CN113614154B - 用于储存体液的容器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于储存体液的容器(1)、特别是血液采集管(2)，其具有用于容纳体液的内部空间(4)和封闭该内部空间(4)的壁(5)，其中所述壁(5)的面向容器(1)的内部空间(4)的表面形成接触面(6)，其中接触面(6)至少部分地设有底漆涂层(7)，其中底漆涂层(7)由具有叠氮基团(9)和官能团(10)的全氟苯基叠氮化物(PFPA)形成。根据本发明，聚(N‑乙烯基胺‑共‑N‑乙烯基乙酰胺)的共聚物与底漆涂层(7)的官能团(10)结合，以提供用于储存体液的容器(1)，该容器(1)的特征在于所述底漆涂层，通过该底漆涂层改善了第二涂层与所述容器的接触面的结合。本发明还涉及用于涂覆用于储存体液的容器(1)的接触面(6)的方法。

Description

用于储存体液的容器
发明内容
本发明涉及用于储存体液的容器、特别是血液采集管，其具有用于容纳体液的内部空间和封闭该内部空间的壁，其中所述壁的面向容器的内部空间的表面形成接触面，其中所述接触面至少部分地设有底漆涂层，其中所述底漆涂层由以具有叠氮基团和官能团的全氟苯基叠氮化物(PFPA)的形式的氟化偶联剂形成。
本发明还涉及用于涂覆用于储存体液的容器的接触面的方法。
背景技术
作为诊断过程的一部分，与病史相关的血液和其他体液(血管外液(EVF))中的定量的生物标志物浓度和活性以及细胞和颗粒形态的表征使得能够进行临床诊断。可靠决策的先决条件是血液和EVF在从血管中取出并离体储存直至分析后的尽可能高程度的分析前稳定化。目前，从体液提取的样本直到进行实际分析都储存在玻璃或主要由聚丙烯(PP)制成的塑料管中。在此，体液离开患者身体后，这些体液的所有成分、尤其是血液都会出现许多变化过程。在管中，由于提取的体液与管壁的接触而尤其导致蛋白质吸附、细胞粘附和体液凝固。为了稳定化其众多且不同的成分、其浓度和活性(例如在血液中)，通常的程序是向管中添加添加剂例如EDTA、柠檬酸盐(或柠檬酸酯)或肝素。然而，并非每种添加剂都适用于各种生物标志物，使得主治医师必须根据疑似疾病选择专用的管。此外，在容器中的停留时间、耐温性或光照时间非常有限，如果超过，也会导致不正确的分析结果。此外，添加剂如EDTA、柠檬酸盐或肝素仅能抑制血液凝固。降解过程的许多其他方面没有被阻止。
专利申请EP 1 199 104 B1提出一种用于储存体液的容器。这里公开了一种由聚丙烯制成的血液采集管，其减少血液成分对血液采集管的接触面的粘附。合适的涂层材料是亲水聚合物聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚苯乙烯磺酸酯(或聚苯乙烯磺酸盐)及其共聚物和组合。亲水性聚合物通过喷涂或浸渍工艺施加到血液采集管的内侧，并在随后的空气或烘箱干燥后通过辐射进行交联。此外，血液采集管可包含促进或抑制血液凝固的添加剂。
由专利US 5,830,539提出一种用于对基材进行功能化和涂覆的方法。涂层应为此适合于提高基材的生物相容性。在此，将第一官能化试剂施加到基材上，由此通过氮烯加成实现与基材的共价键合。为此，第一官能化试剂具有叠氮基团和第一官能化基团例如活性酯，其中叠氮基团旨在与基材反应，而第一官能化基团旨在使第二官能化试剂能够与第一官能化试剂结合(或键合)。第二官能化试剂还具有旨在与基材结合(或键合)的官能化基团，例如酶、抗体、诊断剂或治疗剂。因此，以这种方式涂覆的基材应具有结合生物和内源性物质如酶、激素、抗体、核酸、肽或氨基酸的作用。将N-羟基琥珀酰亚胺-活性酯官能化的全氟苯基叠氮化物(NHS-PFPA)作为优选的官能化试剂提供。
然而，已经发现已知容器的缺点是，通过NHS衍生化全氟苯基叠氮化物由于NHS对水分的敏感性而相当不适合用于液体介质、特别是血液和EVF。特别地，这种衍生化的全氟苯基叠氮化物需要合适的稳定化。
发明内容
本发明的目的是开发用于储存体液的替代容器，其特征在于如下的底漆涂层，通过该底漆涂层，第二涂层与容器的接触面的结合得到改善。
对于根据本发明的方法，该目的将类似地实现。
具体实施方式
从开头提到的用于储存体液的容器开始，上述目的通过使聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)的共聚物与底漆涂层的官能团结合来实现。
