BR112019017884A2

BR112019017884A2 - Dispositivo para administração de agentes hemostáticos em pó

Info

Publication number: BR112019017884A2
Application number: BR112019017884-8A
Authority: BR
Inventors: L. Holscher Russel; Jefferey Sanders Paul; Michael FULGHUM Timothy; Joseph Anthony Barry John
Original assignee: Baxter International Inc.; Baxter Healthcare S.A.
Priority date: 2017-03-08
Filing date: 2018-03-07
Publication date: 2020-05-12
Also published as: AU2018230356A1; SG11201908061SA; EP3592395A1; JP2020509799A; WO2018165275A1; CN110691614A; MX2019010663A; US20200016292A1; CA3053646A1; KR20190120244A

Abstract

a presente invenção refere-se a um dispositivo hemostático multicamadas incluindo uma primeira camada incluindo carboximetilcelulose, uma segunda camada incluindo um agente hemostático em pó provido na primeira camada e uma terceira camada incluindo pelo menos um de gaze, celulose oxidada ou colágeno provido na segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada encapsulam a segunda camada e o agente hemostático compreende um de fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina ou a combinação de trombina e gelatina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se de um modo geral a dispositivos hemostáticos multicamadas. Mais particularmente, a invenção refere-se a dispositivos hemostáticos multicamadas incluindo um hemostato em pó e uma película de dissolução/degradação rápida.

ANTECEDENTES

[0002] Agentes hemostáticos e selantes são atualmente usados como um auxílio para parar sangramento, incluindo hemorragia durante cirurgia. Agentes hemostáticos são tipicamente apresentados na forma de tecidos sólidos, pós ou grânulos ou como líquidos. Agentes hemostáticos fluíveis proveem bom contato com superfícies irregulares que são típicas de feridas de modo que hemostasia boa pode ser obtida. No entanto, a natureza fluível de agentes hemostáticos particulares também os torna relativamente difíceis de manusear em uso. Hemostatos em pó atuais são aplicados convencionalmente com aplicadores do tipo fole de plástico. Aplicação controlada e precisa de pós com esse tipo de sistema de administração pode ser desafiadora, resultando, por exemplo, no agente hemostático sendo soprado para longe do local da ferida de modo que uma porção significante do agente hemostático pode ser desperdiçada.

SUMÁRIO

[0003] Um aspecto da invenção provê um dispositivo hemostático multicamadas incluindo uma primeira camada incluindo carboximetil celulose, uma segunda camada incluindo um agente hemostático em pó provida na primeira camada e uma terceira camada incluindo pelo menos uma gaze, celulose oxidada ou colágeno provida na segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada encapsulam a

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 20/38

2/10 segunda camada e o agente hemostático compreende um de fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina ou a combinação de trombina e gelatina.

[0004] Aspectos e vantagens adicionais serão aparentes àqueles de habilidade comum na técnica a partir de uma revisão da descrição detalhada que segue. Embora os métodos e composições sejam suscetíveis de modalidades em várias formas, a descrição a seguir inclui modalidades específicas com a compreensão que a descrição é ilustrativa, e não pretende limitar a descrição às modalidades específicas descritas aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0005] Para facilitar mais a compreensão da presente invenção, duas figuras são anexadas à mesma.

[0006] A Figura 1 mostra uma representação de um dispositivo multicamadas compreendendo uma primeira camada solúvel/degradável, uma segunda camada de agente hemostático em pó e uma terceira camada solúvel/degradável e também mostra após aplicação do dispositivo a uma ferida de modo que a primeira camada está em contato com a ferida, a dissolução/degradação da primeira camada para permitir contato direto do agente hemostático com a ferida e a subsequente dissolução/degradação da terceira camada.

