CN105363076B - 一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法 - Google Patents

一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种聚乳酸己内酯‑胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，包括：将聚乳酸己内酯、胶原蛋白溶于溶剂中，得到聚乳酸己内酯‑胶原蛋白复合纺丝液；将CD133抗体、肝素钠溶于稀释液中混匀，得到药物溶液；以药物溶液作为芯层，以聚乳酸己内酯‑胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，进行同轴静电纺丝，然后采用动态液体静电纺丝方法，连续电纺聚乳酸己内酯‑胶原蛋白复合纺丝液，得到双层血管支架；将双层血管支架进行冷冻干燥、交联，即得。本发明的双层仿生血管支架具有优良的力学性能和生物相容性，并且内层负载功能型药物、外层模拟天然血管平滑肌层结构，从组分上、结构上和功能上仿生天然血管组织。

Description

一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法
技术领域
本发明属于仿生血管支架的制备领域，特别涉及一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法。
背景技术
天然血管的三层结构中起主要作用的是内层的内皮细胞层和中层的平滑肌细胞层，其中内层均匀排列的内皮细胞主要起到防止血栓、保持内腔通畅率的作用；中层的梭状平滑肌细胞绕轴取向排列，提供力学支撑以维持血管的收缩和舒张。在血管组织工程领域中，再生功能化血管主要就是再生出内层的内皮细胞层和中层的平滑肌细胞层。
静电纺丝技术是组织工程研究中制备支架的常用方法，它可以连续制备出纳米级到微米级纤维，仿生天然细胞外基质的尺寸和结构，有利于细胞的粘附和生长。同时静电纺丝方法原材料选择广泛，合成高分子材料、天然高分子材料以及他们的共混复合物都可以通过静电纺丝方法获得纤维结构。近年来，基于组织工程支架对纤维结构和功能上的要求，一些改进的静电纺丝方法逐渐得到研究者们的研发和应用。同轴静电纺丝法主要是用于制备负载功能性药物或因子的纤维，通过此种方法能够将功能性药物包裹在纤维的内部，得到具有壳芯结构的纳米纤维，不仅可以最大程度的保护药物或因子的生物活性，更可以通过扩散作用、降解机制等使药物或因子可控、持续释放，本发明中通过负载肝素和CD133抗体，可以得到具有短期抗凝性能和长期促内皮化的血管支架内层；目前组织工程支架还要求纤维具有大孔径、高孔隙率结构，以维持养分的传输并保证细胞的三维迁移和生长，本发明中采用的动态液体静电纺丝法可以将传统静电纺丝方法得到的纳米纤维通过水流漩涡的带动加捻形成纳米纱，通过低速旋转的不锈钢棒接收装置可接收到具有一定绕轴取向性且结构疏松的纳米纱血管外层，其特殊的纤维结构能够促进平滑肌细胞的原位取向排列和三维渗透生长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，本发明该制备的仿生双层支架具有优良的力学性能和生物相容性，并且内层负载功能型药物、外层模拟天然血管平滑肌层结构，从结构上和功能上仿生天然血管组织，主要表现为：内层纳米纤维仿生天然ECM尺寸，有利于内皮细胞的粘附和生长；同时负载肝素和CD133抗体，早期通过肝素的缓释实现抗凝，远期通过CD133抗体对内皮化的促进实现抗凝；外层为具有一定绕轴取向性的纳米纱，其疏松多孔的结构有利于平滑肌细胞的绕轴平行排列和三维生长。本发明涉及的支架根据所需内径和长度不同可制备出多种规格，特别是3至6毫米小口径的血管，在血管组织工程中将会有重要的应用。
本发明的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，包括：
(1)将聚乳酸己内酯、胶原蛋白溶于溶剂中，得到聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液；
(2)将CD133抗体(mouse monoclonal antihuman CD133 antibody)、肝素钠溶于稀释液中混匀，得到药物溶液；
(3)以药物溶液作为芯层，以聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，进行同轴静电纺丝，得到负载肝素和CD133抗体的复合纳米纤维(作为血管内层)，然后采用动态液体静电纺丝方法，连续电纺聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液生成具有一定取向性且纤维结构疏松、孔径较大的复合纳米纱(作为血管外层)，得到双层血管支架；
(4)将上述双层血管支架进行冷冻干燥、交联，即得聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架。
所述步骤(1)中聚乳酸己内酯为是摩尔比为50：50的聚乳酸和聚己内酯合成的无规共聚物。
所述步骤(1)中溶剂为六氟异丙醇；聚乳酸己内酯和胶原蛋白的质量比为3:1。
所述步骤(1)中聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液的质量百分浓度为8-12％。
所述步骤(2)中CD133抗体为20-30μg(理论负载量)；药物溶液中肝素钠的质量体积分数为15％。
