CN112603593B - 一种自吻合人工血管支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种自吻合人工血管支架的制备方法，通过静电纺丝和挤压打印制备了与天然血管结构相类似的三层人工血管支架，并采用形状记忆材料在血管内层支架和血管中间层支架构成的双层支架的两端挤压打印了与血管内层支架内径相同的吻合套管，进而通过改变外界温度即可控制吻合套管的形变，实现了人工血管不借助辅助工具和缝合线与自体血管进行自吻合的目的。实施例的结果显示，将本发明制备的自吻合人工血管支架的吻合套管插入自体血管断裂端后，进行加热，自体血管断裂端的直径将在吻合套管的支撑下变大，进而实现了自体血管与自吻合人工血管支架相吻合的目的，且不需要辅助工具。

Description

一种自吻合人工血管支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学组织工程技术领域，尤其涉及一种自吻合人工血管支架及其制备方法。
背景技术
心血管疾病作为全球致死率最高的病因，血管旁路移植术被认为是患者需要长期维持血运重建的最佳选择，其中自体血管(如隐静脉、桡动脉和胸廓内动脉)是血管移植术的最理想供体，然而由于自体血管的来源少，以及对切取部位的创伤损害，都极大程度限制了自体血管移植术的广泛应用。基于此，人们研究开发了人工血管支架，作为自体血管的理想替代物。
但是，在进行人工血管支架移植手术时，目前仍然主要采用手工缝合的血管吻合技术，该方法存在手术时间长、血管易渗漏、手术环境要求高等一系列不可避免的问题，且对手术医生的自身素质及技术要求高。现有技术中，为了避免上述问题，虽然出现了许多非缝合技术，如磁管法、血管吻合夹、针环法、血管粘合剂等，但是这些非缝合技术通常都需要借助大量的辅助工具才能完成血管吻合，且吻合效果欠佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种自吻合人工血管支架及其制备方法，本发明提供的自吻合人工血管支架通过改变外界温度即可控制吻合套管的形变，进而实现人工血管与自体血管进行自吻合的目的，无需借助辅助工具和缝合线。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种自吻合人工血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)以聚合物溶液为纺丝液，通过静电纺丝制备得到电纺膜，再将电纺膜进行卷制，得到血管内层支架；
(2)以海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液为打印材料，在所述步骤(1)得到的血管内层支架的外表面挤压打印血管中间层支架，得到双层支架；
(3)以形状记忆材料为打印材料，在所述步骤(2)中的双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架；所述吻合套管的内径与所述血管内层支架的内径相同；
(4)以聚己内酯溶液为纺丝液，通过静电纺丝在所述步骤(3)中的复合支架的血管中间层支架的外表面制备血管外膜，得到自吻合人工血管支架。
优选地，所述步骤(1)中聚合物溶液中的聚合物包括聚己内酯、聚乳酸或聚丙交酯己内酯。
优选地，所述步骤(2)中海藻酸钠、明胶与碳纳米管的质量比为(4.5～5)：(3.8～4)：(0.5～1)。
优选地，所述步骤(3)中的形状记忆材料包括聚乳酸-聚己内酯混合溶液、聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯或c-聚乳酸/Fe3O4。
优选地，所述步骤(1)和步骤(2)中静电纺丝的工艺参数为：喷头规格23～25G，高压电压10～12kV，喷头到收集器的距离10～18cm，纺丝液的流速16～17μL/min。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的自吻合人工血管支架，包括复合支架和包覆在所述复合支架的血管中间层支架的外表面的血管外膜；
所述复合支架包括双层支架和连接于所述双层支架两端的吻合套管；
所述双层支架包括血管内层支架和包覆在所述血管内层支架外表面的血管中间层支架。
优选地，所述血管内层支架的内径为3～5mm，厚度为0.2～0.3mm，长度为8～10cm。
优选地，所述血管中间层支架的厚度为0.3～0.4mm，所述血管中间层支架的长度与血管内层支架的长度相同。