[0007] A Figura 2 mostra uma representação de um dispositivo multicamadas compreendendo uma primeira camada solúvel/degradável, uma segunda camada de agente hemostático em pó e uma terceira camada não solúvel e não degradável, e também mostra após aplicação do dispositivo a uma ferida de modo que a primeira camada está em contato com a ferida, a dissolução/degradação da primeira camada para permitir contato direto do agente hemostático com a ferida e subsequente remoção da terceira camada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 21/38

3/10

[0008] A descrição provê um dispositivo hemostático multicamadas incluindo uma primeira camada incluindo carboximetilcelulose, uma segunda camada incluindo um agente hemostático em pó provida na primeira camada e uma terceira camada incluindo pelo menos um de gaze, celulose oxidada ou colágeno provida na segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada encapsulam a segunda camada e o agente hemostático compreende um de fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina ou a combinação de trombina e gelatina. Vantajosamente, o dispositivo hemostático multicamadas da descrição permite a administração e aplicação controladas, precisas, de agentes hemostáticos fluíveis, em pó, a um local de ferida de uma maneira que maximiza a utilização do agente hemostático em pó no local cirúrgico, sem desperdício resultando da administração imprecisa ou sopro para longe do agente hemostático do local de administração.

[0009] Como usado aqui, “agente hemostático em pó” refere-se a um material particulado sólido, fluível. “Em pó” e “particulado” podem ser usados intercomutavelmente aqui.

[0010] Em modalidades, o agente hemostático em pó é provido na primeira camada em um padrão de repetição. Em modalidades, as bordas perimetrais da primeira camada e da terceira camada são seladas. [0011] Em modalidades, a primeira camada é solúvel sob condições fisiológicas, de maneira que a primeira camada dissolverá quando em contato com um fluido de uma ferida. Condições fisiológica compreendem ambiente de base aquosa tendo uma temperatura em uma faixa de cerca de 20^QC a cerca de 40^QC e um pH de cerca de 6 a cerca de 8 e uma pressão atmosférica de cerca de 0,8 atm a cerca de 1,2 atm e concentrações atmosféricas de oxigênio correspondentes. Em modalidades, a primeira camada é degradável sob condições fisiológicas, de maneira que a primeira camada degradará quando em contato com um fluido de uma ferida. Em modalidades, a terceira camada é degradável sob

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 22/38

4/10 condições fisiológicas, de maneira que a terceira camada degradará quando em contato com um fluido de uma ferida. Em modalidades, a terceira camada forma um gel sob condições fisiológicas. Em modalidades, a terceira camada é não solúvel e/ou não degradável sob condições fisiológicas, de modo que a terceira camada não dissolverá ou degradará quando em contato com um fluido de uma ferida e, após aplicação do dispositivo à ferida e dissolução e/ou degradação da primeira camada, a segunda camada é disposta entre uma ferida e a terceira camada quando o dispositivo hemostático é aplicado à ferida.

Primeira Camada

[0012] O dispositivo da descrição compreende uma primeira camada que é a camada de contato com a ferida. A primeira camada pode compreender um material que é solúvel e/ou degradável sob condições fisiológicas, de modo que a primeira camada dissolverá e/ou degradará quando em contato com um fluido de uma ferida (por exemplo, sangue e/ou exudato de ferida). Em modalidades, a primeira camada é rapidamente solúvel e/ou degradável sob condições fisiológicas e dissolverá e/ou degradará após menos de 90 segundos de contato com um fluido de uma ferida, após menos de 60 segundos de contato com um fluido de uma ferida ou após menos do que cerca de 30 segundos de contato com um fluido de uma ferida.

[0013] Em modalidades, a primeira camada compreende carboximetil celulose e pode ser provida como um tecido de malha não tecido, como um tecido plano ou como uma película solúvel/degradável. Outros materiais para uso em adição a ou como uma alternativa à carboximetilcelulose incluem, mas não estão limitados a, álcoois de polivinila e álcoois de polivinila modificados, poliacrilatos, copolímeros de acrilato solúveis em água, polivinil pirrolidona, pululano, gelatina, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), óxido de polietileno, polietileno glicóis, hidroxipropilcelulose de grau de viscosidade baixo, polissacarídeos, polímeros

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 23/38

5/10 naturais solúveis em água incluindo, mas não limitado a, goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, carragenana e amido, amidos modificados incluindo, mas não limitado a, amido etoxilado e amido hidroxipropilado, copolimeros dos acima e combinações de qualquer um dos acima.

[0014] Películas solúveis/degradáveis de acordo com a presente invenção podem incluir outros ingredientes aditivos opcionais incluindo, mas não limitado a, plastificantes, tensoativos, formadores de película e outros ingredientes funcionais, por exemplo, em quantidades adequadas para seu propósito pretendido.