鉴于与血液或血管外液体形成接触的接触面的疏水特性，这种类型的涂层是特别有利的。这是因为，尽管典型的接触面例如由聚丙烯形成的那些由于其化学惰性而非常适合作为血液采集管的材料，但材料的疏水性导致在对其进行涂层时存在困难。特别地，水溶液和材料的涂覆变得更加困难，使得不发生表面的完全润湿。因此，防止血液和其他体液的降解过程的基于水的化学物质的结合受到抑制。
苯基叠氮化合物因其高反应效率、快速动力学、优异的储存稳定性和易于制备而成为公认的最佳偶联剂之一。在此，氟化苯基叠氮化物、特别是全氟苯基叠氮化物(PFPA)充当异双官能交联剂。全氟苯基叠氮化物是一种光亲和偶联剂，其可实现表面改性以及聚合物交联或结合。全氟苯基叠氮化物在此是通过添加叠氮化钠(NaN3)使五氟苯甲酸甲酯衍生化而制备的。由于全氟苯基叠氮化物以其官能团与碳-氢、铵-氢或碳-碳键发生反应，因而与各种分子和材料的偶联是高效且高度可重复使用的，并因此用途广泛。
由于其吸引人的异双官能特性，全氟苯基叠氮化物因此用作粘附促进剂并且还用作用于容器的接触面和第二涂层的偶联剂。一方面，氟化苯基叠氮化物能够通过其叠氮基团与管壁形成稳定的共价键。另一方面，氟化苯基叠氮化物的基材反应性官能团“-R”允许无规共聚物的定制结合，其中根据本发明的共聚物由聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)构成。在此，与已知的底漆涂层相比，全氟苯基叠氮化物没有被进一步衍生化。
因此，根据本发明的容器的特别优点在于，底漆涂层具有这样的能力，使其一方面与容器的接触面结合并且还形成对于另外的涂层的结合可能性，通过该另外的涂层防止血液或血管外体液的成分的变化过程。总的来说，全氟苯基叠氮化物及其官能团的反应性使得偶联反应可选择性地和顺序地进行，并在此将不同性质的分子或表面材料聚集在一起。在此，与已知的底漆涂层相反，根据本发明的底漆涂层的作用在于恰好防止生物和内源性物质的结合，从而防止生物和内源性物质的任何粘附或吸附。
在此，全氟苯基叠氮化物与血液收集管的接触面的结合特别地通过全氟苯基叠氮化物的叠氮基团而实现，所述叠氮基团通过对全氟苯基叠氮化物的适当处理而被活化，使得可与容器的表面形成不可逆的化学键合。此外，将共聚物的氨基在化学反应中酸水解。通过添加合适的化学物质，共聚物的氨基可以这样的方式被官能化，使得它们可用作用于第二涂层的位点选择性结合位点，可以说，锚定点。因此，可以特别简单的方式将第二层有利地施加到先前的底漆涂层上，而不会在此造成在物质对容器的接触面的润湿方面的困难。总之，因此可实现第二涂层与容器的惰性壁的永久结合。
根据本发明的底漆涂层的特别的有利之处在于，全氟苯基叠氮化物的官能性残余部分(funktionelle Rest)由无规共聚物，即聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)形成。试验表明，这种类型的共聚物特别适用于稳定全氟苯基叠氮化物的苯环并抑制全氟苯基叠氮化物的过度亲电性，从而抑制不期望的全氟苯基叠氮化物的化学反应。在此，聚酰胺聚合物本身与血液或血管外液没有相互作用。
根据容器的优选的实施方式规定，容器由塑料、优选地聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰亚胺形成或由玻璃形成。上述材料通常用在医学领域中，并且迄今为止由于它们的低生产成本，因而已证明特别适用于一次性产品的生产。
本发明的优选的实施方式规定，容器具有第二涂层，其包括PEG/PEO-PPO共聚物、聚(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-(2-羧乙基)-二甲基铵-羧基甜菜碱-甲基丙烯酰胺(pCBMAA-1)或基于多肽的嵌段共聚多肽，其中第二涂层与底漆涂层相连接。
尽管第二涂层与血液或血管外液直接接触，但不会引起化学反应。这可以有利地防止，待检查的体液在实验室分析之前发生变化以及在数量和质量上与血液或体液中的真实成分相比有所不同。
PEG/PEO-PPO共聚物优选地由用特定的环氧丙烷(PPO)改性的星形、6臂聚乙二醇或聚氧化乙烯(聚环氧乙烷)(PEG或PEO)组成，以防止聚合物结晶。根据本发明的优选的实施方式，在此规定，共聚物可通过其异氰酸酯基团与底漆涂层的氨基键合。
聚-(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-(2-羧乙基)-二甲基铵-羧基甜菜碱-甲基丙烯酰胺(pCBMAA-1)是电中性、两性离子性和向液性的。与底漆涂层的键合通过自由基聚合进行。这里优选使用电子转移反应(SET-LRP，单电子转移活性自由基聚合)。
