CN113648449A - 止血垫组件药盒和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明整体涉及用于促进止血和组织密封的试剂和装置，并且更具体地，涉及包括可生物吸收的支架的止血垫，该可生物吸收的支架能够将冻干促止血蛋白质，诸如纤维蛋白原和凝血酶，递送到伤口部位或者受损的器官或组织。

Description

止血垫组件药盒和方法
本申请是与母案发明名称相同的分案申请，母案的中国申请号是201480039305.1，国际申请号是PCT/US2014/045000，申请日是2014年7月1日。
技术领域
本发明整体涉及用于促进止血和组织密封的试剂和装置，并且更具体地，涉及包括可生物吸收的支架的止血垫，该可生物吸收的支架可将冻干促止血蛋白质（诸如，纤维蛋白原和凝血酶）递送到伤口或者受损的器官或组织。
背景技术
血液为液体组织，其包含分散在液相中的红细胞、白细胞、触觉小体和血小板。液相为血浆，其包括酸、脂质、溶解的电解质和蛋白质。悬浮在液相中的一种特定蛋白质为纤维蛋白原。当发生出血时，纤维蛋白原与水和凝血酶（一种酶）反应以形成血纤维蛋白，所述血纤维蛋白不溶于血液中并聚合以形成凝块。
在广泛多样的情况下，动物（包括人）可遭受因伤口或外科手术期间产生的出血。在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常凝血功能是所需要的全部。在其他情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施用适当援助的人员。
在解决上述问题的努力中，已开发出用于控制过量出血的材料。局部吸收性止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于各种织造或非织造织物或海绵的产品，通常由可至少部分地吸收性材料制成，范围从天然聚合物到合成聚合物以及它们的组合，包括基于丙交酯-乙交酯的共聚物，诸如Polyglactin 910、氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)、明胶、胶原、几丁质、壳聚糖等。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物源的凝血因子（例如凝血酶和/或纤维蛋白原）结合。
目前市场上可获得的或处于开发中的多种止血制剂利用冻干纤维蛋白原，其通常与冻干凝血酶结合，并且止血制剂以干粉、半液体糊剂、液体制剂的形式施用或任选地设置在支承支架（诸如可生物吸收的织物支架）上。
名称为“Hemoactive compositions and methods for their manufacture anduse”的美国专利No.7,320,962公开了一种用于抑制出血或递送试剂的干燥止血材料，所述干燥止血材料包含：在暴露于血液时形成水凝胶的交联的生物相容性聚合物；和在暴露于血液时溶解的非交联的生物相容性聚合物；其中交联聚合物分散在非交联聚合物的干燥基质中。
名称为“Hemoactive compositions and methods for their manufacture anduse”的美国专利No.6,706,690公开了一种在暴露于血液时形成水凝胶的干燥材料，所述材料包含：在暴露于血液时形成水凝胶的交联的生物相容性聚合物；在暴露于血液时溶解的非交联的生物相容性聚合物；存在于非交联的生物相容性聚合物中的增塑剂；并且其中交联聚合物分散在非交联聚合物的干燥基质中，其中非交联的生物相容性聚合物在暴露于血液时在15分钟内或更短的时间内溶解。
名称为“Composition for Sealing Wounds”的PCT专利公布No. WO 1997/028832A1公开了一种止血绷带，所述止血绷带包含使用粘性的非水溶液型粘合剂（例如，粘性多糖、二醇或凡士林）附着至纤维质基质的粉末状纤维蛋白原和凝血酶。非水溶液型粘合剂在绷带被体液（例如血液）润湿之前阻止纤维蛋白原和凝血酶之间发生水解反应，并提出了该绷带能够被制出并长期储存，在此期间保持止血活性。该参考文献还提出一种止血伤口敷料，包括：适于作为垫进行布置以施用在开放式出血伤口上或插入其中的纤维基质；存在于基质表面上的粉末状凝血因子的混合颗粒的混合物，所述颗粒在暴露于处于生理pH下的水性介质时彼此充分紧密接触以形成凝块，所述颗粒通过粘性非水溶液型粘合剂（在20℃下的粘度为至少100厘泊）附着至基质，其阻止在混合颗粒之间发生凝聚反应直到颗粒在生理pH下暴露于水性介质。该参考文献还公开了一种止血伤口敷料，包括：适于作为垫进行布置以施用在开放式出血伤口上或插入其中的纤维基质；遍布基质存在的粉末状凝血因子的混合颗粒的混合物，所述颗粒在暴露于处于生理pH下的水性介质时充分紧密接触以形成凝块，所述颗粒通过粘性非水溶液型粘合剂附着至基质，所述粘性非水溶液型粘合剂阻止在混合颗粒之间发生凝聚反应直到颗粒在生理pH下暴露于水性介质，其中所述粘合剂选自多糖、聚乙二醇、丙二醇、甘油和凡士林，所述粘合剂已采用液体的形式（包含低于3重量%的水）被施用于基质。
Chemo Sero Therapeutic Research Institute的名称为“Wound-CoveringMaterial”的美国专利公布2012/0177718 A1公开了一种伤口覆盖材料，所述伤口覆盖材料保护和修复由手术、创伤、烧伤等导致的伤口区域。本说明书涉及一种伤口覆盖材料，所述伤口覆盖材料包括凝血酶、纤维蛋白原和可生物吸收的支承材料。所述伤口覆盖材料还可覆盖有用于保持水分的覆盖材料。伤口覆盖材料可由以下药盒构成：(1)保持凝血酶的可生物吸收的支承材料、和纤维蛋白原；或者(2)保持凝血酶的可生物吸收的支承材料、和保持纤维蛋白原的可生物吸收的支承材料；或者(3)凝血酶、纤维蛋白原、和可生物吸收的支承材料。这些药盒中的每一个可结合有用于保持水分的覆盖材料。