[0015] Plastificantes adequados podem incluir glicerol, diglicerol, propileno glicol, etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol, polietileno glicóis até PM 400, derivados de ftalato, incluindo, mas não limitado a, ftalato de dimetila, ftalato de dietila e ftalato de dibutila, derivados de citrato, incluindo, mas não limitado a, citrato de dibutila, citrato de trietila, citrato de acetila, citrato de triacetina e óleo de rícino. [0016] Em modalidades, a primeira camada é solúvel sob condições fisiológicas, de modo que a primeira camada dissolverá quando em contato com um fluido de uma ferida. Em modalidades, a primeira camada é degradável sob condições fisiológicas, de modo que a primeira camada degradará quando em contato com um fluido de uma ferida.

Segunda Camada

[0017] O dispositivo da invenção compreende uma segunda camada compreendendo um agente hemostático em pó provido na primeira camada. A segunda camada de agente hemostático em pó pode ser uma camada homogênea ou uma camada heterogênea. Em modalidades, o agente hemostático em pó é provido na primeira camada em um padrão de repetição, por exemplo, o agente hemostático em pó pode ser depositado na primeira camada como um padrão de pontos descontínuos, como padrão de colunas ou fileiras descontínuas ou como um

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 24/38

6/10 padrão de repetição de outros formatos geométricos.

[0018] Como usado aqui, “agente hemostático” refere-se a um material que exerce um modo passivo ou ativo de ação hemostática sobre uma ferida que sangra.

[0019] Em modalidades, o agente hemostático em pó é selecionado do grupo consistindo em fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina, gelatina e misturas dos acima. O agente hemostático em pó pode ser um agente hemostático liofilizado, tal como trombina liofilizada ou fibrinogênio liofilizado. Em modalidades, o agente hemostático em pó é selecionado do grupo consistindo em fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina, a combinação de trombina e gelatina e misturas dos acima. Em modalidades, o agente hemostático em pó compreende fibrinogênio. Em modalidades, o agente hemostático em pó é fibrinogênio. Em modalidades, o agente hemostático em pó compreende monômeros de fibrina. Em modalidades, o agente hemostático em pó é monômero de fibrina. Em modalidades, o agente hemostático em pó compreende trombina. Em modalidades, o agente hemostático em pó compreende trombina e gelatina. Em modalidades, o agente hemostático em pó é trombina. Em modalidades, o agente hemostático em pó é a combinação de trombina e gelatina.

[0020] Como utilizado aqui, “monômero de fibrina” inclui qualquer forma de fibrina, por exemplo, fibrina I, fibrina II ou fibrina des-BB, em que a fibrina está em forma monomérica ou forma oligomérica que pode ser solubilizada e pode ser convertida em polímero de fibrina. Oligômeros de fibrina são capazes de ser solubilizados sob condições fisiológicas enquanto polímero de fibrina não é solúvel sob condições fisiológicas.

[0021 ] Outros agentes hemostáticos em pó/particulado para uso em adição a ou como uma alternativa para fibrinogênio, trombina, monômero de fibrina e gelatina incluem, mas não estão limitados a, celulose

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 25/38

7/10 oxidada, quitosana, alginato, polissacarídeos, esferas de etil celulose e esferas de outras celuloses oxidadas, maltodextrina, concentrados de fator de coagulação, Fator Vila recombinante, concentrado de FVIII Alphanate, concentrado de FVm Bioclate, concentrado de FVHI Monoclate-P, FVIII Haemate P, concentrado de fator von Willebrand, concentrado de FVII Helixate, concentrado de FVII Kogenate, concentrado de FVIII Recombinate, concentrado de FIX Mononine, concentrado de FXIII Fibrogammin P e combinações dos acima.