优选地，所述血管外膜的厚度为0.2～0.3mm，所述血管外膜、血管中间层支架和血管内层支架的长度相同。
优选地，所述吻合套管的内径为3～5mm，厚度为0.8～1.0mm，长度为1～2cm。
本发明提供了一种自吻合人工血管支架的制备方法，包括以下步骤：以聚合物溶液为纺丝液，通过静电纺丝制备得到电纺膜，再将电纺膜进行卷制，得到血管内层支架；以海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液为打印材料，在血管内层支架的外表面挤压打印血管中间层支架，得到双层支架；以形状记忆材料为打印材料，在双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架；吻合套管的内径与所述血管内层支架的内径相同；以聚己内酯溶液为纺丝液，通过静电纺丝在复合支架的血管中间层支架的外表面制备血管外膜，得到自吻合人工血管支架。本发明通过静电纺丝和挤压打印制备了与天然血管结构相类似的三层人工血管支架，并采用形状记忆材料在血管内层支架和血管中间层支架构成的双层支架的两端挤压打印了与血管内层支架内径相同的吻合套管，进而通过改变外界温度即可控制吻合套管的形变，实现了人工血管不借助辅助工具和缝合线与自体血管进行自吻合的目的。实施例的结果显示，将本发明制备的自吻合人工血管支架的吻合套管插入自体血管断裂端后，进行加热，自体血管断裂端的直径将在吻合套管的支撑下变大，进而实现了自体血管与自吻合人工血管支架相吻合的目的，且不需要辅助工具。
附图说明
图1为本发明制备的自吻合人工血管支架的结构示意图；
图2为本发明制备的自吻合人工血管支架发生形变后的结构示意图；
图3为本发明制备的自吻合人工血管支架与自体血管的吻合示意图；
图4为本发明挤压打印血管中间层支架和吻合套管的示意图；
其中，1-吻合套管、2-三层人工血管支架、3-自体血管、4-吻合套管打印材料、5-血管中间层支架打印材料。
具体实施方式
本发明提供了一种自吻合人工血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)以聚合物溶液为纺丝液，通过静电纺丝制备得到电纺膜，再将电纺膜进行卷制，得到血管内层支架；
(2)以海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液为打印材料，在所述步骤(1)得到的血管内层支架的外表面挤压打印血管中间层支架，得到双层支架；
(3)以形状记忆材料为打印材料，在所述步骤(2)中的双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架；所述吻合套管的内径与所述血管内层支架的内径相同；
(4)以聚己内酯溶液为纺丝液，通过静电纺丝在所述步骤(3)中的复合支架的血管中间层支架的外表面制备血管外膜，得到自吻合人工血管支架。
本发明以聚合物溶液为纺丝液，通过静电纺丝制备得到电纺膜，再将电纺膜进行卷制，得到血管内层支架。
在本发明中，所述聚合物溶液中的聚合物优选包括聚己内酯、聚乳酸或聚丙交酯己内酯，更优选为聚己内酯。本发明以具有良好生物相容性和机械性能的可降解的聚合物材料作为血管内层支架材料，既保证了自吻合人工血管支架的稳定性，进而能够更好地支撑自体血管，又能在体内降解吸收，避免了免疫排斥反应，进而减少了吻合口形成血栓的风险。
在本发明中，所述聚合物溶液中的溶剂优选为二氯甲烷、二甲基甲酰胺和六氟异丙醇中的一种或几种，更优选为六氟异丙醇。
在本发明中，所述聚合物溶液优选由聚合物直接与溶剂混合制备得到；或者先用肝素化丝素蛋白对聚合物进行改性，再与溶剂混合制备得到。在本发明中，用肝素化丝素蛋白对聚合物进行改性，有利于增强血管内层支架的抗凝性，加快内皮化进程。
本发明优选将聚合物与溶剂混合，得到聚合物溶液。在本发明中，所述聚合物的质量与溶剂的体积比优选为(1.5～3)g：10mL，更优选为(1.6～2)g：10mL。
聚合物与溶剂的混合完成后，本发明优选将所述混合的产物进行脱泡，得到聚合物溶液。在本发明中，所述脱泡的温度优选为35～38℃，更优选为36～37℃；所述脱泡的时间优选为0.5～1h，更优选为0.5h。在本发明中，所述脱泡优选在搅拌的条件下进行；所述搅拌的速率优选为300～600r/min，更优选为400～600r/min。