基于多肽的嵌段共聚多肽使用重组DNA技术来生产。这些优选地由电中性和排斥蛋白质的弹性蛋白-多肽构建体组成。多肽构建体带电，并且视电荷选择性而定导致构建体与底漆涂层(负电荷)或经等离子体处理的表面(正电荷)的结合(或键合)。基于两性离子性的多肽的嵌段共聚多肽、电中性构建体也是可想到的。
容器优选地具有封闭盖或封闭帽，该封闭盖或封闭帽优选地由聚乙烯(PE)制成，以便以气密方式密封容器中的体液。还可想到，封闭帽具有膜，该膜可被针刺穿以使体液进入容器中。对于从患者静脉抽取血液的情况，优选地将容器抽真空。结果，在插入针头、即通过管子与插入容器中的针头相连的针头后，患者静脉中的血液可通过负压被吸入容器中。作为替代，容器具有布置在内部空间中的带有活塞的活塞杆，以便通过活塞杆的运动将体液吸入容器中。封闭帽优选地由聚乙烯(PE)制成并且活塞杆由聚苯乙烯(PS)制成。
在根据本发明的容器的优选实施方式中，封闭盖也设有第二涂层。这同样适用于突出的活塞。
开头提到的目的基于用于涂覆用于存储体液的容器的接触面的方法通过两个方法步骤来实现。第一方法步骤包括将具有叠氮基团和官能团的全氟苯基叠氮化物施加到容器的接触面，其中底漆涂层由具有叠氮基团和官能团的全氟苯基叠氮化物(PFPA)形成。第二方法步骤包括全氟苯基叠氮化物的处理，结果全氟苯基叠氮化物的叠氮基团被结合到容器的接触面，由此产生与接触面不可分离地连接的涂层。
与根据本发明的容器相媲美，所述方法的优点在于，产生特别适用于连接第二涂层的底漆涂层。在此，第二涂层防止容器中体液的不希望的变化过程。这种行为是合乎需要的，因为它为确保容器中体液的高度稳定化并由此能够做出正确的临床决策(诊断或治疗决策)创造了先决条件。
优选地提供用于提高底漆涂层对容器接触面的附着力的活化步骤(其中活化步骤优选在第一方法步骤之前进行)和/或用于提高第二涂层对底漆涂层的附着力的活化步骤(其中活化步骤优选在第二方法步骤之后进行)。
至少一个活化步骤优选地通过UV辐射或通过等离子体处理进行，其中等离子体由惰性气体、优选地由氩气或由氧气形成。等离子体处理导致聚丙烯最外层的受控降解。结果是负ζ电位，其额外地提高了底漆涂层的附着力。这种行为是合乎需要的，因为由此可降低待施加的溶液中的全氟苯基的浓度。
已经发现，由具有带正电荷的多肽的弹性蛋白-多肽构建体组成的基于多肽的嵌段共聚多肽特别好地结合至经等离子体处理的层。这同样适用于具有带正电荷的多肽组分的两性离子型的基于多肽的嵌段共聚多肽。另一方面，由具有带负电荷的多肽的弹性蛋白-多肽构建体组成的基于多肽的嵌段共聚多肽特别好地结合至底漆涂层。
此外，通过等离子体处理形成亲核基团，其对于第二涂层是特别有利的。这导致，第二涂层由此可在没有先前的底漆涂层的情况下特别好地连接到容器的接触面。
第一方法步骤优选地通过将全氟苯基叠氮化物引入容器中或通过将全氟苯基叠氮化物喷入容器中来进行。
所述化学物质要么以液体形式存在，要么由于其水溶性而可被加工成水溶液。容器的接触面优选地通过将所述化学物质填充到容器中而被相应的物质润湿。然后，过量的液体组分通过将它们倒出而从容器中移除。还可想到的是，接触面通过喷涂工艺而设有所述化学物质。在任何情况下，都确保容器的接触面被化学物质完全润湿。
根据本发明的方法的优选的实施方式规定，第二方法步骤通过能量射线，优选通过紫外线、激光束或电子束进行。
在此，底漆涂层和待涂覆的容器壁之间的连接是由叠氮化物基团借助UV辐射的官能化引发的。当叠氮基团被UV辐射活化时，叠氮基团在与容器壁的结合点处形成共价键。在光活化过程中，叠氮基团提供高度反应性的自由基中间产物，其然后可与相邻的表面分子形成稳定的共价键。
通过上述方法类似地实现了关于根据本发明的容器所提及的优点。
根据本发明规定，第二涂层也可在没有先前的底漆涂层的情况下施加到容器的接触面上并与其连接。在这样的实施方式中可通过接触面的等离子体处理来改善所述连接(或者说结合)。在任何情况下，当上述物质之一与容器的接触面接触时，形成带负电的亲核基团，由此与接触面形成稳定的键。
通过将第二涂层直接连接到容器的接触面，可有利地在单个步骤中涂覆容器。还可节省制造这种容器的成本。
实施例：
下面基于附图中所示的示例性实施例更详细地阐述上述本发明。
附图示出了：
图1：根据本发明的血液采集管的三维视图，
图2：来自图1的血液采集管的垂直截面和
图3：底漆涂层的结构式。
图1示出了根据本发明的用于储存患者血样的血液采集管2形式的第一容器1，其由聚丙烯制成并设有用于稳定化血样的底漆涂层和第二涂层。血液采集管2的一端还设有封闭帽3。血液采集管2的气密封闭通过封闭盖3实现，以确保安全储存并防止血液与环境可能发生的相互作用。