Terceira Camada

[0022] O dispositivo da descrição compreende uma terceira camada provida na segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada encapsulam a segunda camada. Em modalidades, a terceira camada pode ser solúvel e/ou degradável sob condições fisiológicas, de modo que a terceira camada dissolverá e/ou degradará quando em contato com um fluido de uma ferida. Em modalidades, a terceira camada pode ser não solúvel ou não degradável sob condições fisiológicas, de modo que a terceira camada não dissolverá ou degradará quando em contato com um fluido de uma ferida, mesmo quando o contato entre a ferida e a terceira camada for por um período de tempo prolongado, por exemplo, um período de tempo maior do que 5 minutos, 15 minutos ou até mesmo uma hora. Em modalidades, a terceira camada pode formar um gel sob condições fisiológicas.

[0023] Em modalidades, a terceira camada compreende um material selecionado do grupo consistindo em gaze, celulose oxidada, colágeno e misturas dos acima. Em modalidades, a terceira camada compreende gaze. Em modalidades, a terceira camada é gaze. Em modalidades, a terceira camada compreende celulose oxidada. Em modalidades, a terceira camada é celulose oxidada. Em modalidades, a terceira camada compreende colágeno. Em modalidades, a terceira camada é colágeno. Opcionalmente, a celulose oxidada é celulose regenerada

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 26/38

8/10 oxidada.

[0024] Outros materiais adequados para uso em adição a ou como uma alternativa à gaze, celulose oxidada e colágeno incluem, mas não estão limitados a, silicone, queratina, gelatina, quitina, quitosana, polivinil pirrolidona, alginato, álcool de polivinila reticulado e combinações dos acima.

[0025] A terceira camada pode também incluir opcionalmente um modificador de pH. Sem pretender ser limitado pela teoria, é acreditado que quando a segunda camada compreende trombina e a terceira camada compreende celulose oxidada ou celulose regenerada oxidada, o pH ácido da terceira camada pode resultar em precipitação de fibrinogênio a partir da ferida antes dele ter a chance de reagir com a trombina para formar um coágulo. Desta maneira, sem pretender ser limitado pela teoria, um modificador de pH pode ser incluído na terceira camada para prover a terceira camada com um pH neutro para evitar a precipitação de fibrinogênio. Modificadores de pH adequados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de sódio, silicato de sódio, cal, fosfato de sódio e composições-tampão, por exemplo, tampões de acetato, tampões de citrato, solução salina tamponada com fosfato. Modificadores de pH podem ser providos em forma particulada ou podem ser revestidos na terceira camada, por exemplo, como uma solução.

[0026] O dispositivo da descrição pode ter qualquer configuração adequada, incluindo, mas não limitado a, triangular, quadrilateral, tal como quadrado ou retangular, circular, oblongo, pentágono, hexágono e octógono, por exemplo. Em modalidades, pelo menos a primeira camada e a terceira camada têm uma configuração similar de modo que a primeira camada e a terceira camada tenham bordas perimetrais substancialmente paralelas para facilitar a encapsulação e selagem da segunda camada entre as primeira e terceira camadas.

[0027] Em modalidades, as bordas perimetrais da primeira camada

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 27/38

9/10 e da terceira camada podem ser seladas. As bordas perimetrais da primeira camada e da terceira camada podem ser seladas de acordo com qualquer processo adequado conhecido na técnica, incluindo, mas não limitado a, selagem com solvente e selagem com calor.

[0028] Como mostrado na Figura 1 e na Figura 2, o dispositivo da descrição pode ser disposto sobre uma ferida para prover administração e aplicação precisas de agentes hemostáticos em pó. Vantajosamente, após o dispositivo ser aplicado de modo que a primeira camada esteja em contato com a ferida, a primeira camada faceando a ferida dissolve e/ou degrada prontamente de modo que o agente hemostático da segunda camada é subsequentemente disposto entre, e em contato com, a ferida e a terceira camada. A terceira camada pode ser selecionada de modo que ela não dissolverá ou degradará até hemostasia da ferida ter ocorrido ou de modo que ela não dissolverá ou degradará de modo algum e permanecerá no lugar até que hemostasia da ferida tenha ocorrido e a terceira camada seja removida.

[0029] Desta maneira, em modalidades, a taxa de dissolução e/ou degradação da primeira camada sob condições fisiológicas é maior do que a taxa de degradação e/ou dissolução da terceira camada sob condições fisiológicas. Ainda, em modalidades, a terceira camada é não solúvel e/ou não degradável sob condições fisiológicas e a segunda camada é disposta entre uma ferida e a terceira camada após o dispositivo hemostático ser aplicado à ferida.