Ferrosan Medical Devices A/S的名称为“Method for Promotion ofHemostasis and/or Wound Healing”的美国专利公布US2013/0029030 A1公开了一种包含药物组合物的基质材料，例如，具有通过超声喷雾技术施用到表面上的药物组合物的基质材料。在一个实施例中，药物组合物包含凝血酶。本发明还描述了一种用于制备基质材料的方法，所述基质材料具有利用超声喷雾技术涂覆到基质材料的表面上的药物组合物。在一个具体实施例中，本发明还涉及用于促进止血和/或伤口愈合的所述基质材料的使用。本发明还涉及一种部件药盒，所述部件药盒包括具有药物组合物的基质和具有可剥离封盖的容器。
发明内容
简而言之，在一个实施例中，本发明涉及具有可生物吸收的支架的止血伤口治疗装置，所述可生物吸收的支架具有伤口面向表面和相背对表面。支架利用并非血液或血浆的生物相容性的液体来润湿并且止血粉末因来自生物相容性的液体的水分而附着到所述可生物吸收的支架的至少伤口面向表面。止血粉末可为干躁纤维蛋白原和干躁凝血酶的混合物、干躁纤维蛋白原、或干躁凝血酶。就本专利申请装置的目的而言，干燥是指已从材料移除基本上全部的水，残余水的含量优选地小于4重量%，更优选地小于约2重量%。就本专利申请的目的而言，止血粉末装置为处于干燥、颗粒形式并且在止血凝血级联中以某种方式具有生物活性或物理活性的材料。
生物相容性的液体可选自水性溶液、生理盐水、乙醇、或乙醇-水混合物。在一个实施例中，生物相容性的液体可包含止血剂。止血剂为在止血凝血级联上以某种方式具有生物活性或物理活性的物质。示例性止血剂包括凝血酶、纤维蛋白原、促止血剂、生长因子、钙盐、可吸收性解聚助剂、填充剂、明胶、胶原、凝血酶原、血纤维蛋白、纤粘蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管性血友病因子、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素、加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽。
在一个实施例中，支架具有由以下材料构成的一层或多层：氧化多糖、可生物吸收的合成聚合物或它们的组合。在另选的实施例中，支架为多层结构化复合材料，所述多层结构化复合材料具有彼此附接的丙交酯-乙交酯聚合物层和包含氧化再生纤维素的纤维素层。止血粉末优选地设置在丙交酯-乙交酯聚合物层上并且附着到丙交酯-乙交酯聚合物层，同时相背对表面层包含充当加强和处理层的氧化再生纤维素。
本发明还涉及通过以下方式制备和使用如上所述的止血伤口治疗垫的方法：利用生物相容性的液体润湿支架；使支架与止血粉末接触并且使止血粉末的至少一部分附着到支架的至少伤口面向表面；以及将止血伤口治疗垫的伤口面向表面施用到伤口上。支架和止血粉末的初始接触与止血伤口治疗垫到伤口上的后续施用之间的时间段优选地小于两分钟。
本发明还涉及一种用于止血伤口治疗垫的预备药盒，所述预备药盒具有至少一种粉末状止血材料；可生物吸收的支架；生物相容性的液体；和施用托盘，其中这些部件组合成一体式包装单元。所述至少一种粉末状止血材料可为选自纤维蛋白原、凝血酶、或它们的混合物的蛋白质。生物相容性的液体可选自水、水性溶液、生理盐水、凝血酶溶液、纤维蛋白原溶液、乙醇、或甘油。在一个实施例中，所述至少一种粉末状止血材料为干躁纤维蛋白原和干躁凝血酶的混合物，并且生物相容性的液体包括生理盐水。在另一个实施例中，粉末状止血材料为干躁纤维蛋白原并且生物相容性的液体为包含凝血酶的溶液。所述药盒还可包括用于利用生物相容性的液体润湿所述可生物吸收的支架的润湿装置。示例性的润湿装置可为液体转移垫；喷雾瓶；转移笔；或液体托盘，所述液体托盘具有容纳所述可生物吸收的支架的浸没的尺寸，其中所述伤口面向侧面面向所述液体托盘中。液体转移垫包括外科纱布包。粉末状止血材料可被包装到粉末托盘中。可生物吸收的支架可由可生物吸收的多糖、可生物吸收的合成聚合物、可生物吸收的蛋白质、或它们的组合的一个或多个不同的层构成。作为另外一种选择，这些构造材料可组合成一体层。可生物吸收的支架可为织物、织造材料、非织造材料、网片、或它们的组合。在一个实施例中，可生物吸收的支架为多层复合结构，所述多层复合结构具有独立的、不同的并且彼此固定地附接的包含氧化再生纤维素的纤维素层和包含Polyglactin 910的聚合物层。
附图说明
图1示意性地示出了本发明的止血垫组件药盒的实施例。
图2示意性地示出了本发明的止血垫的实施例。
图3示意性地示出了本发明的止血垫的制备。
图4示意性地示出了用于本发明的止血垫的组装的步骤。
图5示意性地示出了本发明的止血垫的制备。
图6示意性地示出了用于本发明的止血垫的组装的步骤。
图7示意性地示出了本发明的止血垫组件药盒的部件的实施例。
图8示意性地示出了本发明的止血垫组件药盒的部件的实施例。
图9示意性地示出了本发明的止血垫组件药盒的部件的实施例。
具体实施方式
简而言之，本发明涉及(i)止血垫，其中生物制剂优选地从无菌水性溶液，更优选地从无菌盐水溶液通过水分来润湿地结合到至少一个表面区域；(ii)药盒，所述药盒基本上在使用之前在手术室内将可生物吸收垫转变成含生物制剂的止血垫以针对急需患者来阻止出血和/或密封组织；(iii)组装止血垫的方法；和(iv)利用上述止血垫治疗出血、提供止血、和密封伤口部位或组织的方法。
现在参见图1，示出了本发明的具有止血粉末容器10的止血垫组件药盒的实施例，所述止血粉末容器10包括利用可移除顶盖12气密地密封的小瓶或瓶子并且包含止血粉末20。止血垫组件药盒还包括支承基质或支架30，所述支承基质或支架30优选地为生物相容性、可生物吸收的织造织物或非织造材料或毡或它们的组合。支架30具有伤口面向侧面32和相背对顶侧面34，其中伤口面向侧面32和相背对顶侧面34任选地具有不同的特性，诸如由不同的材料制成。止血垫组件药盒还包括粉末托盘40和任选的液体托盘50、以及任选的液体容器60，所述任选的液体容器60包括利用可移除顶盖62气密地密封的小瓶或瓶子并且包含液体70。