图2示出了穿过图1中所示的血液采集管2的垂直横截面。血液采集管2的面向内部空间4的壁5形成血液与血液采集管2的壁5之间的接触面6。接触面6设有由具有叠氮基团9和官能团10的全氟苯基叠氮化物(PFPA)组成的底漆涂层7，其中聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)的共聚物与官能团10键合。此外，血液采集管2具有第二涂层8，该第二涂层与底漆涂层7邻接并与其连接。
为了根据第一方法步骤将全氟苯基叠氮化物施加到血液采集管2的接触面6，将其作为浓度为5-10mg/mL的水溶液加入血液采集管2中。不言而喻，全氟苯基叠氮化物也可以其他浓度存在于溶液中。在任何情况下，所述溶液由于由全氟苯基叠氮化物的疏水性赋予的全氟苯基叠氮化物对聚丙烯的高亲和力而润湿血液采集管2的接触面6。从血液采集管2中移除在血液采集管2中作为多余的液体积聚的全氟苯基叠氮化物的剩余部分。
在第二方法步骤中，施加的溶液通过UV辐射结合到血液采集管2上。在此，全氟苯基叠氮化物以这样的方式活化，使得其叠氮基团9不可逆地结合到容器1的接触面6上。这尤其可通过将N3自由基化为N·来实现。在化学反应中将共聚物的甲酰胺基团酸水解。
然后将第二涂层8施加到血液采集管2上。涂层由PEG-PPO嵌段共聚物组成。PEG-PPO共聚物由6臂星形聚乙二醇(PEG)和特定的环氧丙烷(PPO)改性组成，以防止聚合物结晶。该共聚物也呈水溶液形式。共聚物的施加以与第一方法步骤相同的方式进行。在此，PEG-PPO共聚物的异氰酸酯基团与底漆涂层7的氨基13结合。为了强化这种结合，血液采集管2的内壁5用UV辐射进行进一步处理。还可想到，通过等离子体处理进行强化。
图2中所示的涂层7、8的层厚度为了更好的概览而被夸大并因此未按比例示出。
图3示出了包括叠氮基团9和官能团10的底漆涂层7的结构式。在此，全氟苯基叠氮化物的叠氮基团9被结合至容器1的壁5。共聚物11(聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺))与全氟苯基叠氮化物的官能团10结合(或键合)，使得全氟苯基叠氮化物的官能性残余部分12包括共聚物11。由共聚物11提供的氨基13在此用作第二涂层8的锚定点。
附图标记列表：
1 容器
2 血液采集管
3 密封盖
4 内部空间
5 壁
6 接触面
7 底漆涂层
8 第二涂层
9 叠氮基团
10 官能团
11 共聚物
12 官能性残余部分
13 氨基

Claims (23)

1.用于储存体液的容器(1)，其具有用于容纳体液的内部空间(4)和封闭该内部空间(4)的壁(5)，其中所述壁(5)的面向容器(1)的内部空间(4)的表面形成接触面(6)，其中所述接触面(6)至少部分地设有底漆涂层(7)，其中所述底漆涂层(7)由具有叠氮基团(9)和官能团(10)的全氟苯基叠氮化物(PFPA)形成，
其特征在于，
聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)的共聚物与所述底漆涂层(7)的官能团(10)结合。
2.根据权利要求1所述的容器(1)，其特征在于，所述容器(1)为血液采集管(2)。
3.根据权利要求1所述的容器(1)，其特征在于，所述容器(1)由塑料形成或由玻璃形成。
4.根据权利要求3所述的容器(1)，其特征在于，所述容器(1)由聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚乙烯(PE)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酰亚胺(PI)形成。
5.根据权利要求1-4任一项所述的容器(1)，其特征在于包括以下的第二涂层(8)：
a.PEG/PEO-PPO共聚物，
b.聚(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-(2-羧乙基)-二甲基铵-羧基甜菜碱-甲基丙烯酰胺(pCBMAA-1)或
c.基于多肽的嵌段共聚多肽，
其中所述第二涂层(8)与所述底漆涂层(7)连接。
6.用于涂覆用于储存体液的容器(1)的接触面(6)的方法，其特征在于以下方法步骤：
a.将由具有叠氮基团(9)和官能团(10)的全氟苯基叠氮化物(PFPA)形成的底漆涂层施加到容器(1)的接触面(6)，其中聚(N-乙烯基胺-共-N-乙烯基乙酰胺)的共聚物与底漆涂层(7)的官能团(10)结合，