本发明优选先用肝素化丝素蛋白对聚合物进行改性，再与溶剂混合，得到聚合物溶液。在本发明中，所述聚合物的质量、肝素化丝素蛋白溶液的体积与溶剂的体积比优选为(1.5～2)g：(10～15)mL：(10～15)mL，更优选为2g：10mL：10mL。
在本发明中，所述肝素化丝素蛋白的制备方法优选包括：将肝素溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合，得到混合液；将所述混合液与丝素蛋白混合进行肝素化反应，得到肝素化丝素蛋白。
本发明优选将肝素溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合，得到混合液。在本发明中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和肝素溶液的物质的量之比优选为2:1.3:1～2:1:1，更优选为2:1.3:1。本发明对所述肝素溶液与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的混合的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的制备混合液的技术方案即可。在本发明中，所述混合的时间优选为20min～50min，更优选为30～40min。在本发明的具体实施例中，所述肝素溶液的浓度优选为5％；所述肝素溶液的溶剂优选为2-吗啉乙磺酸缓冲液；所述2-吗啉乙磺酸缓冲液的浓度优选为0.05mol/L；所述2-吗啉乙磺酸缓冲液的pH优选为6。
得到混合液后，本发明优选将所述混合液与丝素蛋白混合进行肝素化反应，得到肝素化丝素蛋白。在本发明中，所述丝素蛋白的质量与混合液的体积比优选为1g:(50～80)mL，更优选为1g:(50～60)mL。在本发明中，所述丝素蛋白与混合液的混合时间优选为4～8h，更优选为5～6h。
经肝素化丝素蛋白改性后的聚合物与溶剂的混合完成后，本发明优选将所述混合的产物进行脱泡，得到聚合物溶液。在本发明中，所述脱泡的温度优选为35～38℃，更优选为36～37℃；所述脱泡的时间优选为0.5～1h，更优选为0.5h。在本发明中，所述脱泡优选在搅拌的条件下进行；所述搅拌的速率优选为300～600r/min，更优选为400～600r/min。
在本发明中，所述静电纺丝所用喷头的规格优选为23～25G，更优选为23～24G。本发明优选使用上述规格的喷头制备电纺膜，既保证了纺丝的速度，又保证了电纺膜的厚度。
在本发明中，所述静电纺丝的高压电压优选为10～12kV，更优选为12kV。本发明优选将所述静电纺丝的高压电压控制在上述范围内，增大高压电压，纤维直径会随之减小，但过大的电压会导致射流飞向收集器的时间过短，造成纺丝液挥发不完全，从而导致制备出的纤维中掺杂少量液滴，进而影响人工血管支架的稳定性。
在本发明中，所述喷头到收集器的距离优选为10～18cm，更优选为10～15cm。本发明优选将所述喷头到收集器的距离控制在上述范围内，喷头到收集器的距离过大，会导致射流在电场中停留时间过久，进而得到的纤维直径过小，不利于后续卷制的进行。
在本发明中，所述纺丝液的流速优选为16～17μL/min，更优选为16.6μL/min。本发明优选将所述纺丝液的流速控制在上述范围内，纺丝液的流速过小，喷出的纺丝液不足以补偿射流带走的物质，所形成的泰勒锥不稳定，进而影响纤维的形貌。
得到电纺膜后，本发明将所述电纺膜进行卷制，得到血管内层支架。在本发明中，用于卷制使用的材料优选为不锈钢棒。本发明对所述不锈钢棒的直径和长度没有特殊的限定，根据血管内层支架的内径和长度选择即可。
得到血管内层支架后，本发明以海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液为打印材料，在所述血管内层支架的外表面挤压打印血管中间层支架，得到双层支架。
在本发明中，所述海藻酸钠、明胶和碳纳米管的质量比优选为(4.5～5):(3.8～4):(0.5～1)，更优选为(4.8～5):(3.8～4):(0.8～1)。本发明对所述海藻酸钠、明胶和碳纳米管的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
本发明对所述海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的制备混合溶液的方法即可。本发明优选将海藻酸钠和明胶与去离子水混合，得到海藻酸钠和明胶的混合溶液，再将所述海藻酸钠和明胶的混合溶液与碳纳米管混合，得到海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液。
