CN113616856A - 载细胞的水凝胶微管在组织修复中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载细胞的水凝胶微管，可用于组织修复，其由可降解的天然高分子水凝胶微管和载在微管中的细胞组成，微管直径200‑800μm，管腔直径20‑500μm，以天然高分子溶液为外相，以含有细胞的氯化钙溶液为内相，通过微流控技术制备得到。本发明制备得到的水凝胶微管能同时载多种细胞，且支持血管内皮细胞在管腔内生长，支持干细胞或其它细胞在微管表面生长，其制备过程简单，尺寸可调，便于在不规则体内缺损处即时堆叠或组装成可灌注的血管网络。

Description

载细胞的水凝胶微管在组织修复中的应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及载细胞的水凝胶微管在组织修复中的应用。
背景技术
组织工程的最终目的是为了实现对人体器官和组织的修复。而在组织工程中，一个最大的限制是再生的器官或者组织没有足够的血液供应，以维持组织工程支架在植入人体后初始阶段的组织活力。在血管网络形成前，植入物必须依靠扩散作用来提供营养和清除体内废物，这可能导致植入部位营养缺失，从而导致植入物的不适当整合甚至完全失去作用。
在材料设计时，引入促血管化策略，为组织修复效果的提升提供了一种新的可能。如在骨修复领域，带血管蒂的骨移植增加了创伤区的血管密度，有助于消除损伤部位的局部感染。最近，从自体组织中提取的微血管能有效促进心肌损伤的修复。但自体血管供体有限，限制了其临床应用。也有采用支架中携载外源性生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)等来促进血管形成的研究。然而，这一策略的成功依赖于支架材料中微血管网络的快速形成和有效灌注的建立，但该过程中生长因子的活性维持时间、受者的健康状况和植入物的位置等因素对其有显著影响。也有研究在支架材料中加入血管内皮细胞来起到促血管化的目的，该方法虽能促进血管化，但要形成微血管网络和建立有效灌注将受细胞活性、密度、受者的健康状况和植入物的位置等因素的影响。
在此基础上，人们提出了预血管化策略。它是组织工程支架内通过3D打印或模板法等构建出载细胞的预制血管网络，该方法大大缩短了组织工程支架材料中血管网络的形成时间，并能快速建立有效灌注。但是上述方法中3D打印需要特殊的设备，微米级管道模板的建立较为复杂且对操作者要求较高，且利用上述方法针对不规则或尺寸不一的缺损进行建模和制备个性化修复材料耗时耗力。因此，仍需要一种材料来解决现有组织工程材料的缺陷。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种载细胞的水凝胶微管，能同时载多种细胞，且制备过程简单，尺寸可调，便于体内堆叠或组装成可灌注的血管网络。
本发明要求保护载细胞的水凝胶微管在组织修复中的应用，水凝胶微管由以下步骤制备得到：
(1)将海藻酸钠0.5％-4％w/v、甲基丙烯酰化明胶5％-10％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液、壳聚糖1％-2％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液、葡聚糖1％-3％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液中的一种，加入到同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原中，得到天然高分子溶液；
(2)将106-107个/mL的细胞与浓度为0.5％-5％w/v的氯化钙溶液混合，得到含有细胞的氯化钙溶液；在此细胞数量和溶液浓度范围内，既不影响细胞存活或活性，也不影响微管形成。
(3)通过微流控装置，以天然高分子溶液为外相，以含有细胞的氯化钙溶液为内相，内相和外相的流速比为4:1-0.5:1，在微流泵的推动下，内相和外相接触时进行预固化，之后进行完全固化，得到水凝胶微管。
本发明的水凝胶微管通过微流控技术制备，相对于传统3D打印技术，成本低且形状和尺寸可通过流速进行调节，可控性高，操作简便，且在内外相相遇时进行预固化成型，此时壳中和壳外层的固化不完全，需进一步固化实现充分固化，得到微管直径200-800μm、管腔直径20-500μm的水凝胶微管。另外，本发明制备的水凝胶微管与传统的海藻酸钠纤维不同，加入胶原成分促进细胞生长。
进一步地，预固化和完全固化的方式为离子交联、光交联或脱水固化。海藻酸钠溶液可以被CaCl2溶液立即交联，形成空腔微纤维；甲基丙烯酰化明胶与蓝光或紫外光引发剂配合使用，可在蓝光或紫外光作用下交联固化；在聚乙二醇的作用下，壳聚糖或葡聚糖分子之间发生交联作用，从而形成水凝胶。
进一步地，完全固化的方式为离子交联、光交联或脱水固化；其中，
当天然高分子溶液由海藻酸钠0.5％-4％w/v加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，加入1％-2％w/v的氯化钙溶液进行离子交联实现完全固化；
当天然高分子溶液由甲基丙烯酰化明胶5％-10％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，蓝光或紫外光照射进行光交联实现完全固化；
当天然高分子溶液由壳聚糖1％-2％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液或葡聚糖1％-3％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液，再加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，加入聚乙二醇400进行脱水固化实现完全固化。
