架内层；
(5)以步骤(3)中外层负载的药物溶液作为芯层，步骤(1)中的P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，在左侧进行同轴静电纺丝，以P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液在右侧静电纺，通过双向共轭静电纺丝法得到负载PDGF的纱线，梯度对称调控药物的推进速率，得到内外药物浓度低、中间药物浓度高的血管支架外层，连续接收在步骤(4)得到的血管支架内层外侧，得到双层血管支架；
(6)将得到的双层血管支架进行交联，得到肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架。
所述步骤(1)中溶剂为六氟异丙醇。
所述步骤(1)中纺丝液的质量百分浓度为10-12％。
所述步骤(2)和步骤(3)中的稀释液为PBS缓冲液和0.1％的牛血清蛋白BSA。
所述PBS缓冲液的pH值为7.2-7.4。
所述步骤(4)中同轴静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为14-16kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000-1500rpm。
所述步骤(5)中双向共轭静电纺丝的工艺参数为：左侧同轴静电纺电压为14kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度依次为：0mL/h，0.05mL/h，0.1mL/h，0.15mL/h，0.1mL/h，0.05mL/h，0mL/h；右侧电纺P(LLA-CL)/胶原蛋白溶液的电压为14kV，纺丝速度为1.0mL/h，左右两侧针头间距为30-40cm，两针头到接收装置垂直距离为20-30cm，不锈钢棒旋转速率为100-140rpm。
所述步骤(6)中交联为戊二醛蒸气交联，交联时间为20min。
P(LLA-CL)具有优良的拉伸力学性能和顺应性，能够给予血管支架生物力学上的支撑；胶原蛋白为细胞外基质中的天然组分，具有优良的生物相容性。
本发明中通过同轴静电纺丝技术制备负载功能性药物的纳米纤维血管内层，通过抗凝药物肝素和促进内皮细胞粘附、生长的VEGF因子，能够有效实现移植初期的抗凝作用和远期的快速内皮化；同时本发明提出了将同轴静电纺丝技术与传统单针头静电纺丝技术相结合的双向共轭静电纺丝法，并且在其中引入了药物浓度梯度对称的概念，成功制备出梯度负载生长因子、并具有绕轴取向且疏松多孔结构的载药纳米纱作为血管外层。
本发明设计的负载肝素和双生长因子的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架具有优良的力学性能和生物相容性，内层负载抗凝药物肝素和促进内皮细胞粘附、生长的VEGF因子，能够有效实现移植初期的抗凝作用和远期的快速内皮化；外层负载PDGF因子能够有效调控血管平滑肌细胞的增殖和表型标志物表达，同时血管外层内外PDGF浓度低、中部PDGF浓度高，一方面可以将PDGF的趋化作用与纳米纱的疏松多孔相结合促进平滑肌细胞的绕轴生长和三维迁移，另一方面大部分PDGF因子被包裹在外层中部，由于降解和扩散机制PDGF的释放会慢于内层的VEGF，血管支架内层内皮细胞的增殖速率快于平滑肌细胞，也能有效抑制平滑肌细胞增生，在血管组织工程中将会有重要的应用；双层血管支架选择的原材料都是生物可降解材料，支架能随着新生血管组织的形成逐渐降解。目前尚无报道将负载功能性药物肝素和双生长因子的生物学效应与支架内外层不同纤维结构仿生天然血管组织相结合的研究，因此本发明制备的双层血管支架能够仿生天然血管的组分、结构和功能，有利于血管组织的原位再生和多层结构的重构，本发明设计的支架还可以制备出不同内径、长度、内外层厚度的多种规格，在血管组织工程中将会有重要的应用。
本发明中的双向共轭静电纺丝方法解决了现有技术中存在的问题：首先，双向共轭静电纺丝方法选材广泛，可以选择与血管支架内层相同的材料，因此制备双层支架时可很容易避免分层；其次，制备出的纳米纱具有很好的取向性和较大的孔径，能够诱导平滑肌细胞的绕轴取向和三维生长；最后，双向共轭静电纺丝方法可与同轴静电纺丝方法结合，制备出载药的功能型纳米纱，能够从纤维结构和生长信息双方面协同调控平滑肌细胞的表型，促进血管平滑肌层的组织再生。
有益效果
(1)本发明制备的组织工程双层血管支架负载肝素和双生长因子、并将生物学效应与双层支架不同纤维结构的仿生作用相结合，协同调控血管组织重构。血管支架兼具优良的生物力学性能和生物相容性；
(2)本发明的制备方法得到的支架的内层是致密的复合纳米纤维，促进细胞的粘附和生长；负载抗凝药物肝素和促进内皮细胞粘附、生长的VEGF因子，能够有效实现移植初期的抗凝作用和远期的快速内皮化；