本发明优选将海藻酸钠和明胶与去离子水混合，得到海藻酸钠和明胶的混合溶液。在本发明中，所述海藻酸钠和明胶的总质量与去离子水的体积比优选为5g:6mL～1g:1mL，更优选为5g:6mL。在本发明中，所述海藻酸钠和明胶的混合溶液的制备优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述搅拌的温度优选为37～42℃，更优选为37～40℃；所述搅拌的速率优选为80～100r/min，更优选为80～90r/min；所述搅拌的时间优选为20～24h，更优选为20～22h；所述搅拌的方式优选为磁力搅拌。
得到海藻酸钠和明胶的混合溶液后，本发明优选将所述海藻酸钠和明胶的混合溶液与碳纳米管混合，得到海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液。本发明在海藻酸钠和明胶的混合溶液中添加碳纳米管，有利于增加血管中间层支架的机械性能。在本发明中，所述碳纳米管的质量与所述海藻酸钠和明胶的混合溶液的体积比优选为(0.1～0.2)g:(10～15)mL，更优选为(0.15～0.2)g:(10～12)mL。在本发明中，所述海藻酸钠和明胶的混合溶液与碳纳米管的混合优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述搅拌的温度优选为37～42℃，更优选为37～40℃；所述搅拌的速率优选为80～100r/min，更优选为80～90r/min；所述搅拌的时间优选为1～3h，更优选为1～2h。
在本发明中，用于挤压打印血管内层支架的喷头的规格优选为22～23G，更优选为22G；所述挤压打印的设备优选为具有三个注射器的设备；所述海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液优选装入中间注射器；打印所述中间层支架的打印路径优选为正好覆盖血管内层支架的路径。
得到双层支架后，本发明以形状记忆材料为打印材料，在所述双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架；所述吻合套管的内径与所述血管内层支架的内径相同。
在本发明中，所述形状记忆材料优选包括聚乳酸-聚己内酯混合溶液、聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯或c-聚乳酸/Fe3O4，更优选为聚乳酸-聚己内酯。本发明采用具有良好生物相容性和生物可降解性，且具有形状记忆功能的材料作为打印吻合套管的材料，从而实现了使自体血管与人工血管支架相吻合的目的，并且这类材料的响应温度不高，不会影响血管功能。
在本发明中，所述聚乳酸-聚己内酯混合溶液的制备过程优选包括：先将聚乳酸与聚己内酯混合，再与溶剂混合，最后加入增稠剂，得到聚乳酸-聚己内酯混合溶液。在本发明中，所述聚乳酸和聚己内酯的质量比优选为1:1。在本发明中，所述聚乳酸和聚己内酯在混合前优选进行干燥；所述干燥的温度优选为25～27℃，更优选为25℃；所述干燥的时间优选为40～48h，更优选为46～48h。在本发明中，所述聚乳酸和聚己内酯的混合优选在球磨的条件下进行；所述球磨的转速优选为100～200r/min，更优选为100～150r/min；所述球磨的时间优选为6～8h，更优选为6h；所述球磨的装置优选为行星式球磨机。
在本发明中，所述溶剂优选为二氯甲烷；所述聚乳酸和聚己内酯的总质量与溶剂的体积比优选为1g:(4～5)mL，更优选为1g:4mL。
在本发明中，所述增稠剂优选为亲水性纳米气相二氧化硅水溶液；所述亲水性纳米气相二氧化硅水溶液的质量浓度优选为0.025％～0.05％，更优选为0.05％。在本发明中，所述增稠剂与聚乳酸和聚己内酯的用量比优选为(10～12)mL:(2～2.5)g:(2～2.5)g。在本发明中，所述增稠剂优选在搅拌的条件下加入。在本发明中，所述搅拌的转速优选为150～200r/min，更优选为200r/min；所述搅拌的装置优选为电动搅拌器；所述搅拌的时间优选为3～5h；所述搅拌的温度优选为室温。