进一步地，内相和外相的流速比为4:1-0.5:1，优选为2:1。内外相的流速比可调，流速比越小，水凝胶微管的管径越大，管壁越薄，管壁可薄至60μm。
进一步地，水凝胶微管支持血管内皮细胞在管腔内生长，其在制备微管材料过程中同步包载。
进一步地，水凝胶微管的外层可接种干细胞、成纤维细胞或成骨细胞等多种细胞。
优选地，水凝胶微管的微管直径499-501μm，管腔直径299-301μm，管壁厚度约为69-71μm。制备方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制成2％的溶液，将胶原稀释至浓度为2mg/mL，并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以106个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％w/v)中，作为内相；
(2)启动注射泵，设置内相流速为300μL/min，外相流速为100μL/min，分别制备得到载细胞的水凝胶微管，然后置于采用1％w/v的氯化钙溶液为完全固化相使其完全固化。
进一步地，水凝胶微管单独使用，或与水凝胶、骨水泥、微球或多孔支架混合使用于组织缺损处，尤其适用于难愈合性的组织缺损。
进一步地，水凝胶为光交联明胶水凝胶，多孔支架为聚己内酯多孔支架。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
(1)本发明的载细胞的水凝胶微管制备过程简单、在体内可降解、尺寸可调，便于在不规则体内缺损处即时堆叠或组装成可灌注的血管网络，应用范围广。
(2)本发明的载细胞的水凝胶微管，极易与现有材料如水凝胶、骨水泥、微球等混合使用，适应性好。
(3)本发明的载细胞的水凝胶微管具有的可灌注的管道结构有利于营养的输送以保证微管内细胞的存活，较薄的微管管壁既能一定程度阻隔所载的血管内皮细胞受外界的影响和引导细胞呈管状生长，又能保证细胞分泌的生长因子等顺利释放到周边介质中，从而提升组织修复效果。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
图1为实施例1制备的水凝胶微管；
图2为实施例1制备的水凝胶微管对异硫氰酸荧光素标记的牛血清蛋白的渗透性和对红墨水的灌注性结果；
图3为实施例1制备的水凝胶微管中管腔内细胞的增殖情况；
图4为实施例2制备的水凝胶微管与骨髓间充质干细胞共培养后的成骨分化和骨修复情况。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
(1)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制成1％的溶液，将胶原稀释至浓度为3mg/mL，并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以106个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％w/v)中，作为内相；预固化相和完全固化相采用1％w/v的氯化钙溶液。
(2)启动注射泵，设置内相流速分别为50、100和300μL/min，外相流速为100μL/min，分别制备得到载细胞的水凝胶微管a、b、c，其管腔直径约为200-600μm，如图1所示，三种微管对蛋白均有很好的渗透性，并具备灌注性能，微管a对异硫氰酸荧光素标记的牛血清蛋白的渗透性和对红墨水的灌注性结果如图2。图2A显示微管a对异硫氰酸荧光素标记的牛血清蛋白具有良好的渗透性，2B显示微管a对红墨水的具有灌注性。
(3)将上述制得的载细胞的水凝胶微管在培养箱中培养5天，血管内皮细胞可在微管形成类管腔的内皮层(图3所示，3A为第1-3天血管内皮细胞的增殖情况，3B为第5天时生长为类似管腔结构的内皮细胞层)。
(5)将上述载细胞的水凝胶微管注射于皮肤缺损处促进皮肤缺损的修复。
实施例2
(1)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制成3％的溶液，将胶原稀释至浓度为3mg/mL，并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以107个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％w/v)中，作为内相；预固化相和完全固化相采用2％w/v的氯化钙溶液。
(2)启动注射泵，设置内相流速为300μL/min，外相流速为100μL/min，制备得到载细胞的水凝胶微管。
(3)将上述制得的载细胞的水凝胶微管与大鼠来源的骨髓间充质干细胞共同培养并进行成骨诱导，发现载细胞的水凝胶微管能促进干细胞的成骨分化(图4A)。
(4)将上述制得的载细胞的水凝胶微管在培养箱中培养5天，然后将其添加到甲基丙烯酰化明胶溶液(10％w/v)中，注射于大鼠颅骨缺损处，显著促进了骨缺损的修复(图4B，可见与未载细胞的水凝胶微管和混合血管细胞的水凝胶组相比，载细胞水凝胶微管显著提高了体内骨修复效果)。
实施例3
(1)配制含0.5％苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂为光引发剂，配制2％的海藻酸钠溶液和10％甲基丙烯酰化明胶溶液并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以106个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％w/v)中，作为内相。