止血垫组件药盒示于图1中并且包括止血粉末容器10、支架30、粉末托盘40、任选的液体托盘50、任选的液体容器60，所述止血垫组件药盒用于制备图2中所示的止血垫100，其中止血垫100包括在伤口面向侧面32上涂覆有止血粉末20的支架30。
在某些实施例中，按照图3-6示意性地所示的方式来执行由本发明止血垫组件药盒制备止血垫100。现在参见图3，将止血粉末20从止血粉末容器10（未示出）转移到粉末托盘40中（图3A）；将液体70从液体容器60（未示出）转移到液体托盘50中（图3B）；将支架30浸没于液体托盘50中，其中伤口面向侧面32朝下，从而导致利用液体70来润湿支架30（图3C）；将支架30浸没于粉末托盘40中，其中伤口面向侧面32朝下并且与止血粉末20接触，从而导致止血粉末20的至少一部分附着到伤口面向侧面32（图3D）；由此导致形成包含附着到支架30的伤口面向侧面32的止血粉末20的本发明的止血垫100（图3E）；紧随其后，将含生物制剂的垫100施用到伤口（未示出）。
在某些实施例中，提供用于润湿支架30的液体70的量为支架30的体积的约2%至支架30的体积的90%或超过100%。当液体70的体积超过支架30的孔隙率的量时，过量的液体70不会被完全吸收到支架30中。在优选的实施例中，全部液体70被吸收到支架30中，并且液体70的体积为支架30的体积的约2%至约70%，诸如，5%或25%。在更优选的实施例中，全部液体70被吸收到支架30中，其中提供的液体70的体积小于支架30中的孔的体积，诸如，五（5）ml的液体70被具有十五（15）cm3的体积和约50%的孔隙率的支架30完全吸收，即，支架30中的孔的体积为约7.5cm3。
对于具有10cm×10cm的侧面和2mm的深度并且因此具有20cm3体积的示例性长方体支架30，用于润湿支架30的液体70的体积为0.5ml、2ml、5ml、或10ml。支架的形状不限于长方体（这意味着两个侧面具有相等的长度并且第三侧面具有不同的尺寸），而且可为立方体（这意味着全部侧面具有相等的长度）、直角平行六面体（这意味着全部侧面具有不同的长度）、或适用于外科手术中的其他显著不同的几何形状。
现在参见图4，在一个实施例中，示意性地示出了用于本发明的止血垫100的制备方法的步骤序列。制备步骤包括：打开止血垫组件药盒；将止血粉末添加到粉末托盘；将液体添加到液体托盘；通过将支架浸没到液体托盘中来利用液体润湿支架的至少伤口面向侧面；使支架的伤口面向侧面与粉末托盘中的粉末接触；通过水分将止血粉末的至少一部分附着到支架的伤口面向侧面以形成止血垫，以及将止血垫施用到伤口、组织或器官上。
现在参见图5，在优选的实施例中，利用中间液体转移垫（诸如纱布包69）来执行由本发明的止血垫组件药盒制备止血垫100。纱布包69由能够吸收按体积计至少5-10%的水的任何无菌外科纱布制成，并且用于转移液体70。如图5所示，为了制备止血垫100，将止血粉末20从止血粉末容器10（未示出）转移到粉末托盘40中（图3A）；利用液体70来润湿纱布包69（任选地通过将液体70从液体容器60（未示出）转移到任选的液体托盘50c中并且将纱布包69浸没到任选的液体托盘50c内）(图3B)；润湿纱布包69的其他方式（例如，通过喷雾）在下文有所描述；然后在至少一个伤口面向侧面32上通过接触纱布包69而利用纱布包69轻轻地涂擦支架30来润湿支架30（图3C）；然后将支架30浸没到粉末托盘40中，其中润湿的伤口面向侧面32朝下面向粉末20并且接触止血粉末20，从而导致止血粉末20的至少一部分附着到伤口面向侧面32（图3D），以形成包含通过水分附着到支架30的伤口面向侧面32的止血粉末20的本发明止血垫100（图3E）；在形成止血垫100之后即刻（在纤维蛋白原显著转变成血纤维蛋白之前）将润湿的含生物制剂的止血垫施用到伤口、组织或器官上（未示出）。
现在参见图6，在优选的实施例中，示意性地示出了利用液体转移垫（诸如纱布包）而不使用液体托盘或任选地使用液体托盘来制备本发明的止血垫100的方法的步骤序列。制备步骤包括：打开止血垫组件药盒；将止血粉末添加到粉末托盘；利用中间液体转移垫、液体喷雾、或下述其他方法来由液体润湿支架的至少一个伤口面向侧面；使支架的伤口面向侧面与粉末托盘中的止血粉末接触，从而使止血粉末的至少一部分附着到支架的至少一个伤口面向侧面上，以形成具有通过水分附着的止血粉末的止血垫；以及在纤维蛋白原显著转变成血纤维蛋白之前，将止血垫施用到伤口、组织或器官上。
在图6所示的优选实施例中，在使用或不使用液体托盘的情况下，通过利用转移垫、液体喷雾、或本领域的技术人员已知的利用液体润湿支架的其他方法来执行润湿步骤。
利用液体70润湿支架30的一种方法为通过使用中间液体转移垫，诸如外科纱布。在该实施例中，利用液体70润湿外科纱布，并且随后通过利用润湿的纱布轻轻地涂擦支架30来使用润湿的纱布以将液体70的一部分转移到支架30。
在本发明的含生物制剂的止血垫100组装之后不久并且在施用到出血部位时，止血粉末蛋白质（当以冻干的纤维蛋白原和/或凝血酶存在时）与水结合，重组并且引发纤维蛋白原到血纤维蛋白的转变，以在止血垫的伤口面向部分上以及与垫接触的伤口、组织或器官上形成纤维蛋白凝块。伤口/组织/器官表面上的血纤维蛋白形成物促进止血并且粘附到组织。凝血酶和纤维蛋白原在处于润湿状态时，甚至在施用到组织之前能够反应并且引发转变。止血垫100组装与施用到伤口之间的延长的时间段（诸如，超过若干分钟的时间，诸如，超过5分钟）可对止血和粘附到伤口方面的性能具有负面影响。根据本发明，止血垫100在组装之后即刻施用到伤口，其中止血粉末20的至少一部分附着到支架30的伤口面向侧面32与施用到伤口的步骤之间的时间在几秒（诸如2-3秒）至低于5分钟的范围内，更优选地约5秒至约2分钟，最优选地10秒至1分钟，诸如，10秒、30秒、或60秒。支架30和止血粉末20初次接触与施用到伤口之间的时间优选地低于5分钟，最优选地约2分钟或更低，诸如，60秒、90秒、或120秒。