(3)本发明的制备方法得到的支架的外层负载PDGF因子能够有效调控血管平滑肌细胞的增殖和表型标志物表达，同时血管外层内外PDGF浓度低、中部PDGF浓度高，一方面可以将PDGF的趋化作用与纳米纱的疏松多孔相结合促进平滑肌细胞的三维迁移，另一方面大部分PDGF因子被包裹在外层中部，由于降解和扩散机制PDGF的释放会慢于内层的VEGF，血管支架内层内皮细胞的增殖速率快于平滑肌细胞，也能有效抑制平滑肌细胞增生；
(4)本发明的双层血管支架，结构上仿生天然血管组织，并与肝素和双生长因子的生物学作用协同调控血管组织的新生和重构，原材料生物可降解，支架能随着新生血管组织的形成逐渐降解，在血管再生医学领域中将会有重要的应用。
附图说明
图1为本发明的双层血管支架的制备图；
图2为实施例2中血管支架内层纳米纤维的扫描电镜图片；
图3为实施例2中血管支架外层纳米纱的扫描电镜图片；
图4为施例2中血管支架内层纳米纤维的拉伸力学性能；
图5为血管支架外层P(LLA-CL)/胶原蛋白纳米纱的拉伸力学性能；
图6为P(LLA-CL)/胶原蛋白纳米纤维和纳米纱的孔径大小；
图7为实施例2中双层血管支架在培养基中缓释14天后，培养人脐静脉内皮细胞的显微镜图片；
图8为实施例2中双层血管支架外层培养平滑肌细胞4天后的显微镜图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
用电子天平称取质量为0.9g的P(LLA-CL)和0.3g胶原蛋白溶于10mL六氟异丙醇中，搅拌过夜至完全溶解，得到P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液；将0.3g肝素钠和20μgVEGF溶于0.2mL稀释液中，得到内层负载的药物溶液；将20μgPDGF溶于0.3mL稀释液中，得到外层负载的药物溶液，其中，稀释液为pH为7.2-7.4的PBS缓冲液和0.1％的牛血清蛋白BSA；通过同轴静电纺丝法制备血管内层，纺丝参数如下：静电高压为16kV，壳层溶液(P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液)推进速度为1.0mL/h，芯层溶液(内层负载的药物溶液)推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000rpm；纺丝进行2小时后，采用双向共轭静电纺丝法连续电纺外层纳米纱，纺丝参数如下：左侧同轴静电纺静电高压为14kV，壳层溶液(P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液)推进速度为1.0mL/h，芯层(外层负载的药物溶液)纺丝速度依次为：0，0.05，0.1，0.15，0.1，0.05，0(mL/h)，其中速度为0mL/h的组维持15分钟，其他各组维持半小时，右侧电纺P(LLA-CL)/胶原蛋白溶液的电压为14kV，纺丝速度为1.0mL/h，左右两侧针头间距为35cm，两针头到接收装置垂直距离为30cm，不锈钢棒旋转速率为140rpm，纺丝进行3小时，最后将制备的双层血管支架用戊二醛蒸气交联20min。
实施例2
用电子天平称取质量为0.75g的P(LLA-CL)和0.25g胶原蛋白溶于10mL六氟异丙醇中，搅拌过夜至完全溶解，得到P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液；将0.75g肝素钠和20μgVEGF溶于0.5mL稀释液中，得到内层负载的药物溶液；将20μgPDGF溶于0.5mL稀释液中，得到外层负载的药物溶液，其中，稀释液为pH为7.2-7.4的PBS缓冲液和0.1％的牛血清蛋白BSA；通过同轴静电纺丝法制备管内层，纺丝参数如下：静电高压为14kV，壳层溶液(P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液)推进速度为1.0mL/h，芯层溶液(内层负载的药物溶液)推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1200rpm；纺丝进行5小时后，采用双向共轭静电纺丝法连续电纺外层纳米纱，纺丝参数如下：左侧同轴静电纺静电高压为14kV，壳层溶液(P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液)推进速度为1.0mL/h，芯层(外层负载的药物溶液)纺丝速度依次为：0，0.05，0.1，0.15，0.1，0.05，0(mL/h)，其中速度为0mL/h的组维持25分钟，其他各组维持50分钟，右侧电纺P(LLA-CL)/胶原蛋白溶液的电压为14kV，纺丝速度为1.0mL/h，左右两侧针头间距为30cm，两针头到接收装置垂直距离为25cm，不锈钢棒旋转速率为140rpm，纺丝进行5小时，最后将制备的双层血管支架用戊二醛蒸气交联20min。