在本发明中，所述聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的制备过程优选包括：将己内酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、1,6-己二醇与对苯二酚混合得到混合液，再与1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯混合进行交联反应，得到聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。在本发明中，所述己内酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、1,6-己二醇与对苯二酚的物质的量之比优选为94:6:0.5:0.6。在本发明中，所述己内酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、1,6-己二醇与对苯二酚的混合优选在搅拌的条件下进行。在本发明中，所述搅拌的温度优选为25～27℃；所述搅拌的时间优选为10～20min；所述搅拌的速率优选为150～200r/min。
在本发明中，所述交联反应优选在无水乙腈中进行；所述交联反应的温度优选为100～110℃；所述交联反应的时间优选为6～8h。交联反应完成后，本发明优选将所述交联反应的产物溶于氯仿中，再在乙醚中沉淀，然后真空干燥，得到聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。在本发明的具体实施例中，所述乙醚的温度优选为10℃。
在本发明中，所述c-聚乳酸/Fe3O4的制备过程优选包括：将聚乳酸、Fe3O4、二苯甲酮与二氯甲苯混合后进行蒸发，得到c-聚乳酸/Fe3O4。在本发明中，所述聚乳酸、Fe3O4、二苯甲酮与二氯甲苯的质量比优选为1:0.25:0.1:9。在本发明中，所述聚乳酸、Fe3O4、二苯甲酮与二氯甲苯的混合优选在搅拌的条件下进行；所述搅拌的环境优选为耐光环境；所述搅拌的温度优选为25～27℃；所述搅拌的容器优选为密闭容器；所述搅拌的方式优选为机械搅拌；所述搅拌的速率优选为200～300r/min。
在本发明中，所述蒸发优选在超声的条件下进行。在本发明中，所述蒸发的终点优选为聚乳酸与二氯甲苯的质量比为1:3。
打印材料制备完成后，本发明用所述打印材料在双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架。
在本发明中，所述挤压打印吻合套管的喷头的规格优选为21G；所述挤压打印的设备优选为具有三个注射器的打印设备；所述吻合套管的打印材料优选装入两端注射器。
在本发明中，所述吻合套管的内径与血管内层支架的内径相同。本发明通过控制吻合套管的内径与血管内层支架的内径相同，可使吻合套管插入自体血管断裂端并进行加热后，自体血管断裂端的直径在吻合套管的支撑下变大，进而实现了自体血管与自吻合人工血管支架相吻合的目的。
吻合套管打印完成后，本发明优选将所述吻合套管打印完成后得到的产物置于氯化钙溶液进行交联，在血管中间层支架的表面形成水凝胶层。本发明通过将血管中间层支架中的海藻酸钠与氯化钙进行交联，形成水凝胶层，进而提高了自吻合人工血管支架的力学性能。在本发明中，所述氯化钙溶液的浓度优选为40g/L，所述氯化钙溶液的用量优选为100mL。
交联完成后，本发明优选将所述交联的产物进行干燥，得到复合支架。在本发明中，所述干燥优选先进行冷冻干燥，再进行真空干燥。在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-30～-40℃，更优选为-30～-35℃；所述冷冻干燥的时间优选为2～4h。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为80～120℃，更优选为90～100℃；所述真空干燥的时间优选为4～6h。
得到复合支架后，本发明以聚己内酯溶液为纺丝液，通过静电纺丝在所述复合支架的血管中间层支架的外表面制备血管外膜，得到自吻合人工血管支架。
在本发明中，所述聚己内酯溶液的溶剂优选为六氟异丙醇。在本发明中，所述聚己内酯溶液的浓度优选为10％～15％，更优选为12％～15％。
在本发明中，制备所述血管外膜的静电纺丝工艺参数优选与制备血管内层支架的工艺参数相同。