现在参见图7，在一些实施例中，止血粉末20被包含在粉末托盘40a中，所述粉末托盘40a由可移除的（例如通过从粉末托盘40a的边缘剥离）封盖41气密地密封，所述封盖41具有任选的封盖突片42以用于方便移除。在该实施例中，止血垫组件药盒不包含止血粉末容器10，并且止血粉末20直接储存于粉末托盘40a中。
在一些实施例中，液体70被包含在液体托盘50a中，所述液体托盘50a由可移除的（例如可剥离的）封盖51气密地密封，所述封盖51具有任选的封盖突片52以用于方便移除。在该实施例中，止血垫组件药盒不包含液体容器60，并且液体70直接储存于液体托盘50a中。
参见图7，在一些实施例中，液体70被包含在具有喷雾机构66的喷雾瓶65中以代替液体容器60。在该实施例中，任选地不使用液体托盘，通过使用液体喷雾以液体70直接润湿支架30来执行润湿步骤。在另一个实施例中，使用液体托盘，将支架定位在液体托盘中，其中伤口面向侧面32面朝上，之后从喷雾瓶65将液体70喷雾到伤口面向侧面32上。在一些实施例中，喷雾机构66为定量的喷雾机构，从而利用每次喷雾递送定量的液体。
参见图7，在一些实施例中，液体70被包含在具有液体转移毡顶端68的笔状分配器67中。在该实施例中，通过经由毡顶端68将液体70转移到支架30的伤口面向侧面32上来执行润湿步骤。
参见图7，在一些实施例中，液体70被包含在液体托盘50c中，并且使用由能够吸收至少10体积%的水的无菌外科纱布制成的纱布包69来转移液体70。将纱布包69浸没于液体托盘50c中，并且随后使润湿的纱布包69与支架30的伤口面向侧面32接触，以将液体70转移至支架30。在回顾本公开时，用于将液体70转移到支架30的伤口面向侧面32上的其他方式可被设想到并且对于本领域的技术人员是显而易见的。
现在参见图8，在一些实施例中，提供了由可移除顶盖12a和12b气密地密封以用于独立地储存干躁纤维蛋白原粉末20a和干躁凝血酶粉末20b的两个粉末容器10a和10b，其中优点在于因将纤维蛋白原和凝血酶分开而具有较好的储存寿命，尤其是在高温、高湿、和较长储存时间的困难储存条件下。使用时，在与已利用液体70润湿的支架30接触之前，将得自相应容器10a和10b的干躁纤维蛋白原粉末20a和干躁凝血酶粉末20b混合。在一个实施例中，将粉末直接在粉末托盘40进行混合。在一个实施例中，将粉末在诸如容器10a或10b之类的储存容器中的一个内进行混合。在另一个实施例中，提供了附加的任选混合容器10c，在使用之前在所述混合容器10c中混合干躁纤维蛋白原粉末20a和干躁凝血酶粉末20b。惰性解聚团粒（在图8中未示出）任选地设置在任选的混合容器10c内并且在下文有所描述。
支架30优选地由至少部分地吸收性的、伤口相容的、可灭菌的材料制成，所述材料能够吸收至少一些液体70。在一些实施例中，支架30由可生物吸收的天然聚合物、可生物吸收的合成聚合物、或它们的组合制成，包括：丙交酯-乙交酯基共聚物（例如，Polyglactin910）、氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)、明胶、胶原、壳多糖、壳聚糖等。天然或基因工程的可生物吸收聚合物为蛋白质、多糖以及它们的组合。多糖包括但不限于：纤维素、氧化纤维素、氧化再生纤维素(ORC)、烷基纤维素如甲基纤维素、烷基羟烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素硫酸酯、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲壳质、羧甲基甲壳质、透明质酸、透明质酸的盐、藻酸盐、藻酸、丙二醇藻酸盐、糖原、葡聚糖、硫酸葡聚糖、凝胶多糖、果胶、普鲁兰多糖、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚-N-葡糖胺、聚甘露糖醛酸、聚葡糖醛酸、聚古洛糖醛酸，以及任何上述物质的衍生物。
合成的可生物吸收聚合物的示例为聚酯聚合物、共聚物和/或它们的组合。聚酯通常在单体的开环聚合反应中合成，所述单体包括但不限于乳酸、丙交酯（包括L-、D-、内消旋和D, L混合物）、乙醇酸、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮（1,4-二氧六环-2-酮）和三亚甲基碳酸酯（1,3-二氧杂环己烷-2-酮）。
用于本发明的支架30的优选材料由Polyglactin 910(PG910)非织造纤维层及其下面的针织氧化再生纤维素(ORC)背衬层的复合基质构成。PG910为由共聚物构成的合成吸收性材料，所述共聚物由90%乙交酯和10% L-丙交酯制成。在基质制造过程中，将PG910纤维粗疏成絮并且针刺到ORC背衬，以制备支架30。基质的PG910侧面为将涂覆有止血粉末10的伤口面向侧面32。
支架30的典型组合物为约5-30mg/cm2的ORC（作为背衬和加强层）；和5-30mg/cm2的PG910（作为生物制剂/止血粉末载体层），其中总基质具有约10-60mg/cm2的重量。授予Shetty等人的名称为“Reinforced bioabsorbable multilayered fabric for use inmedical devices”的美国专利No. 7,666,803中的教导内容出于所有目的其全文以引用方式并入本文中，并提出了一种多层织物，该多层织物包括第一可生物吸收的非织造织物和含有氧化多糖的第二可生物吸收的织造或针织织物。