图2所示为血管支架内层纳米纤维的扫描电镜图片，为致密、无规的纳米纤维结构；图3所示为血管支架外层纳米纱的扫描电镜图片，为取向、疏松多孔的纳米纱结构；图4所示为内层纳米纤维的拉伸力学性能；图7所示为双层血管支架在培养基中缓释14天后，培养人脐静脉内皮细胞的显微镜图片，可以看到内皮细胞形态良好，细胞与细胞之间连接紧密，并且细胞有很好的伸展；图8所示为双层血管支架外层培养平滑肌细胞4天后的显微镜图片，可以看出平滑肌细胞沿着纤维方向伸展，并且细胞在取向纳米纱的诱导下呈取向排列生长，细胞呈现典型的取向伸展状态。
图5所示为P(LLA-CL)/胶原蛋白纳米纱(未载药)的拉伸力学性能，可见通过共轭静电纺丝制备的纳米纱在平行纤维方向断裂强度和伸长都得到增强；图6所示为P(LLA-CL)/胶原蛋白纳米纤维(未载药)和纳米纱(未载药)的孔径大小，由共轭静电纺丝得到的纳米纱孔径更大，与传统静电纺丝得到的纳米纤维有显著性差异。

Claims (8)

1.一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，包括：
(1)将乳酸己内酯共聚物P(LLA-CL)和胶原蛋白按质量比为1:1-3:1于溶剂中混合均匀，得到P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液；
(2)将肝素钠、VEGF溶于稀释液中混匀，得到内层负载的药物溶液；其中，药物溶液中肝素钠的质量体积分数为15％，VEGF的质量浓度为0.04-0.1mg/mL；
(3)将PDGF溶于稀释液中，得到外层负载的药物溶液；其中，药物溶液中PDGF的质量浓度为0.04-0.1mg/mL；
(4)以步骤(2)中内层负载的药物溶液作为芯层，步骤(1)中的P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，同轴静电纺丝得到负载肝素和VEGF的血管支架内层；
(5)以步骤(3)中外层负载的药物溶液作为芯层，步骤(1)中的P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，在左侧进行同轴静电纺丝，以P(LLA-CL)/胶原蛋白复合纺丝液在右侧静电纺，通过双向共轭静电纺丝法得到负载PDGF的纱线，得到内外药物浓度低、中间药物浓度高的血管支架外层，连续接收在步骤(4)得到的血管支架内层外侧，得到双层血管支架；
(6)将步骤(5)中双层血管支架进行交联，得到肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架。
2.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为六氟异丙醇。
3.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中纺丝液的质量百分浓度为10-12％。
4.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)中的稀释液为PBS缓冲液和0.1％的牛血清蛋白BSA。
5.根据权利要求4所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述PBS缓冲液的pH值为7.2-7.4。
6.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中同轴静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为14-16kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000-1500rpm。
7.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中双向共轭静电纺丝的工艺参数为：左侧同轴静电纺电压为14kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度依次为：0mL/h，0.05mL/h，0.1mL/h，0.15mL/h，0.1mL/h，0.05mL/h，0mL/h；右侧电纺P(LLA-CL)/胶原蛋白溶液的电压为14kV，纺丝速度为1.0mL/h，左右两侧针头间距为30-40cm，两针头到接收装置垂直距离为20-30cm，不锈钢棒旋转速率为100-140rpm。
8.根据权利要求1所述的一种肝素与双生因子协同调控的P(LLA-CL)/胶原蛋白双层血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中交联为戊二醛蒸气交联，交联时间为20min。
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