本发明提供的制备方法通过静电纺丝和挤压打印制备了与天然血管结构相类似的三层人工血管支架，并采用形状记忆材料在血管内层支架和血管中间层支架构成的双层支架的两端挤压打印了与血管内层支架内径相同的吻合套管，进而通过改变外界温度即可控制吻合套管的形变，实现了人工血管不借助辅助工具和缝合线与自体血管进行自吻合的目的。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的自吻合人工血管支架，包括复合支架和包覆在所述复合支架的血管中间层支架的外表面的血管外膜；
所述复合支架包括双层支架和连接于所述双层支架两端的吻合套管；
所述双层支架包括血管内层支架和包覆在所述血管内层支架外表面的血管中间层支架。
在本发明中，所述血管内层支架的内径优选为3～5mm，更优选为4mm；所述血管内层支架的厚度优选为0.2～0.3mm，更优选为0.2mm；所述血管内层支架的长度优选为8～10cm，更优选为8cm。
在本发明中，所述血管中间层支架的厚度优选为0.3～0.4mm，更优选为0.3mm；所述血管中间层支架的长度优选与血管内层支架的长度相同。
在本发明中，所述血管中间层支架的表层形态优选为水凝胶层。
在本发明中，所述血管外膜的厚度优选为0.2～0.3mm，更优选为0.25mm；所述血管外膜、血管中间层支架和血管内层支架的长度相同。
在本发明中，所述吻合套管的内径优选为3～5mm，更优选为4mm；所述吻合套管的厚度优选为0.8～1.0，更优选为0.9mm；所述吻合套管的长度优选为1～2cm，更优选为1cm。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
a.血管内层支架的制备
聚合物溶液的配置：
(1)用0.05mol/L、pH＝6.0的2-吗啉乙磺酸缓冲液制备浓度为5％的肝素溶液；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺与上述肝素溶液按照2:1.3:1的物质的量之比混合反应30min，得到混合液；之后将1g的丝素蛋白加入50mL上述混合液中，5h后得到肝素化丝素蛋白溶液；
(3)取2g聚己内酯、10mL肝素化丝素蛋白溶液，溶于10mL六氟异丙醇中，得到聚合物溶液；
静电纺丝制备血管内层支架：
将上述聚合物溶液置于37℃的水槽中，按照400r/min的速率搅拌0.5h，静置1h，然后装入注射器中，选用23G的喷头，将高压电压参数设置为10kV，喷头到收集器的距离设置为15cm，之后按照16.6μL/min的流速进行电纺，得到电纺膜；将得到的电纺膜用直径为4mm的不锈钢棒卷制成管状，并选取8cm作为血管内层支架，进而得到内径为4mm，长度为8cm，厚度为0.2mm的血管内层支架；
b.血管中间层支架的制备
血管中间层支架打印材料的配置：
(1)按照海藻酸钠和明胶的总质量与去离子水的体积比为5g：6mL的比例混合，然后在37℃水浴下用磁力搅拌器以80r/min的速度搅拌20h，得到明胶和海藻酸钠的混合溶液；其中，海藻酸钠和明胶的质量比为5：4；
(2)将上述混合溶液置于37℃的水槽中搅拌1.5h，静置30min，去除气泡；之后按照碳纳米管的质量与混合溶液的体积比为0.2g：10mL的比例加入碳纳米管，并以80r/min的速度搅拌1h，超声1h，得到海藻酸钠-明胶-碳纳米管打印材料；
挤压打印制备血管中间层支架：
将步骤a得到的血管内层支架固定在旋转收集器上，把海藻酸钠-明胶-碳纳米管打印材料装入具有三个注射器的设备的中间注射器中，选用22G的喷头，并设置正好覆盖血管内层支架的打印路径，挤压打印长度与血管内层支架相同、厚度为0.3mm的血管中间层支架；
c.吻合套管的制备
吻合套管打印材料的配置：
(1)称取相同质量的聚乳酸和聚己内酯，在25℃下真空干燥48h，采用转速为100r/min的行星式球磨机球磨6h；
(2)按照聚乳酸和聚己内酯的总质量与二氯甲烷的体积比为1g:4mL的比例将聚乳酸、聚己内酯与二氯甲烷混合，再加入质量浓度为0.025％的亲水性纳米气相二氧化硅水溶液，之后采用转速为200r/min的电动搅拌器在室温下搅拌3h，得到聚乳酸-聚己内酯混合溶液；其中，亲水性纳米气相二氧化硅水溶液与聚乳酸和聚己内酯的用量比为10mL:2.5g:2.5g；
挤压打印制备吻合套管：
将得到的聚乳酸-聚己内酯混合溶液装入具有三个注射器设备的两端注射器中，选用21G的喷头，对每个喷头设定不同的路径，打印厚度为0.9mm，内径为4mm，长度为1cm的吻合套管，打印完成后，得到复合支架；
将得到的复合支架置于100mL、浓度为40g/L的氯化钙溶液中进行交联，在血管中间层支架的表面形成水凝胶层，之后在-30℃下冷冻干燥2h，再在90℃下真空干燥4h；