(2)启动注射泵，设置内相流速为200μL/min，外相流速为100μL/min，并在两相接触区使用405nm光照射，得到载细胞的水凝胶微管。
(3)将上述制得的载细胞的水凝胶微管在培养箱中培养5天，然后与聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球混合，填充于骨缺损处促进骨修复。
实施例4
(1)配制浓度为2％(w/v)的壳聚糖溶液，配制浓度为2％(w/v)的海藻酸钠溶液，并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以106个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％)中，作为内相。
(2)启动注射泵，设置内相流速为200μL/min，外相流速为100μL/min，后处理相使用聚乙二醇400处理10分钟使制备的壳聚糖-海藻酸钠微管完全固化，得到载细胞的水凝胶微管。
实施例5
(1)配制浓度为2％(w/v)的葡聚糖溶液，配制浓度为2％(w/v)的海藻酸钠溶液，并将两者等体积混合，作为外相；将血管内皮细胞以107个/mL的浓度混合于氯化钙溶液(1％)中，作为内相。
(2)启动注射泵，设置内相流速为300μL/min，外相流速为100μL/min，后处理相使用聚乙二醇400处理5分钟使制备的葡聚糖-海藻酸钠微管完全固化，得到载细胞的水凝胶微管。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.载细胞的水凝胶微管在组织修复中的应用，其特征在于：所述水凝胶微管由以下步骤制备得到：
(1)将海藻酸钠0.5％-4％w/v、甲基丙烯酰化明胶5％-10％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液、壳聚糖1％-2％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液、葡聚糖1％-3％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液中的一种，加入到同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原中，得到天然高分子溶液；
(2)将106-107个/mL的细胞与浓度为0.5％-5％w/v的氯化钙溶液混合，得到含有细胞的氯化钙溶液；
(3)通过微流控装置，以所述天然高分子溶液为外相，以所述含有细胞的氯化钙溶液为内相，内相和外相的流速比为4:1-0.5:1，在微流泵的推动下，内相和外相接触时进行预固化，之后进行完全固化，得到所述水凝胶微管。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：预固化和完全固化的方式为离子交联、光交联或脱水固化。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
当天然高分子溶液由海藻酸钠0.5％-4％w/v加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，加入1％-2％w/v的氯化钙溶液进行离子交联实现完全固化；
当天然高分子溶液由甲基丙烯酰化明胶5％-10％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，蓝光或紫外光照射进行光交联实现完全固化；
当天然高分子溶液由壳聚糖1％-2％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液或葡聚糖1％-3％w/v与海藻酸钠0.5％-4％w/v的混合溶液，再加入同体积的浓度为0.5-3mg/mL的胶原制备得到，加入聚乙二醇400进行脱水固化实现完全固化。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述细胞为血管内皮细胞。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水凝胶微管的外层接种干细胞、成纤维细胞或成骨细胞。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：内相的流速为50-400μL/min，外相的流速为50-200μL/min。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水凝胶微管由以下步骤制备得到：
将2％w/v海藻酸钠溶液与2mg/mL的胶原等体积混合作为外相，将血管内皮细胞以106个/mL的浓度混合于1％w/v氯化钙溶液中作为内相，内相流速为300μL/min，外相流速为100μL/min，然后置于1％w/v的氯化钙溶液中完全固化，得到水凝胶微管；所述水凝胶微管的直径为499-501μm，管腔直径为299-301μm，管壁厚度为69-71μm。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水凝胶微管单独使用，或与水凝胶、骨水泥、微球或多孔支架混合使用于组织缺损处。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水凝胶微管用于难愈合性的组织缺损。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述水凝胶微管用于皮肤缺损修复、骨修复或软组织修复。
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