授予Gorman等人的名称为“Reinforced Bioabsorbable Multilayered Hemostatic Wound Dressing”的已公布的美国专利申请2009/0246238 A1中的教导内容出于所有目的其全文以引用方式并入本文中，并且提出了一种用于制备多层伤口敷料的方法，该多层伤口敷料具有第一可生物吸收的非织造织物、一层或多层第二可生物吸收的织造或针织织物、凝血酶和/或纤维蛋白原，该方法包括以下步骤：(a)在约10至30个卷曲/英寸的范围内卷曲可生物吸收的聚合物纤维或纱；(b)将卷曲的纤维或纱切割成约0.1至2.5英寸的短纱长度；(c)在约15至24℃的室温下同时在将湿度控制在约20%至60%期间，粗疏短纱以形成第一可生物吸收的非织造织物；(d)将第一可生物吸收的非织造织物附接至第二可生物吸收的织造或针织织物。该参考文献还公开了一种制备包括可生物吸收的非织造织物、凝血酶和/或纤维蛋白原的伤口敷料的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将凝血酶和/或纤维蛋白原悬浮于全氟化烃中以形成悬浮液；和(b)将悬浮液施用到可生物吸收的非织造织物。
授予Gorman等人的名称为“Method for making an absorbable hemostat”的已公布的美国专利申请2006/0088589 A1中的教导内容也出于所有目的其全文以引用方式并入本文并且公开了一种制备伤口敷料的方法，其特征在于所述方法包括：将凝血酶和/或纤维蛋白原粉末悬浮于它们不可溶的全氟化烃载液中；并且将所得的悬浮液施用到第一吸收性非织造织物。
在一个实施例中，支架30为均一的材料，其中伤口面向侧面32和相背对顶侧面34具有相同的特性。在一些实施例中，支架30由织造或非织造ORC织物或毡制成。在其他实施例中，支架30由PG910织造或非织造织物或者毡制成。
在一些实施例中，可将非织造ORC基材料，例如可以SURGICEL® SNoW™吸收性止血器从Ethicon商购获得的材料用作支架30。在其他实施例中，可将织造ORC基材料，例如可以SURGICEL® Original吸收性止血器和SURGICEL® NU-KNIT®吸收性止血器从Ethicon商购获得的材料；和非织造ORC基材料，例如可以SURGICEL® FIBRILLAR™吸收性止血器从Ethicon商购获得的材料用作支架30。
支架30的尺寸和维度优选地被选定以便完全或至少部分地覆盖治疗部位的伤口。在一些实施例中，从顶部或底部视角来看，支架30为具有三角形、矩形、椭圆形、多边形或任何其他几何形状的平坦制品。支架30的厚度为约0.2mm至约5mm，优选地约0.5mm至约3mm，诸如1mm。伤口面向表面或相背对表面的维度优选地为约2cm×2cm或更小至约20cm×20cm或更大，诸如10cm×10cm的正方形。
干粉形式的各种止血材料应当被设想到可用于本文中。在优选的实施例中，止血粉末20包含干燥（例如冻干或喷雾干燥的）纤维蛋白原和干燥（例如冻干或喷雾干燥的）凝血酶的混合物、以及任选的附加成分、赋形剂、和稳定剂。添加剂还可包括促止血剂、生长因子、钙盐、可吸收性解聚助剂、填充剂、明胶、胶原、以及它们的组合。促止血剂包括蛋白质、凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、血纤维蛋白、纤粘蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管性血友病因子、胶原、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素、加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽、和/或它们的组合。
在一个实施例中，整个药盒中的止血粉末20的组合物为约50重量%至95重量%的纤维蛋白原，其中余量成分为凝血酶以及任选的赋形剂和稳定剂。止血粉末20的粒度为约5-20微米至约3-5mm，更优选地约50微米至约2mm。
在一些实施例中，整个药盒中的止血粉末20的量足以用于制备一个止血垫100，并且在其他实施例中，足以用于制备若干止血垫100，例如，2、3、5、或10个止血垫100。当使用主要为干躁纤维蛋白原和/或干躁凝血酶的止血粉末时，用于制备止血垫100的止血粉末20的重量在约10mg至约5g的范围内，例如50mg、500mg、2000mg。
纤维蛋白原和凝血酶（作为干粉）在一起施用至含止血生物制剂的垫100上时，它们的量优选地为约1-200mg/cm2纤维蛋白原，更优选地为2-20mg/cm2纤维蛋白原（例如10mg/cm2纤维蛋白原）以及1-500IU/cm2凝血酶，更优选地为1-150IU/cm2凝血酶（例如50IU/cm2凝血酶）；其中存在其他赋形剂，例如氯化钙、任选的精氨酸、甘氨酸、白蛋白、甘露醇、缓冲盐以及常规存在于干燥血浆衍生产品中的其他任选的蛋白质组分。
包含止血生物制剂的垫的生物组分优选地为人源或动物源纤维蛋白原以及人源或动物源凝血酶物质的冻干形式或喷雾干燥形式。纤维蛋白原和凝血酶物质可作为另外一种选择采用已知的方式重组或合成得到。
在优选的实施例中，液体70包括无菌生理盐水溶液。在其他实施例中，液体70包括纯化水，例如注射用水；或者可增强止血、凝块稳定性、强度和/或以其他方式抑制凝块裂解的赋形剂或材料的水性溶液。一种示例性添加剂为钙，已灭菌的含钙盐的溶液的实施例。
在一个实施例中，液体70包括非水溶剂，例如乙醇、或乙醇/水混合物。有利的是，期望乙醇或乙醇/水混合物在止血垫100的制备过程中能够减缓止血粉末的重组以及由此导致的血纤维蛋白的形成。
在一个实施例中，液体70包含溶解的凝血酶或另一种纤维蛋白原活化剂，同时粉末容器10主要包含纤维蛋白原。使用时，利用包含凝血酶的液体70润湿支架30，然后使支架30与纤维蛋白原基止血粉末接触。有利的是，由于纤维蛋白原和凝血酶的分开，此类药盒应表现出更好的储存寿命，尤其是在高温、高湿、和预期较长储存时间的困难储存条件下。