d.血管外膜的制备
将1.5g聚己内酯溶于10mL六氟异丙醇中，得到浓度为15％的聚己内酯溶液；
以聚己内酯溶液为纺丝液，设置与制备血管内层支架相同的静电纺丝工艺参数，在复合支架的血管中间层支架的外表面制备与血管中间层支架和血管内层支架长度相同的血管外膜，即得到了自吻合人工血管支架；其中，血管外膜的厚度为0.25mm。
应用例1
将实施例1制备的自吻合人工血管支架加热到55.8℃以上，利用外力使两端的吻合套管内外直径变小，然后降温至25℃，使吻合套管保持临时形状，之后在吻合套管的外层涂生物胶α-氰基丙烯酸酯，随后将吻合套管插入血管断裂端，再次对人工血管支架进行加热至55.8℃，使其恢复原来的形状，自体血管断裂端的直径将在吻合套管的支撑下变大，在生物胶的作用下与人工血管支架相吻合。
实施例2
a.血管内层支架的制备
聚合物溶液的配置：
取2g的聚己内酯，溶解于7mL二氯甲烷和3mL二甲基甲酰胺配成的混合溶剂中，静置6h，使聚己内酯充分溶解，得到聚己内酯溶液；
血管内层支架的制备：
将得到聚己内酯溶液搅拌0.5h，静置1h，脱泡，装入注射器中，选用23G的喷头，将高压电压参数设置为10kV，喷头到收集器的距离设置为10cm，之后按照16.6μL/min的流速进行电纺，得到电纺膜；将得到的电纺膜用直径为4mm的不锈钢棒卷制成管状，并选取8cm作为血管内层支架，得到内径为4mm，长度为8cm，厚度为0.2mm的血管内层支架；
b.血管中间层支架的制备，与实施例1相同；
c.吻合套管的制备
吻合套管打印材料的配置：
(1)将94mmol己内酯、6mmol甲基丙烯酸缩水甘油酯、0.5mmol1,6-己二醇和0.6mmol对苯二酚混合，得到混合液；
(2)将上述混合液在25℃下按照200r/min的速率搅拌10min，然后在110℃的温度下与1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯在无水乙腈中交联反应6h，冷却至室温，之后溶解于氯仿中，并在10℃的乙醚中沉淀，然后真空干燥，得到聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯打印材料；
吻合套管的制备：
将得到的聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯打印材料装入具有三个注射器设备的两端注射器中，选用21G的喷头，对每个喷头设定不同的路径，打印厚度为0.9mm，内径为4mm，长度为1cm的吻合套管，打印完成后，得到复合支架；
d.血管外膜的制备
将1.6g聚己内酯溶于10mL六氟异丙醇中，得到浓度为16％的聚己内酯溶液；
以聚己内酯溶液为纺丝液，设置与制备血管内层支架相同的静电纺丝参数，在复合支架的血管中间层支架的外表面制备与血管中间层支架和血管内层支架长度相同的血管外膜，即得到了自吻合人工血管支架；其中，血管外膜的厚度为0.25mm。
应用例2
将实施例2制备的自吻合人工血管支架加热到55℃，平衡10min，使支架保持原始的永久形状，再对吻合套管施加压力，使两端吻合套管内外直径变小，然后以2℃/min的速率降低温度至0℃，平衡10min，随后消除负载，使支架两端保持临时形状，之后在吻合套管的外层涂生物胶明胶-间苯二酚-甲醛，随后将吻合套管插入血管断裂端，并以2℃/min的速率升高至42℃，以恢复永久形状，自体血管断裂端在吻合套管的支撑下直径变大，在生物胶的作用下自体血管与人工血管支架相吻合。
实施例3
a.血管内层支架的制备
聚合物溶液的配置：
取1.6g聚丙交酯己内酯，溶解于10mL六氟异丙醇中，得到聚丙交酯己内酯溶液。
血管内层支架的制备：
将聚丙交酯己内酯溶液装入注射器中静置1h，之后选用23G的喷头，将高压电压参数设置为10kV，喷头到收集器的距离设置为10cm，按照16.6μL/min的流速进行电纺，得到电纺膜；将得到的电纺膜用直径为4mm的不锈钢棒卷制成管状，并选取8cm作为血管内层支架，得到内径为4mm，长度为8cm，厚度为0.2mm的血管内层支架；
b.血管中间层支架的制备，与实施例1相同；
c.挤压工艺制备吻合套管
吻合套管打印材料的配置：
在25℃的耐光环境下，将聚乳酸、Fe3O4、二苯甲酮与二氯甲烷按照1:0.25:0.1:9的比例混合，并在密封容器中按照300r/min的速率进行机械搅拌，之后置于超声波中蒸发二氯甲烷，直到聚乳酸与二氯甲烷的重量比为1:3，得到c-聚乳酸/Fe3O4打印材料；