所述步骤(2)中稀释液为western一抗稀释液(碧云天公司，产品编号P0023A)。
所述步骤(3)中同轴静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为14kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000rpm。
所述步骤(3)中动态液体静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为12-14kV，纺丝速度为1.0mL/h，针头到水面的距离为15cm，水盆底部到不锈钢棒的距离为10cm，不锈钢棒旋转速率为80-100rpm。
所述步骤(4)中冷冻干燥时间为48h；交联时间为20min。
所述交联为戊二醛蒸汽进行交联。
本发明设计的双层仿生功能型血管支架，选取具有优良力学性能和生物降解性能的聚乳酸己内酯以及具有优良生物相容性的仿生材料胶原蛋白为基础材料，同时选择临床上常用的抗凝剂肝素，以及具有促内皮化作用的CD133抗体作为缓释药物。目前尚无报道制备负载功能性药物肝素和CD133抗体，并且具有仿生双层结构的血管支架的研究。此双层仿生功能型血管支架的内层纳米纤维仿生天然ECM尺寸，有利于内皮细胞的粘附和生长；同时负载肝素和CD133抗体，能够实现早期的抗凝和远期的促内皮化作用；外层为具有一定绕轴取向性的纳米纱，其疏松多孔的结构有利于平滑肌细胞的绕轴平行排列和三维生长。支架双层均为生物可降解材料，可随着新生血管组织的重构而逐渐吸收降解。此双层血管支架实现了从组分上、结构上、功能上仿生天然血管组织，同时可根据所需内径和长度不同可制备出多种规格，特别是3至6毫米小口径的血管，在血管组织工程中将会有重要的应用。
有益效果
(1)本发明首次制备负载肝素和CD133抗体并仿生天然血管多层结构的组织工程双层血管支架。选用的原材料是具有优良拉伸力学性能和顺应性的聚乳酸己内酯，以及具有优良生物相容性的胶原蛋白。通过静电纺得到的纤维与天然细胞外基质中的胶原纤维束尺寸相当，模拟其组分和结构。因此本发明的双层血管支架能够从组分上、结构上、功能上仿生天然血管的多层结构，同时兼具优良的生物力学性能和生物相容性。
(2)此仿生双层血管支架的内层是负载肝素和CD133抗体的聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纳米纤维，有利于血管内皮细胞的粘附生长；同时通过肝素的缓释能够实现移植初期的抗凝效果，而远期可以通过CD133抗体对内皮化的促进实现抗凝。
(3)此仿生双层血管支架的外层是具有一定绕轴取向性且疏松多孔的纳米纱，平行纤维方向的力学强度得到增强，同时其特有的取向结构和大孔径有利于平滑肌细胞的绕轴平行排列和三维生长。
(4)本发明设计的仿生双层血管支架完全生物可降解，随着血管组织新生和重建支架能够逐渐降解，在血管再生医学领域中将会有重要的应用。
附图说明
图1本发明双层仿生血管支架的制备图；
图2本发明双层仿生血管支架的宏观照片；
图3本发明双层仿生血管支架内层的扫描电镜照片；
图4本发明双层仿生血管支架外层扫描电镜照片；
图5本发明双层仿生血管支架内层的拉伸力学性能；
图6本发明双层仿生血管支架外层的拉伸力学性能；
图7本发明双层仿生血管支架缓释液中人脐静脉内皮细胞生长3天的显微镜图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
用电子天平称取质量为0.3g的聚乳酸己内酯和0.1g胶原蛋白溶于5mL六氟异丙醇溶剂中，磁力搅拌过夜至完全溶解作为壳层溶液；再将20μg CD133抗体加入到500μL肝素钠溶液中(肝素钠质量体积分数为15％)混合均匀后作为芯层溶液；通过同轴静电纺丝法制备血管内层，纺丝参数如下：静电高压为14kV，壳层溶液推进速度为1.0mL/h，芯层溶液推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000rpm；纺丝进行2小时后，采用动态液体静电纺丝法继续外层纳米纱的接收，纺丝参数如下：静电高压为14kV，溶液推进速度为1.0mL/h，针头到水面的距离为15cm，水盆底部到不锈钢棒的距离为10cm，不锈钢棒旋转速率为100rpm，纺丝进行3小时。将制备的双层血管支架放入装有去离子水的50mL离心管中，放入-80℃冰箱过夜，然后放入冷冻干燥机48h。将干燥后的支架用戊二醛蒸气交联20min，得到形态良好的双层仿生血管支架。
实施例2
用电子天平称取质量为0.45g的聚乳酸己内酯和0.15g胶原蛋白溶于5mL六氟异丙醇溶剂中，磁力搅拌过夜至完全溶解作为壳层溶液；再将30μg CD133抗体加入到500μL肝素钠溶液中(肝素钠质量体积分数为15％)混合均匀后作为芯层溶液；通过同轴静电纺丝法制备血管内层，纺丝参数如下：静电高压为14kV，壳层溶液推进速度为1.0mL/h，芯层溶液推进速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000rpm；纺丝进行3小时后，采用动态液体静电纺丝法继续外层纳米纱的接收，纺丝参数如下：静电高压为14kV，溶液推进速度为1.0mL/h，针头到水面的距离为15cm，水盆底部到不锈钢棒的距离为10cm，不锈钢棒旋转速率为80rpm，纺丝进行2小时。将制备的双层血管支架放入装有去离子水的50mL离心管中，放入-80℃冰箱过夜，然后放入冷冻干燥机48h。将干燥后的支架用戊二醛蒸气交联20min，得到形态良好的双层仿生血管支架。