粉末容器10和可移除顶盖12由以下材料制成，所述材料提供足够的屏障以用于止血粉末20的长期储存，即极低的气体和水分渗透性，其中优选的材料已知包括技术人员已知的聚合物、涂覆的聚合物、和玻璃。选择粉末容器10的尺寸，以便容纳止血粉末20，其中任选的未填充空间为粉末容器10的约10%至约90%。
在一些实施例中，粉末容器10可容纳足以用于制备一个止血垫100的止血粉末20的量，并且在其他实施例中，粉末容器10可容纳足以用于制备若干止血垫100（例如2、3、5、或10个止血垫100）的止血粉末20的量。粉末容器10的体积可在约1ml至约50ml的范围内，例如，5ml、10ml、或20ml。
如图9所示，在一个实施例中，粉末容器10还可任选地包含可由任何惰性材料（例如金属、塑料、玻璃等）制成的惰性解聚团粒，例如至少一个解聚球14。粉末容器10还可任选地具有覆盖容器10出口的含孔16的筛状网片15，其中孔16的尺寸设定成允许止血粉末20的倾注，但不允许任选的解聚球14或止血粉末20的大附聚物从粉末容器10离开。使用时，在将止血粉末20从粉末容器10转移之前，剧烈地摇动具有或不具有解聚球14的粉末容器10（其中可移除顶盖12仍然位于粉末容器10上）足够的时间段，以基本上解聚止血粉末20。用于解聚止血粉末的时间为约3秒至约60秒，例如10秒。
液体容器60和可移除顶盖62由以下材料制成，所述材料提供足够的屏障以用于液体70的长期储存，即极低的气体和水分渗透性，其中优选的材料包括技术人员已知的聚合物、涂覆的聚合物、和玻璃。选择液体容器60的尺寸，以便容纳液体70，其中任选的未填充空间为液体容器60的约10%至约90%。
在一些实施例中，液体容器60可容纳足以用于制备一个止血垫100的液体70的量，并且在其他实施例中，液体容器60可容纳足以用于制备若干止血垫100（例如2、3、5、或10个止血垫100）的液体70的量。液体容器60的体积可在约0.5ml至约50ml的范围内，例如，2ml、5ml、10ml、或20ml。
粉末托盘40和液体托盘50的尺寸被选择成以便使支架30完全容纳在每个托盘中的平坦位置中。设想的尺寸如下：每个托盘的几何形状与支架30的几何形状相同，但尺寸被设计为比支架30的尺寸大0%至10%，例如1%或3%。每个托盘的深度的尺寸被设计为支架30的厚度的约一半至大于支架30的厚度的约10倍。在一些实施例中，托盘的深度为2mm、5mm、或10mm。
在一个实施例中，本发明涉及一种止血或组织密封材料或垫，所述止血或组织密封材料或垫的至少一个表面上润湿地附着有止血粉末。在另一个实施例中，本发明还涉及一种制备或组装止血或组织密封材料或垫的方法。在另一个实施例中，本发明还涉及一种向伤口部位提供止血治疗或组织密封的方法，包括以下步骤：(a)形成如上所述的止血或组织密封材料或垫片，以及(b)将止血或组织密封材料施用到伤口部位。
发明人已惊讶地并且意想不到地发现，制备如上所述的预活化的纤维蛋白原/凝血酶混合物基止血垫100导致止血粉末20对支架30的良好附着和如此制备的止血垫100对伤口组织的良好附着，以及导致快速的止血作用。未观察到止血和粘附特性的显著损失。发明人还已惊讶地发现，形成于支架30的润湿表面和干粉颗粒之间的毛细管作用力为足够强的，从而将干躁止血粉末在支架30的伤口面向侧面上保持足够的时间，以用于将止血垫100转移到伤口部位。
虽然下面的实例说明本发明的某些实施例，但它们不应被理解为限制本发明的范围，而应理解为有助于完整描述本发明。
实例1.本发明的止血垫制备和使用的止血测试
使用如上所述的由Polyglactin 910(PG910)非织造纤维与其下方的针织氧化再生纤维素(ORC)背衬层的复合基质制成的支架。使用源于动物源（猪）的干燥止血粉末（冻干）。大约三百九十(390)mg凝血酶粉末（具有约20IU/mg活性凝血酶）和约一千七百(1700)mg纤维蛋白原粉末（包含约0.4mg/mg可凝聚纤维蛋白原）为可用的。使止血粉末从在储存期间形成的聚集块解聚。然后将凝血酶和纤维蛋白原粉末转移到粉末托盘中，充分地混合，并且均匀地分布在托盘中。将该测试中的支架切割成一定尺寸，以覆盖肾的端部且具有大约一(1)cm的边缘，支架的尺寸为3.5cm × 2.5cm矩形片。
外科医生通过外科去除三(3)cm的远侧肾来执行部分肾切除术，其中保持和维持肾上的压力，以临时性地阻止出血。将支架定位在已灭菌的托盘中，并且将外科纱布利用盐水润湿且随后在支架上进行涂擦，以确保全部PG910基支架表面为润湿的。然后将支架以润湿表面朝下的方式放置在容纳纤维蛋白原和凝血酶的冻干止血粉末的托盘中，并且向下简短地轻敲，以确保良好的止血粉末拾取和附着。观察润湿的支架以有效地拾取和保持冻干止血粉末。
然后立即将具有附着到支架的一侧的止血粉末的支架转移到靶出血部位。在少于六十(60)秒内完成转移和放置。对已定位在伤口上的支架施加压力三(3)分钟。
发明人观察到止血粉末被拾取并且牢靠地附着到润湿的支架。三(3)分钟压力间期足以完全阻止出血。出血的控制和对下面组织的附着性类似于已知的止血垫，所述止血垫上的干燥止血粉末预附接到支架。令人惊讶地，可实现转移至出血部位，且不会使止血粉末过早活化到可实质上降低止血和组织附着的有效性的程度。
在升动脉出血模型中，使用外科手术刀暴露猪的升主动脉以在猪模型的腹主动脉中制备五(5)mm纵向切口。施用棉塞以临时性地阻止出血。在吸去多余的血液之后，将以如上所述的方式制备的加载止血粉末的止血垫施用到伤口部位，之后施用一块润湿的纱布，并且用手加压。在三(3)分钟之后，出血停止，从而提供出止血垫作为止血器的有效性。通过利用传感器牵拉样本来估计止血垫对组织的粘附性。需要相对较高的力来使样本与组织分离。
实例2 -支架润湿性和附着性的验证。
所用的示例性支架材料如下：
样本SF：轻型、分层的ORC基吸收性止血材料；
样本SS -结构化非织造织物的、以互锁纤维针刺的、ORC基吸收性止血材料；
样本SO -松散的针织ORC基吸收性止血材料；