[0030] Alternativamente, a terceira camada pode ser selecionada para prontamente dissolver e/ou degradar após aplicação a uma ferida e subsequente dissolução/degradação da primeira camada e a administração do agente hemostático da segunda camada à ferida, de maneira que a terceira camada entra em contato com a ferida.

[0031 ] Em modalidades, quando o agente hemostático compreende fibrinogênio, a terceira camada compreende colágeno.

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 28/38

10/10

[0032] As combinações providas na Tabela 1, abaixo, são, cada uma, modalidades particularmente compreendidas. Em cada uma das combinações providas na Tabela 1, é especificamente compreendido que a primeira camada, a segunda camada e a terceira camada podem compreender os materiais listados ou podem consistir nos materiais listados.

Tabela 1	Primeira Camada	Segunda Camada	Terceira Camada
1	Carboximetil celulose	Trombina e gelatina	Celulose oxidada
2	Carboximetil celulose	Trombina e gelatina	Gaze
3	Carboximetil celulose	Trombina e gelatina	Colágeno
4	Carboximetil celulose	Fibrinogênio	Celulose regenerada oxidada
5	Carboximetil celulose	Trombina	Celulose regenerada oxidada
6	Carboximetil celulose	Monômeros de fibrina	Celulose regenerada oxidada

0033] A descrição acima é dada para clareza de compreensão apenas, e quaisquer limitações desnecessárias devem ser compreendidas a partir das mesmas, uma vez que modificações dentro do escopo da invenção podem ser aparentes àqueles versados na técnica.

[0034] Todas as patentes, publicações e referências citadas aqui são aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade. Em caso de um conflito entre a presente invenção e patentes, publicações e referências publicadas, a presente invenção deve prevalecer.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo hemostático multicamadas, caracterizado pelo fato de que compreende:

uma primeira camada em contato com ferida compreendendo carboximetil celulose, a primeira camada sendo solúvel sob condições fisiológicas, de maneira que a primeira camada dissolverá quando em contado com um fluido de uma ferida;

uma segunda camada compreendendo um agente hemostático em pó provida na primeira camada, o agente hemostático compreendendo um de fibrinogênio, trombina, monômeros de fibrina ou a combinação de trombina e gelatina; e uma terceira camada compreendendo pelo menos um gaze, celulose oxidada ou colágeno provida na segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada encapsulam a segunda camada, em que a primeira camada e a terceira camada têm bordas perimetrais e a primeira camada e a terceira camada são seladas ao longo das bordas perimetrais.
2. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático em pó é um particulado sólido.
3. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático em pó é provido na primeira camada em um padrão de repetição.
4. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as bordas perimetrais da primeira camada e da terceira camada são seladas com calor.
5. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as bordas perimetrais da primeira camada e da terceira camada são seladas com solvente.
6. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 36/38

2/3 qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a taxa de dissolução da primeira camada sob condições fisiológicas é maior do que a taxa de degradação da terceira camada sob condições fisiológicas.
7. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terceira camada forma um gel sob condições fisiológicas.
8. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terceira camada é não solúvel e/ou não degradável sob condições fisiológicas e a segunda camada é disposta entre uma ferida e a terceira camada quando o dispositivo hemostático é aplicado à ferida.
9. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a celulose oxidada é celulose regenerada oxidada.
10. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende celulose oxidada e o agente hemostático compreende a combinação de trombina e gelatina.
11. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende gaze e o agente hemostático compreende a combinação de trombina e gelatina.
12. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende colágeno e o agente hemostático compreende a combinação de trombina e gelatina.
13. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende celulose regenerada oxidada e o agente

Petição 870190083956, de 28/08/2019, pág. 37/38

3/3 hemostático compreende fibrinogênio.
14. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende celulose regenerada oxidada e o agente hemostático compreende trombina.
15. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a terceira camada compreende celulose regenerada oxidada e o agente hemostático compreende monômeros de fibrina.
16. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático é a combinação de trombina e gelatina.
17. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático é fibrinogênio.
18. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático é trombina.
19. Dispositivo hemostático multicamadas, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente hemostático é monômero de fibrina.