Claims (7)

1.一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，包括：
(1)将聚乳酸己内酯、胶原蛋白溶于溶剂中，得到聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液；
(2)将CD133抗体、肝素钠溶于稀释液中混匀，得到药物溶液；
(3)以药物溶液作为芯层，以聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液作为壳层，进行同轴静电纺丝，得到负载肝素和CD133抗体的复合纳米纤维，然后采用动态液体静电纺丝方法，连续电纺聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液生成复合纳米纱，得到双层血管支架；其中，同轴静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为14kV，壳层纺丝速度为1.0mL/h，芯层纺丝速度为0.1mL/h，接收距离为12cm，不锈钢棒旋转速率为1000rpm；动态液体静电纺丝的工艺参数为：纺丝电压为12-14kV，纺丝速度为1.0mL/h，针头到水面的距离为15cm，水盆底部到不锈钢棒的距离为10cm，不锈钢棒旋转速率为80-100rpm；
(4)将上述双层血管支架进行冷冻干燥、交联，即得聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架。
2.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为六氟异丙醇；聚乳酸己内酯和胶原蛋白的质量比为3:1。
3.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中聚乳酸己内酯-胶原蛋白复合纺丝液的质量百分浓度为8-12％。
4.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中CD133抗体为20-30μg；药物溶液中肝素钠的质量体积分数15％。
5.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中稀释液为western一抗稀释液。
6.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中冷冻干燥时间为48h；交联时间为20min。
7.根据权利要求1所述的一种聚乳酸己内酯-胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中交联为戊二醛蒸汽进行交联。
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