吻合套管的制备：
将得到的c-聚乳酸/Fe3O4打印材料装入具有三个注射器设备的两端注射器中，选用21G的喷头，对每个喷头设定不同的路径，打印厚度为0.9mm，内径为4mm，长度为1cm的吻合套管，打印完成后，得到复合支架；
将得到的复合支架置于100mL、浓度为40g/L的氯化钙溶液中进行交联，在血管中间层支架的表面形成水凝胶层，之后在-30℃下冷冻干燥2h，再在90℃下真空干燥4h；
d.血管外膜的制备
将1.5g聚己内酯溶于10mL六氟异丙醇中，得到浓度为15％的聚己内酯溶液；
以聚己内酯溶液为纺丝液，设置与制备血管内层支架相同的静电纺丝参数，在复合支架的血管中间层支架的外表面制备与血管中间层支架和血管内层支架长度相同的血管外膜，即得到了自吻合人工血管支架；其中，血管外膜的厚度为0.25mm。
应用例3
将实施例3制备的自吻合人工血管支架放入80℃的水中，利用外力使两端吻合套管变形，内外直径变小，再冷却至室温，得到临时形状；在吻合套管的外层涂生物胶聚乙二醇，随后将吻合端插入血管断裂端，并置于30kHz的交流磁场中，此时内部的Fe3O4会产生热量，加热至73.5℃，使吻合套管恢复初始形状，然后自体血管断裂端在吻合套管的支撑下直径变大，在生物胶的作用下自体血管与支架相吻合。
由以上实施例可以看出，将本发明制备的自吻合人工血管支架的吻合套管插入自体血管断裂端后，通过改变外界温度即可控制吻合套管的形变，进而实现人工血管与自体血管进行自吻合的目的，无需借助辅助工具和缝合线。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种自吻合人工血管支架的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)以聚合物溶液为纺丝液，通过静电纺丝制备得到电纺膜，再将电纺膜进行卷制，得到血管内层支架；
步骤(2)以海藻酸钠、明胶和碳纳米管的混合溶液为打印材料，在所述步骤(1)得到的血管内层支架的外表面挤压打印血管中间层支架，得到双层支架；
步骤(3)以形状记忆材料为打印材料，在所述步骤(2)中的双层支架的两端挤压打印吻合套管，形成复合支架；所述吻合套管的内径与所述血管内层支架的内径相同；
步骤(4)以聚己内酯溶液为纺丝液，通过静电纺丝在所述步骤(3)中的复合支架的血管中间层支架的外表面制备血管外膜，得到自吻合人工血管支架；
所述步骤(1)和步骤(4)中静电纺丝的工艺参数为：喷头规格23～25G，高压电压10～12kV，喷头到收集器的距离10～18cm，纺丝液的流速16～17μL/min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中聚合物溶液中的聚合物包括聚己内酯、聚乳酸或聚丙交酯己内酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中海藻酸钠、明胶与碳纳米管的质量比为(4.5～5)：(3.8～4)：(0.5～1)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的形状记忆材料包括聚乳酸-聚己内酯混合溶液、聚己内酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯或c-聚乳酸/Fe3O4。
5.权利要求1～4任一项所述制备方法制备得到的自吻合人工血管支架，包括复合支架和包覆在所述复合支架的血管中间层支架的外表面的血管外膜；
所述复合支架包括双层支架和连接于双层支架两端的吻合套管；
所述双层支架包括血管内层支架和包覆在所述血管内层支架外表面的血管中间层支架。
6.根据权利要求5所述的自吻合人工血管支架，其特征在于，所述血管内层支架的内径为3～5mm，厚度为0.2～0.3mm，长度为8～10cm。
7.根据权利要求5所述的自吻合人工血管支架，其特征在于，所述血管中间层支架的厚度为0.3～0.4mm，所述血管中间层支架的长度与血管内层支架的长度相同。
8.根据权利要求5所述的自吻合人工血管支架，其特征在于，所述血管外膜的厚度为0.2～0.3mm，所述血管外膜、血管中间层支架和血管内层支架的长度相同。
9.根据权利要求5所述的自吻合人工血管支架，其特征在于，所述吻合套管的内径为3～5mm，厚度为0.8～1.0mm，长度为1～2cm。
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