样本CM或复合基质，由此支架由Polyglactin 910(PG910)非织造纤维层（作为止血粉末载体层）与其下面的针织氧化再生纤维素(ORC)加强背衬层的复合多层基质制成。用作被测试的止血粉末的冻干生物材料如下：Bioseal纤维蛋白原（~850mg/5ml小瓶)；Bioseal凝血酶；(~ 78mg/5ml小瓶)。
浸泡方法。将各个小瓶的纤维蛋白原和凝血酶在相应的小瓶中研磨成粉末，之后将两种止血粉末合并并且在一个小瓶中通过手动摇动来混合它们。然后将混合的止血粉末转移到五(5)×十(10)cm塑料托盘中，利用研杵将较大的止血粉末颗粒和附聚物研碎，并且随后将混合的、解聚的止血粉末均匀地分布在托盘内。将五(5)ml生理盐水转移到另一个五(5)×十(10)cm托盘中。将支架切割成五(5)cm×十(10)cm的尺寸，然后以平坦取向放置在包含盐水的托盘中，并且允许浸泡约十五(15)秒。然后将润湿的支架转移到包含共混的、解聚的止血粉末的托盘中并且以平坦取向放置在止血粉末中，并且轻敲支架的顶部暴露表面的整个区域约30秒，以允许和增强止血粉末拾取。然后从托盘取出加载止血粉末的支架并且观察粉末托盘中的剩余止血粉末以分析由支架拾取止血粉末的完整性。
拾取测试的结果表明，样本SF快速地并且完整地吸收溶剂，支架的顶层仍然为干燥的；样本SF在浸泡方法中拾取最多的止血粉末；样本SS未从托盘拾取全部液体并且相对于其他测试物质而言拾取最少的止血粉末。样本SO在浸泡之后变形并且仍然存在液体残留。尽管其拾取一些止血粉末，但其未用于进一步的测试中。样本CM（复合基质）吸收一些液体但在托盘中存在一些残留。复合基质未拾取任何止血粉末；相反，止血粉末在粉末托盘中被润湿并且发生反应。总体而言，据观察，过量液体的使用（即，多至复合基质或其他样本完全浸泡在液体中）未改善止血粉末拾取和附着的程度。
用于润湿的涂擦方法。实验设置和材料类似于上述条件和材料。取代在托盘中利用液体润湿支架，将外科纱布用作液体转移装置，由此将纱布浸入包含十(10)cm生理盐水的容器中，润湿，然后轻轻地和快速地施用到二点五(2.5)cm×十(10)cm的支架表面。紧随其后，将支架以平坦取向转移到混合的、解聚的止血粉末托盘中，其中润湿的表面朝下并且与止血粉末接触，并且在支架的顶部暴露表面上轻敲整个区域约30秒，由此允许止血粉末拾取。然后从托盘取出加载止血粉末的支架并且观察粉末托盘中的剩余止血粉末以分析支架拾取止血粉末的完整性。测试结果表明，样本SS和样本CM（复合基质支架）拾取最多的止血粉末。
实例3.组织粘附性评估
进一步测试如上所述的复合基质（样本CM）和样本SS的组织粘附性。将所选择的支架预切割成四分之三(¾)×四(4)英寸的条并且随后利用混合的、解聚的止血粉末进行涂覆，紧随其后，将样本条放置到牛真皮上以通过评估三组（每组中的测试次数N=4）不同的止血粉末混合物来测试粘附强度，所述止血粉末混合物各自包括止血粉末和支架的不同组合。止血粉末剂量在测试部位进行制备并且包括如下：涂覆有混合的解聚的止血粉末的样本SS（非织造ORC），所述止血粉末包含：纤维蛋白原：总计130mg或6.7mg/cm2；凝血酶：总计1450IU或75IU/cm2；氯化钙：总计18mg或0.93mg/cm2。涂覆有混合的解聚的止血粉末的样本CM（复合基质），所述止血粉末包含：纤维蛋白原：总计130mg或6.7mg/cm2；凝血酶：总计1450IU或75IU/cm2；氯化钙：总计18mg或0.93mg/cm2。涂覆有解聚的止血粉末的样本CM（复合基质），所述止血粉末包含：纤维蛋白原：总计130mg或6.7mg/cm2；凝血酶：总计484IU或25IU/cm2；氯化钙：总计18mg或0.93mg/cm2。
下面的过程汇总了制备用于剥离粘合强度测试的样本的步骤：在初始小瓶内利用刮刀将Bioseal凝血酶和纤维蛋白原研磨成粉末。将三个5ml小瓶的Bioseal凝血酶混合到一个5ml小瓶的Bioseal纤维蛋白原中，由此获得6.7mg/cm2纤维蛋白原和75IU/cm2凝血酶的混合物，以用于需要75IU/cm2的Bioseal凝血酶的测试组。手动摇动一个小瓶中的混合物，直到止血粉末充分混合。将一个5ml小瓶的Bioseal凝血酶与一个5ml小瓶的Bioseal纤维蛋白原混合，以获得6.7mg/cm2纤维蛋白原和25IU/cm2凝血酶的混合物。手动摇动小瓶中的混合物，直到止血粉末充分混合。分配止血粉末混合物并且将止血粉末均匀地分布在5cm×10cm塑料托盘中。将1-2ml盐水放置在小容器中并且利用盐水润湿纱布。将盐水从润湿的纱布轻轻地并且快速地转移到支架的预切割的¾×4英寸的条上，以覆盖该条的整个区域。将润湿的支架以平坦取向定位在粉末托盘中，其中润湿的表面朝下面向止血粉末，并且将支架轻轻地按压到止血粉末中。取出如此制备的血纤维蛋白垫，并且将其转移以用于立即测试真皮上的剥离力（粘合强度）。
在环境条件下根据如下文所述的标准测试方案来执行粘合强度（剥离力）的测试。设备包括型号5544 Instron TJ-041；Instron 10-N负荷传感器(LC-145)；数字天平：SE-109；牛小腿真皮(Lampire Biologicals)。用于在小腿真皮组织基质上测定组织粘合强度的测试方法如下。该测试直接测量使止血垫产品从小牛真皮组织执行90度剥离所需的平均力。简而言之，将止血垫施用到真皮组织的表面，并且将固定重量施用到该产品以模拟棉塞。测量剥离强度力以作为止血垫的组织粘附特性的指示。
将制备的具有至少0.040"厚度的真皮样本浸泡在0.1% KOH溶液中并且随后利用水进行冲洗；然后将样本浸泡在盐水溶液中。然后将一块真皮固定在支撑件上并且形成37+-1℃。将3ml的TBS均匀地喷雾到真皮表面上并且随后从表面移除多余的水。然后将止血垫放置在真皮组织上，其中包含生物制剂的侧面朝下并且将棉塞重量定位在顶部上，以允许温育持续3分钟。然后移除棉塞重量并且通过夹具将止血垫连接到张力杆，之后启动牵拉测试。然后以所计算的剥离力(N)/止血垫条宽度(m)=N/m来提供结果。
剥离力测试的结果提供于表1中。
表1.