b.对根据方法步骤a.施加的底漆涂层进行处理，由此使全氟苯基叠氮化物的叠氮基团(9)与容器(1)的接触面(6)结合，由此产生与所述接触面(6)不可分离地连接的涂层。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于用于提高底漆涂层(7)对容器(1)的接触面(6)的附着力的活化步骤；和/或用于提高第二涂层(8)对底漆涂层(7)的附着力的活化步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述用于提高底漆涂层(7)对容器(1)的接触面(6)的附着力的活化步骤在方法步骤a.之前进行。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述用于提高第二涂层(8)对底漆涂层(7)的附着力的活化步骤在方法步骤b.之后进行。
10.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于，至少一个活化步骤通过UV辐射或通过等离子体处理进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述等离子体由惰性气体形成或由氧气形成。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述等离子体由氩气形成。
13.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤a.通过将全氟苯基叠氮化物引入容器(1)中进行。
14.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤a.通过将全氟苯基叠氮化物喷入容器(1)中进行。
15.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于，方法步骤b.通过能量射线进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，方法步骤b.通过紫外线、激光束或电子束进行。
17.根据权利要求6至9任一项所述的方法，其特征在于以下方法步骤：
a.将PEG/PEO-PPO共聚物、聚(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-(2-羧乙基)-二甲基铵-羧基甜菜碱-甲基丙烯酰胺(pCBMAA-1)或基于多肽的嵌段共聚多肽施加至容器(1)的底漆涂层(7)，
b.通过能量射线对根据方法步骤a.施加的物质进行处理，由此产生与所述底漆涂层(7)不可分离地连接的涂层(8)。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于通过紫外线、激光束或电子束对根据方法步骤a.施加的物质进行处理。
19.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，使包括PEG/PEO-PPO共聚物的第二涂层通过PEG/PEO-PPO共聚物的异氰酸酯基团与全氟苯基叠氮化物的官能团结合。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，方法步骤a.通过将所述物质引入容器(1)中进行。
21.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，方法步骤a.通过将所述物质喷入容器(1)中进行。
22.用于储存体液的容器(1)，其具有用于容纳体液的内部空间(4)和封闭该内部空间(4)的壁(5)，其中所述壁(5)的面向容器(1)的内部空间(4)的表面形成接触面(6)，其中所述接触面(6)至少部分地设有涂层，
其特征在于，
所述涂层包括：
b.聚(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-(2-羧乙基)-二甲基铵-羧基甜菜碱-甲基丙烯酰胺(pCBMAA-1)或
c.基于多肽的嵌段共聚多肽，其是使用重组DNA技术来生产的，由电中性和排斥蛋白质的或带电的弹性蛋白-多肽构建体组成。
23.根据权利要求22所述的容器(1)，其特征在于，所述容器(1)为血液采集管(2)。
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