Figure 381695DEST_PATH_IMAGE002
表1中数据的分析表明，相比于样本SS支架，具有6.7mg/cm2纤维蛋白原和25IU/cm2 Bioseal凝血酶（凝血酶：纤维蛋白原的比率为1:1)或6.7mg/cm2纤维蛋白原和75IU/cm2 Bioseal凝血酶（凝血酶:纤维蛋白原的比率为3:1)的复合基质支架具有更高的剥离粘合强度。相比于具有6.7mg/cm2纤维蛋白原和75IU/cm2凝血酶（纤维蛋白原:凝血酶的比率为1:3)的涂料，具有6.7mg/cm2纤维蛋白原和25IU/cm2凝血酶（纤维蛋白原:凝血酶的比率为1:1）的涂料产生略高的平均剥离强度；然而可这两组中的一些单个读数为相当的。根据所提供的数据，相比于已制备和储存并且干燥止血粉末预涂覆到伤口面向表面上的血纤维蛋白垫，利用本发明的方法制备的本发明的止血装置导致高粘合强度。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书范围内。

Claims (12)

1.一种制备止血伤口治疗装置的方法，所述装置包括生物可吸收支架，该支架具有由选自氧化多糖、生物可吸收合成聚合物或其组合的材料构成的一个或多个层，并且具有面向伤口的表面和相对的表面；所述支架用选自水、水溶液、生理盐水、乙醇和乙醇-水混合物的非血液或血浆的生物相容性液体润湿；和止血粉通过湿气粘附在所述生物可吸收支架的至少面向伤口的表面上；
该方法包括：
a) 用生物相容性液体润湿支架；和
b)使支架与止血粉接触并将至少部分止血粉粘附到支架的至少面向伤口的表面。
2.根据权利要求1的方法，其中止血粉包含干纤维蛋白原、或干凝血酶、或干纤维蛋白原和干凝血酶的混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述生物相容性液体包括止血剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述生物相容性液体包含凝血酶、纤维蛋白原、止血促进剂、生长因子、钙盐、可吸收解聚助剂、填充剂、明胶、胶原凝血酶原、纤维蛋白、纤连蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子 VII/VIIa、因子 IX/IXa、因子 XI/XIa、因子 XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、ancrod、ecarin、von Willebrand 因子、胶原蛋白、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、加压素、加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活剂抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽，和/或它们的组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述支架是多层结构化复合材料，其包含丙交酯-乙交酯聚合物层和包含氧化再生纤维素的纤维素层，任选地其中止血粉末粘附至丙交酯-乙交酯聚合物层和相对的表面层包含氧化的再生纤维素。
6.一种用于止血伤口治疗垫的预备药盒，包括：
a) 至少一种粉末状止血材料；
b) 可生物吸收的支架；所述可生物吸收的支架选自可生物吸收的多糖、可生物吸收的合成聚合物、或它们的组合；
c) 生物相容性的液体；所述生物相容性的液体选自水、水性溶液、生理盐水、凝血酶溶液、纤维蛋白原溶液、醇、以及醇水混合物；和
d) 施用托盘；
其中部件a)至d)组合成一体式包装单元。
7.根据权利要求6所述的药盒，其中所述至少一种粉末状止血材料包含蛋白质，所述蛋白质选自纤维蛋白原、凝血酶、以及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的药盒，其中所述至少一种粉末状止血材料包括干纤维蛋白原和干燥凝血酶的混合物，并且所述生物相容性液体包括生理盐水；或其中粉末状止血材料包含干燥的纤维蛋白原并且所述生物相容性液体包含凝血酶溶液。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的药盒，还包括用于用所述液体润湿所述生物可吸收支架的装置，任选其中所述用于润湿的装置是：(1)液体转移垫，任选地，其中所述液体转移垫包括外科纱布包；(2)喷雾瓶；(3)转移笔；或(4)液体托盘，所述液体托盘具有容纳所述可生物吸收的支架的浸没的尺寸，所述可生物吸收的支架的伤口面面向所述液体托盘中。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的药盒，其中所述粉末状止血材料被包装到所述粉末托盘中。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的药盒，其中所述可生物吸收的支架为织物、织造材料、非织造材料、网片、或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药盒，其中所述可生物吸收的支架为具有包含氧化再生纤维素的纤维素层和包含Polyglactin 910的聚合物层的多层复合结构。
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